Способ получения 6-(замещенный оксиметил) пенициллановых кислот, или их солей с щелочными металлами, или их сложных эфиров

Способ получения 6-(замещенный оксиметил) пенициллановых кислот, или их солей с щелочными металлами, или их сложных эфиров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических кислот , в частности, 6-(замещенный оксиметил)пенициллановых кислот, или их солей со щелочными металлами, или их сложных эфиров общей формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB>-H, щелочной металл

аллил

пивалоилоксиметил

бензил

дифенилметил

(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил или 1-(этоксикарбонилокси)этил

R<SB POS="POST">2</SB>-винил, пиридил-2 (или -3, или -4), фурил-2

тиенил-2

4-метилтиенил-2

5-метилизоксазолил-2

изотиазолил-3

моноили дизамещенный метилом тиазолил-2

4-фенилтиазолил-2

бензоксазолил-2

бензотиазолил-2

6-метоксибензотиазолил-2

N-ацетилпирролил-2

имидазолил-2

1-метилимидазолил-2

4-фенилимидазолил-2

1-моно-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил-бензимидазолил-2

1-диметил-5(или 6)-метоксибензимидазолил-2

1,5,6-триметилбензимидазолил-2

2-фенил-1,2,3-триазолил-4

3-метил-1,3,4-триазолил-2

1,2,3-тиадиазолил-4

5-метил-1,2,4-оксадиазолил-3

пиримидинил-2(или -4)

пиразинил-2, пиридазинил-3 или хиноксалинил-2

R<SB POS="POST">3</SB> - H, этоксикарбонил, бензоил, пиразинил-2-карбонил или C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алканоил

Х - Н или бром

N=0 или 2, обладающих антибактериальным и ингибирующим β - лактамазу действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией аллил(или бензил)-6,6-дибромпеницилланата с трет-бутиллитием или метилмагнийбромидом с альдегидом R<SB POS="POST">2</SB>-CH=0, где R<SB POS="POST">2</SB> - см.выше, в среде инертного растворителя при (-78)-(-68)°С. Затем полученный спиртоэфир указанной кислоты при необходимости обрабатывают а) ангидридом кислоты R<SB POS="POST">4</SB>-C(O)OH, где R<SB POS="POST">4</SB> имеет значения, указанные для R<SB POS="POST">3</SB> (кроме водорода), в среде органического растворителя в присутствии органического основания при температуре окружающей среды, или б) подвергают гидрогенолизу в среде инертного органического растворителя с помощью трибутилоловогидрида при температуре от комнатной до кипения, или в) гидрируют водородом в присутствии PD - катализатора при температуре окружающей среды. Выделение целевого продукта ведут в виде кислоты или ее необходимого производного. Новые вещества активно ингибируют β - лактамазу, а их антибактериальное действие проявляется в отношении широкого спектра микробов, в том числе стойких к действию других антибиотиков. 14 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027136/23-04 (62) 3844124/23-04 (22) 17.03.86 (23) 28.01 85 (31) 575354 (32) 30.01.84 (33) US (46) 23.08.89. Бюл. М 31 (7I) Пфайзер Инк ° (US) (72) Юхпинг Лианг Чен (TW) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) Патент СШЛ 4287181, кл. 424I14, опублик. 1981.

Патент США М 4304779, кл. 424258, опублик. 1981.

Патентная заявка Великобритании

9 4122619А, кл. С 07 D 499/00, опублик. 18.01.84. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-(ЗАМЕЩЕННЫЙ

ОКСИМЕТИЛ)ПЕНИЦИЛЛАНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ, ИЛИ

ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических кислот, в частности 6-(замещенный оксиметил)пенициллановых кислот или их солей со щелочными металлами, или их. с (ожных эфиров общей формулы

СН вЂ” С вЂ” S (O ) — СН вЂ” СХ вЂ” CH (OR ) — В сн, (3 Ос(0) - CH-- — — — - 8- — --C O

) где R, — Н; щелочной металл; аллил; пивалоилоксиметил; бензил; дифенилметил; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ип)метил или I-(этоксикарбонилокси)этил; R — винил; пиридил-2 (ипи -3, или -4); фурил-2; тиенил-2;

4-метилтиенил-2; 5-метилизоксазолил-2; изотиазолил-3; моно- или дизамещенный метилом тиазолил-2 4-фе„.SU„,, 1503683 A 3 (511 4 С 07 D 499/00//А 61 К 31/43

2 нилтиазолил-2; бензоксазолил-2; бензотиазолил-2; b-метоксибензотиазолил-2; N-ацетилпирролил-2; имидаэолил-2; 1-метилимидазолил-2; 4-фенилимидазолил-2; l-моно-С,-(; -алкилбензимидазолил-2; 1-диметил-5(или b) ìåòоксибенэимидаэолил-2; 1,5,6-триметилбензимидазолил-2; 2-фенил-1,2,3триазолил-4; З-метил-1,3,4-триазолил-2; 1,2,3-тиадиазолил-4; 5-метил— l,2,4-оксадиазолил-3; пиримидинил-2(или -4); пиразинил-2, пиридазинил-3 или хиноксалинил-2; К з — Н, этоксикарбонил, бензоил, пиразинил-2карбонил или С -С -алканоил; Х вЂ” Н или бром; n = 0 или 2, обладающих антибактериальным и ингибирующим р-лактамазу действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание более активных веществ указанно- С го класса. Их синтез ведут реакцией аллил(или бензил)-6,6-дибромпеницил- 2 ланата с трет-бутиллитием или метил- >, магнийбромидом с альдегидом К -CH=O, где R< - см. выше, в среде инертного растворителя при (-78) — (-68 ) С. Затем в полученный спиртоэфир указанной кислоты при необходимости обрабатывают а) ангидридом кислоты К+ -С(О)ОН, где R имеет значения, указанные для R > (кроме водорода), в среде органического растворителя в присутствии органического основания при температуре окружающей среды, или б) подвергают гидрогенолизу в среде

> инертного органического растворителя (р4 с помощью трибутилоловогидрида при температуре от комнатной до кипения, или в) гидрируют водородом в присутствии Pd-катализатора при температуре окружающей среды. Выделение целевого

3 1503683 продукта ведут в виде кислоты или ее необходимого производного. Новые вещества активно ингибируют Р-лактама- зу, а их антибактериальное действие

5 проявляется в отношении широкого спектра микробов, в том числе стойких к действию других антибиотиков.

17 табл.

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно 6-(замещенный оксиметил)пенициллановых кислот или их солей с щелочными металлами, или их 15 сложных эфиров, обладающих антибактериальным и ингибирующим бета-лактамазу действием, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является созда- 20 ние новых пенициллиновых антибиотиков, позволяющих усилить антибактери— альное действие известных антибиотиков против стойких к ним штаммов микроорганизмов.

Спектры ядерного магнитного резонанса, протонного (IIMP) и 0 изме э, ряли при 60, 90, 250 или ЗОО МГц для растворов в дейтерохлороформе (CDC1>) окиси дейтерия (Dz0) пердеитериро- 30 ванном ацетоне (CD СОС1)>) или пердейтерированном диметилсульфоксиде (DMC0-d ), причем сторону уменьшения поля определяют от тетраметилсилана. 35

Пример 1. Бензил-6-(2-пиридил)оксиметилпеницилланат, Бензил-6-бром-6-(2-пиридил)оксиметилпеницилланат.

Раствор 9,0 r (0,02 моль) бензил- . 40

-6,6-дибромиеницилланата в 200 кп свежеперегнанного толуола охлаждают до -78 C и по каплям прибавляют 9 мл

2,2 М раствора трет-бутиллития в пентане ° Результирующую смесь пере- 45 мешивают в течение ЗО мин, прибавляют 2,14 г (0,02 моль) 2-пиридинкарбоксальдегида и перемешивание продолжают еще в течение 40 мин. Реакцию гасят, прибавляя по каплям раствор уксусной кислоты в толуоле, После перемешивания в течение 1 ч охлаждающую баню удаляют, смесь нагревают до

-10 С, разбавляют 200 мл толуола, промывают 5 раэ водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Толуольный раствор загружают в колонку с флорисилом (1 кг) и элюируют смесью толуол:этилацетат 2:1. Фракции с продуктом объединяют, выпаривают под вакуумом и получают 4,2 г коричневого сиропообразного соединения, которое используют на следующей стадии.

Полученное коричневое сиропообразное соединение (4,2 г) растворяют в

50 мл бензола и прибавляют 2,65 г трибутилоловогидрида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

2 ч, прибавляют дополнительное количество (1,65 г) трибутилоловогидрида и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение ночи. Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток промывают гексаном, загружают в колонку, содержащую 500 г силикагеля, элюируют смесью толуол:этилацетат 2:1 и получают 425 г целевого соединения.

"H-ЯМР (СРС1з), ч./млн: 1,35 (с., ЗН); 1, 7 (с., ЗН); 4, О (д., 1Н);

4,5 (с., 1Н); 5,1 (с., 2Н); 5,2 (д., 1Н) 5э4 (д °, !H);, 7эО 7.8 (м, 3H);

8 5 (м., IН).

Пример 2. 1,1-Диоксид- 6-(2-пиридил)оксиметилпенициллановой кислоты.

Бензил-б-(2-пиридил)оксиметил-1,1диоксопеницилланат.

К раствору 0,40 г бенэил-6-(2-пиридил)оксиметилпеницилланата в 5 мл метиленхлорида прибавляют 0,20 г мета †хлорпербензойн кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ, проводимый с помощью тонкослойной хроматографии, показывает, что смесь содержит некоторое количество сульфоксида. Дополнительно прибавляют 0,2 r мета-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют метиленхлоридом, последовательно промыВают насьпценным раствором тиосульфата натрия, водой, насьпценным раствором бикарбоната натрия и органический слой концентрируют под вакуумом. К остатку прибавляют этилацетат, промывают раствором бикарбоната натрия, водой, раствором соли и су5 !50 шат над безводным сульфатом натрия.

Выпариванием растворителя получают

330 мг целевого бензилового сложного эфира в виде коричневого масла, которое очищают хроматографнрованием на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат:гексан 11:9, и получают

60 мг жел=ого масла.

Н-ЯМР (CDC1)) g ч./млн.: 1,25 (с., ЗН); 1,52 (с., ÇH); 4,1 (д., 1H); 4э5 (с ° э IH); 4 72 (д., IН);.

5в5 (д э 2Н)> 5э8 (д., !Н); 7,1-8,0 (м., ЗН); 8,5 (м., IH).

Суспензию 1!8 мг катализатора 107

Pd/Ñ в 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и 4 мл воды предварительно гидрируют в течение 20 мин при давлении водорода 3 атм. К этой суспензии прибавляют 130 мг полученного .бензилового сложного эфира в 4 мл той же смеси

ТГФ и воды. Результирующую смесь гидрируют при 3,5 кг/см в течение

30 мин. Дополнительно прибавляют

129 мг I OZ Pd/Ñ и гидрирование при

3Ä5 кг/см продолжают в течение 2 ч.

Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают смесью воды и этилацетата. Водный слой лиофильно высушивают и получают 85 мг целевой кисло ты, Н-ЯМР (CDC13) g ч. /млн.: 1, 3 (с., ÇH); 1,5 (с., ÇH); 4,4 (с., IH);

5, 0-5, 35 (м., 2Н); 5, 9 (д., I Н) .

ИК-спектр (KBr) см: 1620, ) 731, 3407.

Воспроизводят описанную методику, но используют мета-хлорпербензойную ,кислоту в количестве, которое в целом равно всего 175 г (эквимолярное количество), и выделяют продукт, представляющий собой смесь соответствующих альфа- и бета-сульфоксидов.

Пример 3. Аллил-6-(2-тиазолил)ацетоксиметил-l,l-диоксопеницилланат.

Ацилирование 0,5 г (1,29 ммоль) аллил-6-(2-тиазолил)-оксиметил-l,!— дисксопеницилланата с помощью 0,396 r (3,88 ммоль) уксусного ангидрида и

0,307 г пиридина в 5 мл тетрагидрофурана проводят перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч.

Затем смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают водой до нейтральной реакции (рН 6,0-6,5), органическую фазу сушат над безводным сульфатом

3683 6 натрия растворитель выпаривают и получают 0,688 r целевого ацетата. Н-ЯМР (СРС1. ) о, ч. /млн.: 1,52 (с., ÇH); I, 70 (с., ЗН); 2, 35 (с

ЗН) g 4ю4 4э6 (м э 2Н)1 4э6 5эО (м э

3H); 5,2-6,4 (м., ÇH); 6,65 (д., 1Н); 7,4 (д., I Н); 7,8 (д., ) Н) .

Аллил-6- (N-ацетилпиррол-2-ил)— ацетоксиметил-l,!-диоксопеннцилланат.

Аллил-6-(N-ацетилниррол-2-ил)— оксиметил-I 1-диоксипеницилланат (210 мг, 0,51 ммоль) растворяют в

3 мл тетрагидрофурана, прибавляют

0,16 мп уксусного ангидрида и 0,2 мл

k пиридина и смесь перемешивают при ( комнатнои температуре в течение 24 ч.

Реакцию гасят водой, проводят экстрагирование метиленхлоридом, экстракты сушат, концентрируют и получают 171 мг (757) желтых кристаллов. (Н-ЯМР (CDC1 ) Р, ч. /млн: 1,4 (с., ЗН); 1,6 (с., ÇH); 2,15 (с., IH);

2з55 (cå э ЗН) i 4» 15 4ъ3 (д э 1Н) 4э2 (с., 1Н); 4,6-4,8 (и., ЗН); 5,1 6,0 (м., ЗН); 6,1-6,6 (м., 2H); 6,6-7,4 (м., 2Н) .

Пример 4. С использованием подходяще го а льде гида фо рмулы R СНО

2 по методике, описанной в примере 1, получают соединения, характеристики и выходы ко торых приведены в табл. 1.

Пример 5. (6-Альфа, 85)-6— (пиримидин-2-ил) оксиметил-1, 1-диоксопеницилланат калия.

К раствору 300 мг (0,79 ммоль) элюируемого первым изомера аллил-6-альфа-(пиримидин-2-ил)оксиметил-l,l— диоксопеницилланата (полученного в примере 4) в 4 мл этилацетата прибав40 ляют 30 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия (О) и 30 мг трифенилфосфина.

Смесь перемешивают в атмосфере азота до растворения реагентов (5-10 мин) и прибавляют 1,57 мл (0, 79 ммоль)

2-э тилгек саноа та калия в э тилаце тате .

После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин смесь фильтруют и отфильтрованный осадок промывают этилацетатом, сушат и полу чают 53 мг желтого твердого соединения. Фильтрат обрабатывают диэтиловым эфиром для выпадения дополнительного осадка, 152 мг, общий выход 697.. Н-SIMP (250 МГц, DMCO-dg) g, ч. /

/млн: 1, 33 (с., ÇH); 1,44 (с., ÇH);

3, 77 (с., I Н); 3, 95 (д., нлн дд,,J=2, J =6, IН); 4,89 (д., J =2, IН); 5,1 (д., J = 6, IH); 6,33 (с., 1503683

IН); 7,48 (т °, J = 4, IH); 8,84 (д., J = 4, 2Н). (6-Альфа, BR)-6-(пиримидин-2-ил) оксиметил-l,l-диоксопеницилланат калия .

Раствор 300 мг (0,79 ммоль) элюи— руемого вторым изомера аллил-6-альфа-(пиримидин-2-ил)оксиме-.ил-1,1-диоксопеницилланата, полученного в при в lp мере 4, превращают в его калиевую соль по описанной методике и получают 236 мг (797) °

H-Я!1Р (250 !!Гцт DMCO-d ), ч./млн.: 1,30 (стт ÇH); 1.,42 (стт

ЗН); 3,65 (с., IН); 4,60 (д, Х = 2, — 8, IH); 4,75 (д., J = 2, !Н);

5,15 (д., J = 8, IH); 7,47 (т, J=4, IН); 8,85 (дтт J = 4, 2Н), Пример 6. Аллил-(б-альфа, SS)-6-(пиримидин-2-ил)ацетоксиметил-1,1-диоксоненицилланат.

К раствору 785 мг (2,1 ммоль) элюируемого первым изомера аллил-6-альфа-(пиримидин-2-ил)оксиметил-l,l äèоксо енпцилланата, полученногo в примере 4, в 4 мл метиленхлорида прибав— ляют 0,45 мл (5,6 ммоль) пиридина и

0,53 мл (5,6 ммоль) уксусного ангидрида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч.

Смесь разбавляют 30 мл метиленхлорида, экстрагируют водой (7х60 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Выпариванием под вакуумом получают 813 мг (927.) целевого соединения. Н-SIMP (CDC1 ) 3, ч./млн.: 1,4 (с., ЗН); 1, 6 (с., ÇH); 2, 2 (с., ÇH);

4 45 (с., ÇH); 4 45 (дд ° ° I II); 4 75 (M, т 2H); 4т95 (p т IH); 5т 2 5т6 (мт т 2Н); 5, 7-6, 3 (мт т I Н); 6,45 (д., lH); 7, 35 (т., 1Н); 8,85 (д., 1Н) °

Аллил- (6 — альфа, BR) -б- (пиримидин-2-ил) ацетоксиметил- l, 1-диоксопени45 цилланат, Ацилиро в ание элюируемо ro в торым из омер а аллил — 6-альфа- (пиримидин-2-ил)оксиметил-l,l-диоксопеницилланата, полученного в примере 4, проводят по описанной методике и получают целевое соединение с выходом 887.

Н-ЯМР (СПС1з) о ч./млн: 1,4 (с., 3H); 1,6 (с., ЗН); 4,45 (с., IH);

4,5 (дд., J = 1, J = 8, IН); 4,75 (м., 2Н); 4,8 (д., Л = 1, IН); 5,25-5 6 (и., 2Н); 5,7-6,3 (м., IП); 6,4 (д., 3 = Bт IH)т 7т35 (г т J = бт Н); 8>8 (д., J = 6, IH) .

Пример 7 (Ь Альфа, SS) 6 †(ниримидин-2-ил)ацетоксиметил-l,l— диоксопеницилланат калия.

Раствор 789 мг (1,86 ммоль), аллил- (б-альфа,SS)-6-(пиримидин-2-ил)— ацетоксиметил-1,l-диоксопеницилланата в 4 мл этилацетата вводят в реакцию по методике, описанной в примере 5, и получают 342 мг (437) целевой калиевой соли, которую очищают препаративной жидкостной хроматографией среднего давления (ЖХСД), элюируя смесью вода : ацетонитрил 9:1, и получают 105 мг продукта по данным анализа, проведенного с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД), чистота продукта 857. (б-Альфа, SR)-6-(пиримидин-2-ил)— ацетоксиметил-l,l-диоксопеницилланат калия.

Раствор 666 мг (1, 57 ммоль) аллил- (6 — альфа, BR) -6-(пиримидин-2-ил)—

-ацетоксиметил- l, 1-диоксопеницилланата вводят в реакцию по такой же методике и получают 339 мг (517) сырого продукта, который очищают с помощью ЖХСД с использованием смеси вода:

:ацетонитрил и получают 162 мг чистого изомера.

Н вЂ” ЯМР (250 1Гцт DMCO-d6) f ч. /

/млн.: 1, 34 (с., ÇH); 1,44 (с., ÇH);

2, 17 (ст т ЗН); 3,65 (с., IH) 4,15 (цд.. J = 2, J = 8, IН); 4,97 (д., J = 2, IH); 6,27 (д., J = 8, IН);

7,50 (т., J = 5, IH); 8,85 (д., 5, 2Н) .

Пример 8. Используя в качестве исходного соединения 6-R -СН(ОН)— замещенный-l,l-диоксопенициллановый сложный эфир из примера 4 по методике примера 6 получают соответствующие

6-К -СН(OCOCH )-замешенные сложные эфиры, характеристики и выходы которых приведены в табл. 2.

Пример 9 ° 8 — Ацетокси-3-карбонилоксиаллиловые сложные эфиры, полученные в примере 8, превращают в соответствующие калиевые соли, полученные согласно методике примера 5, характеристики и выходы которых приведены в табл. 3.

Пример 10. 6-(Имидазол-2-ил)гидроксиметил-l,l-диоксопеницилланат калия.

Смесь, состоящую из 141 мг (0,38 ммоль) аллил-б-(имидазол-2-ил)— гидроксиметил-1,1-диоксопеницилланата (смешанные изомеры, полученные в при35 мер.

Н-ЯМР (CDClg) S, ч./млн: 1,4

ЗН); 1,6 (с., ÇH); 4,0 (ш.с., IH)

4,42 (с., IН); 4,6 (д., 2H); 5,3

IН); 5,55 (с., IН); 5,1 6,3 (м., 7, 35 (д., IН); 7,75 (д., IН). (с., (с»

3H);

Бенз ил-6-бром-6- (2-тиа золил) гидроксиметил-1, l-диоксопеницилланат.

Используя бензил-6, 6-дибром- l, 1-ди50 ок сон еницилланат вместо аллилово го эфира, по описанной методике получают указанное соединение в виде оранжевой пены. Н-ЯМР (CDC1 ) !!, ч, /млн: 1,32 (с., ЗН); 1, 60 (с., ЗН); 4, 5 (с., 2Н);

5 2 5 8 (м., 4H); 7 3 (д., IН); 7 4 (с., 5H); 7,8 (д» IН) .

l 5!! !68 мере 4), 12 мг тетр;>ки«(трифепилфосфин) палладин (О) 12 мг трифеннлфосфинл, 0,76 мл (О, 38 ммоль) 2-этилгексаноатл калия и 2 мп зтилапетлта, перемешивают в атмосфере азота в тече5 ние 1 ч. Осажденный продукт выделяют фильтрацией с образованием 43 мг (1007) желтого тнердого веще«тнл, которое содержит днл изомера н соответствии с анализом, проведенным методом

1!0(ВЛ

ИК-спектр (КВг), см : 3382, 1780, 1728 и 1615.

Пример 11. Аллил-6-бром-6†(2-тиазолил)гидроксиметил-),l-диоксопеницилланат.

Раствор 8,84 мг (20 ммоль) аллил-6,6-дибром-l,l-диоксопеницилллнатл в 100 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 С, добавляют 7,02 мл !,20 ммоль) метилмагний бромида и полученную смесь перемешивают в течение

5 мин. При -78 С добавляют раствор

2,26 г (20 ммоль) тиазол-2-карбоксальдегида в 10 мл того же растворите— ля и полученную н результате смесь перемешивают в течение 20 мин. Добавляют уксусную кислоту (1,2 мл), смесь переливают в воду и экстрагируют * этилацетатом и хлороформом. Объединенные органические слои сушат (Яа Бо ) и растворитель выпаривают в вакууме с образованием 8,5 r стеклообразного сырого продукта. Сырой стеклообразный продукт подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ:этилацетат в соотношении 89:II с образованием 6,2 г (727) чистого продукта, который представляет собой один изоЛил>к> «ично получ,1K г «оединенпя, хлрлктери THKH и íыходы которых приведены В табл. 4.

II р и и е р 12. Лпс тилиронлние соединений, полученных н примере 11 по методике примера 6, приводит к по пучению соединений, харлктерист) ".и и выходы которых пред«тлнлены в табл. 5.

Указанные соединения могут быть также получены при осуществлении методики примера 11 путем ацетилировл— ния реакционной смеси перед выпелени ем продукта, согласно следующему способу.

К растнору 1,0 эквивалента ",6-ди бромпеницилланатного сложного эфира (l в тетрлгидрофуране при -78 С доблнля ют 1, 3 эквивалента метилмлгний броми да, растворенного н том же раствори- теле, и полученную смесь перемешива— ют н течение 5-10 мин. При (-78) (-68) С добавляют 1,3 эквивалента соответствующего альдегида (R СНО) в том же растворителе и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30-60 миг. Затем добавляют 1,3 эквивалента хлористого ацетилл, пео ремешивание при -78 С продолжают в течение 10 мин и затем продукт выделяют, перелинля смесь н ледяную воду, экстрагируя этиллцетлтом, проводя сушку и выпл рива ние растворителя в вакууме.

Пример 13. Бензил-6-бетл— (тиазол-2-ил) ацетоксиметил-l, 1-диоксопенициллана т.

К раствору 74,6 г (134 ммоль) бензил-6-бром-6- (тиазол-2-ил) лцетоксиметил-1, 1-диоксопеницилллната в

850 мл бензола доблнляют 43,99 г (151, 2 ммоль) гидрида три-и-бутил олова. Смесь нагревают с обрлтным холодильником 5> 5 ч и ны«тлинлют в течение ночи. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток переносят в гексан и экстрагируют ацетонитрилом (2х 250 мл) . Ацетонитрильный слой выпаривают, остаток шламмуют с этиловым эфиром, фильтруют и осадок на фильтре промывают эфиром с образованием 33,28 г бесцветных кристаллов.

Еще 2,8 г получают выпаринлнием фильтрата досуха. Остаток переносят в бензол и добавляют 10 г гидрида трин-бутилолова. Смесь нагревают с обратным холодипьником в течение ч

40

150368 и обрабатывают так же, как н перную партию. Общий выход 56,3%.

Первую партию подвергают хроматографической очистке на колонке с си5 лпкагелем, используя н качестве элюента смесь хлороформ: этилацетат н соотношении 9: 1. Фракцию продукта концентрируют, шламмуют со см" сью диэтиловый эфир:этилацетат 4:1, фильтруют, промывают эфиром и получают 22,6 г бело го твердо го вещества .

Н-SIMP (CDC1) ) 6, ч. /млн.: 1, 25 (c., 3H); 1, 53 (с., ÇH); 2, 1 (с., 3H); 4, 58 (с., I Н); 4, 80 (д., I H);

5, 2 (дд., I Н); 5, 22 (кв., 2Н); 6, 75 (д ° 1Н) 7 35 (с ° > 5Н) > 7 ° 4 (д ° >

I Н); 7,8 (д., I Н) .

С-ЯИР (CDCI ) 6 > ч/млн: 17>7;

l9 9; 20 5; 54 5; 63 06; 63 6; 63 8;

64 5; 68 1; 121,8; 128 8; 128 9;

134>3> 141>6> 164 6> 166>5> 169>2>

170,5.

Аналогично путем дебромирования оставшихся соединений, полученных в 25 примере 12, получают соединения, характеристики и выходы которых приведены в табл. 6.

Пример 14. (6 Альфа,8R) †6†(тиаэол-2-ил)пропионилоксиметил-l,l-диоксопенициллановая кислота.

Смесь, состоящую из 1,89 г (10%) палладия на угле (катализатор) в

20 мп смеси тетрагидрофурана (ТГФ) и воды в соотношении 9:7, насыщают

35 водородом и добавляют раствор 689 мг (1, 4 ммоль) бенз ил-(6 — альфа, 8R) -6— — (тиазол — 2-нл) пропионилоксиметил- l, 1—диоксопеницилланата в 13 мл ТГФ и

7 мл воды. Лолученную в результате смесь гидрируют при давлении 3 бар в течение 20 мин, катализатор отделяют фильтрацией, фильтрат 3Kстрагируют этилацетатом (3x200 мл) и экстракты сушат (MgS04). В результате выпарива- 4 ния растворителя н вакууме получают

330 мг желтого твердого вещества. (6-Альфа,8R)-6-(тиазол-2-ил)бензоилоксиметил-l,l-диоксопеницилланоная кислота.

Получают по описанной методике из соответствующего бензилового эфира с выходом 577.. Н-SIMP (D<0) g ч. /млн: 1, 38 (с °, 3H); 1,55 (с., ЗН); 4,25 (с» IН);

4, 44 (дд., I Н); 5, 05 (д., I Н); 6, 68 (д» IН); 7,4 (т., 7H); 7,55 (т»

III); 7>58 (д °, IH); 7>7 (д ° > IH);

7, 95 (д., I H) .

12

ИК-спектр, (КВг), см : 3473, 1782, 1729, 1622.

П р и и е р 15. Полученные бензилоные эфиры превращают в соотнетстнующие карбононые кислоты н результате гидриронания над катализатором палладий па угле в соответствии с методикой примера 14, характеристики и выходы которых приведены в табл. 7.

6-Бета-(тиазол — 2-ил)ацетоксиметил — 1,!-диоксопепициллановую кислоту превращают в соответствующую калиевую соль в результате обработки водной суспензпи кислоты экнимолярным количеством бикарбоната калия в воде и последующей очистки методом жидкостной хроматографии среднего давления на колонке С В, используя н качест(3 ве элюента смесь вода:ацетонитрил в соотношении 9: I с получением соответствующей калиевои соли с выходом

601.

Н-ЯМР (ТИСО-с1 ) 8 > ч./млн: 1,37 (с., ЗН); 1,48 (с., ЗН); 2,07 (c.>

ЗН); 3,80 (c., IН); 4,92 (дд., IН);

5,12 (д., 1Н); 6,55 (д., 1Н); 7,89 (м., 2Н) .

ИК-спектр (КВг), см : 3454, 1788, 1630.

Пример 16. 6-Бром-6-(тиазол-2-ил) ацетоксиметил- l, 1-диоксопеницилланат калия.

По реакции 96 мг (0,2 ммоль) аллил-6-б ром-6- (тиаз ол-2-ил) -а це ток симетил- l, 1-диоксопеницилланата (полученного в примере 12), проводимой в течение 10 мин согласно методике примера 10, после описанной обработки продукта, получают 46 мг (487) желто ro т не рдо го про дук та. С -октадецисиликат. !

Н-ЯМР (D 0) 8, ч./млн: 1,45 (с °, 3H); 1,6 (с., ЗН); 4,4 (с., IН);

5,55 (с., IН); 6 85 (с ° > IH); 7>72 (д ° > IН) > 7>86 (д ° > IH) °

6-Бром-6- (тиаэол-2-ил) гидроксиметил-1 -диоксопеницилланат калия, Анало гично по реакции 220 мл аллил — 6-бром-6- (тиаз ол-2-ил) гидрок симетил- I 1 — диоксопенициллана та, полученного в примере 11, проводимой в течение 20 мин согласно указанной методике, получают с 527 выходом названную соль в виде бледно-желтого твердого вещества. П-ЯMP (DMCO-с1 ) 6 > ч./млн: 1,35 (с., ÇH); 1,47 (с., ЗН); 3,75 (с., 13

l4

150368 1

0,4H); 3,83 (с., 0,611); 5,3 (д., 0,4H); 5,32 (д., 0,6Н); 5,45 (с., 0,611); 5,5 (с., 0,4Н); 7,6-8,0 (м., 2H).

ИК-спектр (КВг),см : 3442, 1794, 1633 °

Пример 17. (6-Бета,85) -6†(тиазол-2-ил)гидроксиметилпеницилланат калия. 1О

Аллил-6-бром-6- (тиазол-2-ил) гидр- . оксиметилпе::ицчлланат.

К раствору 9, 971 г (24, 99 ммоль) аллил-6,6-дибромпеницилланата в 150 мл сухого тетра гидрофура на, охлажденного 15 о до -78 С в атмосфере азота, добавляют 8,77 мл 2,85 M (24,99 ммоль) раствора метилмагнийбромида в ТГФ и полученную смесь перемешивают в течение

15 мин, Добавляют раствор 2,824 г (24,99 ммоль) тиазол-2-карбоксальдегида в 5 мл ТГФ и полученную смесь снова перемешивают в течение 20 мин о при -78 С. Реакцию тушат добавлением

1,43 мл (24,99 ммоль) ледяной уксус- 25 ной кислоты, полученную смесь перемешивают в течение 1О мин и затем ей дают нагреться до комнатной температуры. Затем эту смесь переливают в воду, экстрагируют (2x250 мл) этил- З0 ацетатом, экстракты промывают водой (2x250 мл), сушат (11яБО ) и растворитель выпаривают в вакууме с образованием 10,36 r оранжевого масла.

Это масло очищают хроматографией на

35 колонке с силикагелем, проводя элюирование смесью хлороформ:этилацетат в соотношении 9:1, с образованием

4,54 г желтого твердого вещества (смесь изомеров) и 0,443 г желтой пе- 4 ны, представляющей собой только более полярный изомер (общий выход 467).

Для желтой пены Н-SIMP (С13С1э) 3 ч/млн: 1,56 (с., ЗН); 1,76 (с., ЗН);

4,60 (с., 1Н); 4,7 (м., 2H); 4,9-6,4 4 (м., 6Н); 7,45 (м., 1Н); 7,8 (м., 1Н) .

Аллил-6-бета-(тиазол-2-ил)гидроксиметилпеницилланат.

200 мг (0,462. ммоль) более полярного из полученных изомеров растворяют в 1 мп бензола и добавляют 0,183 мл (0,693 ммоль) 1,5 эквивалента раствора гидрида три-н-бутилолова в бензоле. Полученную смесь нагревают с об55 ратным холодильником в течение 3 ч и оставляют выстаиваться на ночь при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток переносят в ацетонитрил, промывают гексаном и выпаривают до иеб< льmoro объема, который пропускают через колонку с силикагелем, проводя элюирование хлороформом, с образованием 73 мг (45K) указанного продукта.

H-SIMP (CDC1 ) У, w./ H:,6 (с., ЗН); 1,87 (с., ЗН); 3,8-4,4 (м., lH); 4,05-4,3 (дц., 1Н); 4,65 (с., 1H); 4,78 (м., 2Н); 5,3-5,6 (м., 2Н);

5,6-6,3 (м,, ЗН); 7,45 (м., lH);

7,85 (м., 1Н).

73 мг (0,206 ммоль) полученного продукта превращают в калиевую соль по методике примера 10 с образованием 58 мг (807) названного соедгнения в виде желтого твердого вещества.

H-SIMP (300 Ml D 0) g ч./млн.

1,36 (с., ЗН); 1,55 (с., ЗН); 4,13 (дд., 1H); 4,18 (c., 1H); 5,32 (д,, 1Н);. 5,41 (д., 1Н); 7,56 (д., 1Н);

7,60 (д., lH).

Пример 18. Используя соответствующий альдегид, К (:НО, вместо тиазол-2-карбоксальде гида, по методике примера 1 7 получают соединения, характеристики и выходы которых приведены в табл. 8.

Дебромированием указанных соединений по примеру 17 получают соединения, характеристики которых приведены в табл, 9.

Из полученных аллиловых эфиров по методике примера 10 синтезируют калиевые соли, характеристики которых приведены в табл. 10.

Пример 19. Пивалоилоксиметил-6-1(3-метилбензимидазол-2 — ил)оксиме тил) пеницилланат .

Раствор 600 мг (1,5 ммоль) 6- ((3-метилбензимидазол-2-ил)-оксиметил ) пеницилланата калия в 2 мл диметил0 формамида охлаждают до 0 C. Затем прибавляют 0,21b мл (1,5 ммоль) хлор. метилпивалата, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем реакдионную смесь выливают в воду, экстрагируют диэтиловым эфиром (Зх х20 мл) и сушат над сульфатом натрия, Растворитель выпаривают, смесь растирают со смесью диэтилового эфира и гексана, осадок собирают фильтрованием и получают 438 мг пивалоилоксиметил-6- ((3-метилбензимидазол-2-ил)оксиметил)пеницилланата в виде твердого рыжевато-коричневого соединения.

15 150368

Н-ЯМР (Cj3C1 ) g, ч,/млн: ),22 (с,. 9Н); 1,44 (с, ЗН); ),66 (с, ЗН); 2,92 (д, IН/ОН/); 3,86 (с, ЗН); 4,52 (св IН); 4,59 (дд, )Н);

5,46 (дю )H); 5 61 (д, )Н); 5 82 (АВ-кв., 2H) 7,12-7,38 (м, ЗН);

7,6-7,76 (и, )Н).

Пример 20, При использовании соответствующих хлорангидридов lð кислот формулы К С1 или ангидридов кислот и соответствующих 6-k -СНОНзамещенных 1,1 — диоксопеницилланатных эфиров по методу примера 3 получают соединения, приведенные в табл. 11. 15

П р и и е р 21. (6-Альфа,8R) 6-(тиазол-2-ип)пропионилоксиметил-l,!— диоксопенициллановая кислота.

Смесь 1,89 г катализатора (10%) 20 палладия на угле и 20 мл смеси тетрагидрофурана (TI Ф) и воды (9:7) насыщают водородом tl добавляют раствор

689 мг (1,4 ммоль) бензил-(6-альфа, 8R)-6-(тпазол-2-ил)проппонилоксиме- 25 тил — 1,) — диоксопенициллапата в 13 мл

ТГФ и 7 мл воды. Образующуюся смесь гидрогенизпруют при давлении 3 бар в течение 20 мин, затем катализатор удаляют фильтрованием, AHJIbTpaT экст- 30 рагирукт этилацетатом (Зх200 мл) и экстракты сушат (MgS0 ). Отгонка растворителя в вакууме дает 330 мг желтого твердого вещества. (6-Альфа,8К)-6-(тиазол-2-ил)бензоилоксиметпл-l,l-диоксопенициллановая кислота, Данные сос динення получают по описанной методике )г соответствующего бензилового эфира с 57Е выходом.

Н-ЯМР (D,O) о, ч. /м.ш: 1, 38 (с, ЗН); 1,55 (c., ЗП); 4,25 (с, IН); 4,44 (дд, IН) 5,05 (д, IН) 6,68 (д, l!1);

6,8 (д, IП): 7,4 (т, 7Н); 7,55 (т, )Н); 7,58 (д, IП); 7,7 (д, IН); 7,95 (д, )H)

ИК-спектр (KBr), см . 3473, 1782, 1729, 1622.

Пример 22, (6 Альфа, 8S) 6†(тиазол-2-нл)этоксикарбонилоксиме- 50 тпл-l,l-диоксопенициллановая кислота.

К раствору 557 мл (0,954 ммоль) дидифенилметил-(6-альфа,88)-6-(тиазол-2-ил)этоксикарбонилоксиметил-l,l-дпоксопеницилланата в 5 мл хлористого метилена добавляют 0,62 мл (5,72 ммоль) анизола. Смесь охлаждают до -5 С и добавляют медленно в течение 15 мин смесь 382 мг

3 l6 (2,86 ммоль) безводного хлористого алюминия и 2 мл нитрометана. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата, добавляют воду и доводят до рН 7,5. Водный слой отделяют, подкисляют до рН 3 и экстрагируют этилацетатом. Отгонка растворителя дает стеклообразный продукт, который раст воряют в этиловом эфире, фильтруют и к фипьтрату добавляют гексан для образования осадка. После фильтрования для отделения твердого вещества и сушки получают 211 мг (5ЗХ) продукта. H-ЯМР (300 МГц, CD(, 1,) 8, ч. /мпн:

1,40 (т, ЗН); 1,53 (c, ЗН); 1,67 (с, ЗН); 4,28-4,42 (м, ÇH); 4,50 (с, IН);

4,92 (с, IН); 6,58 (д, IН); 7,63 (д, IН); 7,93 (д, IH) .

ИК-спектр (КВг), см : 3443, 1797, 1754.

При использовании (6-альфа,8К) †изомера исходного дифенилметилового эфира, описанного в примере 20, по указанной методике получают соответствующий (б-альфа,8R)-изомер 6-(тиазол-2-ил)этоксикарбонилоксиметил-l,)-диоксопенициллановой кислоты.

Н-ЯМР (300 МГц, (CDClу) Е, ч./млн:

1,34 (т ÇH); ),53 (с ÇH); 1 65 (с, 3H); 4,2-4,4 (м, ÇH); 4,44 (с, )Н)

5,04 (с, )H); 6,67 (д, IН); 7,53 (д, !

Н); 7,90 (д, IН) .

ИК-спектр (KBr), см . 3418, 1803, !

750.

Пример 23. При использовании в качестве исходного материала соответствующего аллилового эфира, описанного в примере 20, получают калиевые соли по методике примера 10, приведенные в табл. 12.

Пример 24. Аллил-6-бром-6†(2-гиазолил)оксиметил-),l-диоксопеницилланат.

Раствор 8,84 г (20 ммоль) аллил-6,6-дибром-l,l-диоксопеницилланата в 100 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 С, добавляют 7,02 мл (20 ммоль) метилмагнийбромида и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют при -78 С раствор 2,26 r (20 ммоль) тиазол-2-Kарбоксальдегида в 10 мл того же растворителя и образующуюся смесь перемешивают 20 мин.

Добавляют уксусную кислоту (1,2 мп), смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом и хлороформом. Объединенные органические слои высушивают (Na

17 150 вакууме, получая 8,5 г <ырого продукта в виде стекла. Сырой стеклооб»>азныи продукт очища»т колоночной хроматографией на силикагеле, элюируит смесью хлороформ:эт»»пацетат 89:ll, получая 6,2 r (72Х) чистого продукта, представляющего собой один изомер

Н-ЯМР (СПС1,) S ч./м н: 1,4 (с, ЗН); 1,6 (с, ÇH); 4,0 (с, IН);

4,42 (с, IН); 4 6 (д, 2Н); 5 3 (с, IН); 5,55 (с, IН); 5,1-6,3 (м, ЗН);

7,35 (д, IН); 7,75 (д, IH).

Бензил-6-бром-6-(2-тиазолип)оксиметил-1,1-диоксопеницилланат.

При использовании бензил-б,б-дибром-l,!-диоксопеницилланата вместо аллнлового эфира по описанной методике получают указанное соединение в виде оранжевой пены. Н-ЯМР (СОС1,) S, ч./млн: 1,32 (с, ЗН); 1,60 (с, ÇH); 4,5 (с, 2Н);

5 2 5 8 (м, 4H) 7 3 (д, IH); 7 4 (с, 5H) 7,8 (д, IН).

Аналогично получают соединения, приведенные в табл. 13.

Калиевые соли, имеющие б-бета, 8Sстереоконфигурацию, полученные аналогично по указанным способам, приведены в табл. 14.

Пример 25. (6-Бета,8S)-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)оксиметилпеницилланат калия.

Аллил-6-бром-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)оксиметилпеницилланат.

Раствор 18,88 г (0,0473 ммоль) аллил-б,б-дибромпенипилланата в 400 мл метипенхлорида охлаждают до -78 С и добавляют 16,90 мл (0,073 ммоль)

2,8 М метилмагнийбромида в этиловом эфире. Смесь перемешивают при -78 С в течение 30 мин, добавляют раствор

7,58 r (0,0473 ммоль) 1-метилбензимидаэол-2-карбоксальдегида в 30 мп метиленхлорида и продолжают перемешивание еще 30 мин. Добавляют уксусную кислоту (2,71 мл, 0,0473 ммоль), смесь выливают в насыщенный раствор хлористого аммония, слой разделяют и органический слой высушивают (NgS0 ).

Отгонка растворителя дает оранжевое масло, которое используют без очистки, эа исключением того, что последние следы хлорированного растворителя удаляют путем выпаривания его раствора в бензоле.

Аплил-6-(I ìåòèëe>åíçèìèäàçoë-2-ил) оксиметилпеницилланат.

Н-ЯМР (30 МГц, 1,36 (с, ÇH); 1,58

3H); 4,24 (с, IH)

5,38-5,48 (м, 2Н);

55 7,44-7,54 (м, IH);

ИК-спектр (КВг) 3440.

Вычислено, Х: С

N 9,81.

Р„О) g ч./млн: (с, ÇH); 3,84 (с, 4,40 (дд, 1Н);

7,22-7,38 (м, 2Н);

7,6-8,7 (м, IH). см . 1610, 1750

47,67; Н 4,99;

368 3 l t..

Полученный продукт 1>а< творнют в

150 мл тетра»»»дрофура>»», добавляют

22,45 мл (О, 0946 моль) три н-бутилоловогидрида,смесь кииятят 6 ч и иере5 мешивают в течение ночи ири комнатной температуре, Растворитель отгоня— ют в вакууме, остаток переносят смесь ацетонитрил: гексан и ацетонитрил прбмывают гексаном. Ацетонитрильный слой выпаривают в вакууме до сухого вещества, получая 16,86 г коричневого масла, которое очищают мгновенной колоночной хроматографией на

600 г силикагеля, элюируя ЗОХ-ным этилацетатом в хлороформе, что дает две фракции.

Первая фракция. 3,64 г (20,8Х) более полярного иэомера, имеющего 6-бе20 та, 8S-стереоконфигурацию как опре»

У делено Н-ЯМР при 300 МГи °

»Н-HMP (СПС1,) 3, ч./m : 1,32 (с, ÇH); 1,58 (с, ЗН); 3,71 (с, ЗН);

4,43 (с, IН); 4,52 (дд, IH) 4,58 (д, 25 2Н); 5,16-5,42 (м, ÇH); 5,49 (д, IH);

5,76-5,94 (м, IН); 7,06-7,26 (м, ÇH);

7,52-7,60 (м, IН) .

Вторая фракция. 2,6 г (14,0X) менее полярного изомера.

30 К 3,64 г (0,0098 ммоль) указанного б-бета, 8S-изомера в 20 мл этилацетата добавляют 360 мг тетракис(трифенилфосфин) палладия (О), 360 мг трифенилфосфина и 19,6 мл раствора 2-этилгексаноата калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение I ч (атмосфера азота). Добавляют избыток этилового эфира для осаждения твердого продукта, который отде40 ляют фильтрованием и высушивают в вакууме, получая 1,38 г продукта. При добавлении дополнительного количества эфира к маточному раствору осаждается вторая порция 1,51 г. Обе порции

4S об>еднняют и хроматографируют, элюируя 15Х ацетонитрила в воде, получая

I,З7 r (35X) продукта, высушенного замораживанием, в виде бледно-желтого твердого вещества.

1503683

19

С, H04 К 1,6 Н О

Найдено, 7.: С 47,74; Н 5, 12;

N 9,73.

Пример 26. ((5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил,8$)-6-(l-метилбензимидазол-2-ил)оксиметилпеницилланат.

Смесь 200 мг (0,5 ммолл) (6 бета, 8S)-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)оксиметилпеницилланата калия, 96 мг (0,5 ммоль) 4-бромметил-5-метил-2-ок— со-l,3-диоксолена и 4 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Образующуюся смесь выливают в воду, экстрагируют три раза этиловым эфиром, экстракты высушивают (М@$04) и растворитель отгоняют, получая золотистое масло, постепенно затвердевающее в вакууме, 110 мг (467).

Н-ЯИР (300 МГц, CDC1>) 8, ч./млн:

1,34 (с, ÇH); 1,62 (с, ÇH); 2,16 (с, ÇH); 3,82 (с, ЗН); 4,46 (с, IН);

4,52 (дд, IН); 4,88 (АВ-кв, 2Н); 5,41 (д, IН); 5,56 (д, IН); 7,08-7,38 (м, 3H); 7,58-7,78 (м, IН).

Пример 27. !†(Этоксикарбонилокси)этил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил) — оксиметилпеницилланат.

К раствору 150 мг (0,374 ммоль)

6-(1-метилбензимидазол-2-ил)оксиме— тилпеницилланата калия в 20 мл диметилформамида добавляют 0,051 мл (0,374 ммоль) 1-хлорэтилэтилкарбоната и 56 мг (0,374 ммоль) йодистого натрия, Смесь перемешивают в течение ночи, выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром, экстракты высушивают (Ng$0 ) и растворитель отгоняют в вакууме, получая 60 мг продукта в виде бледно †желто масла, смесь двух изомеров.

«(-ЯИР (300 ИГц, СПС1 ), ч. /млн:

1, 04 — 1, 34 (м, ÇII); 1,4 (с, 1, 5H);

1,42 (с, 1,5FI); 1,52 (д, 1,5Н); 1,54 (д, 1,5H); 1,61 (с, 1,5H); 1,63 (с, 1,5Н); 3,82 (с, ЗН); 4,08 (кв, 1Н);

4,18 (кв, IН); 4,41 (с, 0,5H); 4,46 (с, О, 5H); 4, 52 (дд, I H); 5, 39 (д, 1Н); 5,52 (д, 0,5H) 5,54 (д, 0,5H)

6,66-6,82 (м, 1H); 7,06-7,40 (м, ÇH);

7,50-7,80 (м, 1H).

Пример 28 ° 1-(Этоксикарбонилокси)этил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-оксиметилпеницилланат.

1-(Этоксикарбонилокси1этил-6-бром-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)оксиметилпеницилланат.

1О

Е раствору 1-(этоксикарбонилокси)этнл-б,б-дибромпеницилланата (8,24 г, 0,0186 люль) в !50 мл метиленхлорида! о при -78 С добавлянп 6,64 мл (О,О!86 моль) 2,8Г! метилмагнийбромида в этиловом эфире и смесь перемешивают 30 мин. Добавляют раствор 3,28 r (0,02 ммоль) I-метил-2-бензимидазолкарбоксальдегида в 20 мл метиленхлоо рида и перемешивают при -78 С еще

1 ч. Затем добавляют 1,06 мл уксусной кислоты, смесь выливают в воду и добавляют насыщенный водный раствор хлористо