1507211 - Способ получения производных пиридина

Способ получения производных пиридина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение касается получения производных пиридина , в частности, соединений общей формулы 1 R<SB POS="POST">1</SB> @ где R<SB POS="POST">1</SB> - водород, метокси или трифторметил

R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> независимо - H или CH<SB POS="POST">3</SB> R<SB POS="POST">4</SB> -фторированный C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">5</SB> алкил

N=0 или 1, которые могут быть использованы как противоязвенные средства. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений формул П и Ш R<SB POS="POST">1</SB> @ (II) и @ (Ш) где R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">4</SB> - см.выше

один из X<SB POS="POST">1</SB> и X<SB POS="POST">2</SB> - SH, другой - галоид. При необходимости полученное соединение окисляют над кислотой. Новые вещества оказывают ингибирующее действие на выделение желудочной кислоты при защите слизистой оболочки желудка в дозе 0,1-3 мг/кг при низкой токсичности. 8 табл.

СОЮЗ COBETCHHX

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Ri ж Х (11) R

Rq (1Ц)

Х2-М2

Ю о-в„

R 1 1 1 "З

Q в-сн,н (и м

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3947161/23-04 (22) 14.08.85 (31) 171069/84 (32) 16.08.84 (33) JP (46) 07.09.89. Бюл. Ь 33 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (7Р) (72) Акира Нохара и Еситака Маки (JP) (53) 547.712.5 (088.8) (56) Патент ClllA N 4255431, кл. А 61 К 31/44, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИДИНА (57) Изобретение касается получения производных пиридина, в частности соединений общей ф-лы

Изобретение относится к органической химии, а именно к получению производных пиридина, которые могут быть использованы в качестве противояэвенных препаратов.

Целью изЬбретения является разработка способа получения новых производных пиридина, оказывающих ингибирующее действие на выделение желудочной кислоты, защищающих при этом слизистую оболочку желудка и оказы вающих улучшенное противоязвенное действие.

„,SU„„) 507211 А 3 (д1) 4 С 07 D 401/12 235/28, 213/68 где R1 вЂ” водород, метокси или трифторметил, R u Rj независимо вЂ” Н или CH>, R > вЂ” фторированный С -С алкил; и 0 или 1, которые могут быть использованы как противоязвенные средства. Цель вЂ” создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений ф-л где R <-R < вЂ” см. выые, один иэ Х и другой вЂ” галоид. При необходимости полученное соединение окис.ляют надкислотой. Новые вещества оказывают ингибирующее действие на выделение желудочной кислоты при защите слизистой оболочки желудка в дозе 0,1-3 мг/кг при низкой токсичности. 9 табл.

Общая методика получения. Производное пиридина (nO или 1) общей формулы может быть получено путем взаимодействия соединений формул

1507211

R, OR„

1 Я Х1 Ц2 8

Н X2CHZ И 5 где R, вЂ” водород, метокси или трифторметил

Rz и R вЂ” Н или СН, R вЂ” фторированный С -С -BJIKHJ1 один иэ Х, и X < - атом галоида, а другой вЂ” группа SH, с последующим в случае необходимости

1 окислением полученного сульфидного производного пиридина (1), где п=0, надкислотой в сульфинильное производное пиридина, где п = 1.

Реакцию соединений (II) и (III) предпочтительно проводить в присутствии основания. В качестве основания можно испольэовать гидрид щелочного металла, например гидрид натрия или калия, щелочной металл, например металлический натрий, алкоголят натрия, 25 например метоксид или этоксид натрия, карбонат щелочного металла, например карбонат калия или натрия, и органические амины, например триэтиламин.

Примером растворителя, используемого ЗО для проведения реакции, являются спирты, например метанол и этанол, а также диметилформамид. Основание обычно используется в небольшом избытке по сравнению с требуемым эквивалентным количеством. Кожно, однако, 35 брать и в большом избытке. Так, в частности, основание берется в количестве 1-10, предпочтительно 1-4 эквивалентов. Реакцию обычно проводят при температуре от "О С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно в интервале 2080 С. Продолжительность реакции составляет О 2-24 предпочтительно

° Э

0,5-2 ч.

Примерами подходящих надкислот при окислении соединения формулы ф (и О) являются м -хлорпербензойная, надуксусная, трифторнадук- 5 сусная и пермалеиновая кислоты.Примерами растворителя, используемого для проведения реакции окисления, являются галогенированные углеводоРоды, например хлороформ и дихлорме 55 тан, простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, амиды, например диметилформамид, спирты, например метанол, этанол, пропанол и я-бутанол, или вода. Указанные растворители могут использоваться по отдельности или в смеси друг с другом.

Предпочтительно использовать окислитель в эквиваЛентном или в несколько большем по сравнению с эквивалентным количеством в отношении соединения формулы (1) (n=O). В частности, он берется в количестве 1-3, предпочтительно 1-5 эквивалентов. Реакцию проводят при температуре от нюке О С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно при температуре от нюке О С до комнатной температуры, наиболее предпочтительно при 0-10 С. Продолжительность реакции составляет примерно 0,1-24, предпочтительно 0,1-4.ч, Целевое соединение формулы (1), полученное укаэанным способом, может быть выделено иэ реакционной смеси и подвергнуто очистке обычным образом, например, с помощью перекристаллиэации и хроматографии.

Исходные соединения формулы (III) могут быть получены следующим образом.

Способ 1.

К02 о вЂ” ц„

R> р ()д(Ч) 2, R>

R Ю;, и,с и

0 о-R<

CH)C N (VII)

ОВ4

"З (II>)

НОСН, Ы VIII

Нитросоединение формулы (IV), в которой Rg u Rz имеют приведенные определения, подвергают взаимодействию со спиртом К ОН формулы (V), в которой R имеет приведенное определение, в присутствии основания с образованием в результате алкоксипроизводного формулы (VI) в которой

Rie R и R имеют приведенные определеL ния. Примерами основания являются щелочной металл, например литий,натрий или калий, гидрид ще1507211 лочного металла, например гидрид натрия или калия, алкоголят

1 щелочного металла, например третбутоксид калия или пропоксид натрия, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, например карбонат калия, натрия или лития, или гидрокарбонат калия или натрия, или гидрооксись щелочного металла, например гидро- 10 окись натрия или калия. Примерами растворителя, используемого для проведения реакции, являются, помимо самого R OH простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, а так- 15 же кетоны, например ацетон и метилэтилкетон, ацетонитрил, диметилформамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты. Реакцию проводят при температуре от ниже 0 С до примерно тем- 20 пературы кипения используемого растворителя. Продолжительность реакции обычно составляет примерно 1-48 ч, Полученное таким образом соединение формулы (Ч1) нагревают (при тем- 25 пературе примерно 80-120 C) в присутствии уксусного ангидрида одного или в смеси с минеральной, например серной или хлорной, кислотой, в результате чего образуется 2-ацетоксн- 30 метилпиридиновое производное формулы (VII)р в которои R< ° R и R имеют приведенные определения. Нродолжительность реакции обычно составляет примерно 0,1-10 ч.

После этого полученное соединение формулы (ЧII) подвергают щелочному гидролизу, в результате чего образуется 2-оксиметилпиридиновое производное формулы (VIII) в которой 40

R<, R3 и R имеют приведенные определения. Примерами щелочи являются гидроокиси натрия и калия, а также карбонаты натрия и калия. Примерами .растворителя, исгЬльзуемого для проведения реакции, являются метанол, этанол и вода. Реакцию обычно проводят при температуре примерно 20-60 С.

Продолжительность реакции составляет примерно 0,1-2 ч.

Полученное соединение формулы (VIII) далев подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом, например тионилхлоридом,илн подвергают этерифицированию, например, хлорангидридом 55 органической сульфокислоты, в частности метансульфонилхлорндом или ,хлорангидридом п-толуолсульфокислоты, или хлорангндридом органической фосOR<

"ь R gg .R2

О (Х) OR„

"г R> вЂ” -чь (чи) I 3 О(3 форной кислоты, в частности днфенилфосфорилхлоридом. В результате этой реакции образуется соединение форму" лы (111) ° Количество хлорирующего ,агента, используемого для проведения

I реакции, обычно колеблется в пределах от одного эквивалента до большого избытка относительно соединения формулы (VIII). Примерами растворителя, используемого для проведения реакции, являются хлороформ, дихлорметан и тетрахлорэтан. Реакцию обычно проводят при температуре от, 20 до --80 С. Продолжительность реакции составляет примерно

0,1-2 ч.

Хлорангидрид органической фосфор" ной или органической сульфокислоты обычно берут в эквивалентном или несколько большем по сравнению с эквивалентным количестве. Реакцию обычно проводят в присутствии основания. Примерами основания могут быть органические, например триэтиламин и трибутиламин, или неорганические, например карбонат натрия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия, основания. Основание обычно берут в эквивалентном или несколько большем по сравнению с эквивалентным количестве. Примерами растворителя, используемого для проведения реакции, могут быть хлороформ, дихлорметан, четыреххлористый углерод или ацетонитрил. Реакцию обычно проводят при температуре от ниже О С до температуры, близкой к температуре кипения используемого растворителя, Продолжительность реакции обычно составляет от нескольких минут до нескольких часов. Предпочтительно полученное таким образом соеди .ение формулы (III) сразу же испольэовать для взаимодействия с соединением формулы (II) °

Способ 2.

1507211

В случае реакции, аналогичной описанной при осуществлении способа 1, соединение формулы (ТХ), в которой

R и R имеют приведенные определения, переводят в соединение формулы (Х), в которой R, R и R1 имеют приведенные определения.

После этого полученное соединение формулы (X) подвергают реакции метилирования с диметилсульфатом, в результате которой образуется соединение формулы (XI) в которой Rg, К з и R имеют приведенные определения.

Реакцию можно проводить без раство- 15 рителя. Температура, при которой проводят реакцию, находится в пределах

100-120 С. Продолжительность реакции составляет примерно 0 1 4 ч.

После этого соединение формулы 20 (XI) подвергают взаимодействию с источником радикалов, например персульфатом аммония или другим персульфатом, в среде метанола, в результате чего образуется соединение 25 формулы (VIII). Реакцию проводят при температуре примерно 20-80 С. Продолжительность реакции составляет примерно 0,5-4 ч.

Пример 1. Растворяют 2 г 30

2,3-диметил-4-нитропиридин-!-оксида в 10 мл 2,2,3,3-тетрафторпропанола и к полученному раствору небольшими порциями добавляют при комнатной температуре 1,6 r трет-бутоксида калия.

Смесь нагревают затем в течение 22 ч при 80-90 С, разбавляют водой и подвергают экстрациии хлороформом. Экстракт высушивают сульфатом магния и концентрируют. Концентрат подвергают хроматографии на колонке, заполненной 70 r силикагеля. Элюирование осуществляют смесью метанола и хлороформа в соотношении 1: 10. Перекристаллиэацию полученного продукта осу 45 ществляют иэ смеси этилацетата и гек" сана. В результате получают 2,6 r

2,3-диметил-4-(2, 2, 3, 3 вЂ тетрафтопро окси)пиридин-1-оксида в виде бесо цветных игл, т.пл. 138-139 С.

Аналогичным образом иэ соединений

50 формулы (IV) получают соединения формулы (ЧТ) (см.табл.1), Пример 2. Смесь 2, 0 r 2,3-диметил-4-нитропиридин-1-оксида

20 мл метилэтилкетона, 3,05 мл

2, 2, 3, 3, З-пентафторпропанола, 3, 29 г безводного карбоната калия и 2,07 г триамида гексаметклфосфорной кислоты нагревают в течение 4,5 дня при 70о

80 С при перемешивании и отфильтровывают нерастворившийся остаток.

Фильтрат концентрируют и добавляют к концентрату воду. Полученную смесь подвергают экстракции этилацетатом.

Раствор экстракта высушивают с помощью сульфата магния и растворитель отгоняют. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной

50 г силикагеля. Элюирование осуществляют смесью хлороформа и метанола в соотношении 10:1. После перекристаллизации продукта из смеси этилацетата и циклогексана получают 2,4 r

2,3-диметил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-1-оксида в виде бесцветных игл, т.пл.. 148-149 С.

Аналогичным образом, используя в качестве исходного материала соединения формулы (IV), получают соединения формулы (Ч1) (см.табл.2).

Пример 3. К раствору 2,6 г

2,3-диметил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-1-оксида в.8 мл уксусного ангидрида добавляют 2 капли концентрированной серной кислоты, смесь перемешивают в течение 4 ч при 110 С и затем концентрируют. Остаток растворяют н 20 мл метанола и добавляют к полученному раствору 5 мл воды.

Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего подвергают ее экстракции этилаветатом. Экстракт высушивают с помощью сульфата магния и затем отгоняют из него растворитель. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной 50 г силикагеля. Элюиронание осуществляют смесью хлороформа и метанола в соотношении 10:1, После перекристаллиэации продукта из изопропилового эфира получают 1,6 r

2-оксиметил-3-метил-4-(2, 2,3,3-тетрафторпропокси)пиридина н ниде желтых кристаллов, т.пл. 67-68 С.

Аналогичным образом, используя в качестне исходного материала соединения формулы (VI), получают соединения формулы (VIII),(ñì,òàáë.3).

Пример 4. К раствору 2,0 г

3 5-диметил-4-нитропиридин-1-оксида в 10 r 2,2,3,3,3-пентафторпропанола добавляют небольшими порциями в течение 15 мин 2 r трет-бутоксида калия.

Смесь перемешивают в течение 18 ч при о

60 С, после чего добавляют к ней хло1507211 роформ,и фильтруют через целит.Фильтрат подвергают хроматографии на колонке, заполненной 80 г силикагеля.

Элюиронание осуществляют смесью этил-

5 ацетата и гексана в соотношении 1; 1, а затем 20 метанола н этилацетате.

После перекристаллизации продукта из смеси эфира и гексана получают 2,6 r

3,5-диметил-4-(2,2,3,3,3-пентафтор- 10 пропокси)пиридин-1-оксида н виде кристаллов с т.пл. 89-91 С.

Аналогичным образом, используя в качестве исходного материала соединения формулы (IX) получают сое- 15 динения формулы (Х), (см.табл.4).

Пример 5. Смесь 2,5 г 3,5-диметил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-1-оксида и 1 мл диметилсульфата нагревают в течение о

30 мин при 120 С, после чего добавляют к ней 12,5 мл метанола. К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор 4,3 r персульфата аммония н смеси 20 мл,метанола и 10 мл воды и перемешивают ее н-течение еще 30 мин, после чего концентрируют образующийся раствор. К остатку добавляют лед и нейтрализуют его карбонатом натрия, после чего подвергают экстракции хлороформом.

Экстракт высушивают с помощью сульфата натрия и отгоняют растноритель.

В результате получают 2,2 r 3,5-диметил-2-оксиметил-4-(2,2,3,3,3-пента- 35 фторпропокси)пиридина н ниде масляной жидкости.

Аналогичным образом, используя в качестве исходного материала соединения формулы (Х), получают соеди- 40 нения формулы (VIII) (см.табл.5).

Пример 6. К раствору 350 мг

2-оксиметил-З-метил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиуидина н 10 мл хлороформа добавляют О, 2 мл тионил- 45 хлорида, кипятят смесь в течение

30 мин с обратным холодильником и концентрируют. Остаток растворяют в

5 мл метанола и добавляют полученный раствор к смеси 200 мг 2-меркап- 50 тобензимидазола, 1 мл 28 -ного раствора метоксйда натрия и 6 мл метанола и кипятят полученную смесь в течение 30 мин с обратным холодильником. Из полученной реакционной сме J си отгоняют метанол, добавляют к остатку воду и проводят экстракцию этилацетатом. Экстракт промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия и высушивают с помощью сульфата магния. Растворитель отгоняют, а остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной 20 г силикагеля. Элюирование осуществляют с помощью смеси этилацетата и гексана в соотношении 2:1. После перекристаллизации продукта иэ смеси этилацетата и гексана получают полугидрат 370 мг 2-(3-метил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пирид-2-ил1-метилтиобензимидазола в виде бесцветных пластинок с т.пл. 145-146 С.

Aíàëîrè÷Hûì образом путем взаимодействия соединений формулы (II) и (III) получают соединения формулы (I) (см,табл.6).

Пример 7. К раствору 2,2 г

2-(З-метил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пирид-2-ил )метилтиобензимидазола н 20 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 30 мин при охлаждении льдом раствор 1,3 r м-хлорбенэойной кислоты в 15 мл хлороформа. Раствор промывают затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, высушивают с помощью сульфата магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной 50 r силикагеля. Элюирование осуществляют этилацетатом. После перекристаллизации продукта из смеси ацетона и изопропилового эфира получают

1,78 г 2-(З-метил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пирид-2-ил1-метилсуль- . финилбензимидазола в виде бледно-желтых призм, т.пл. 161-163 С (с разложением).

Аналогичным образом из соединениИ формулы (I) (n=0) получают соединения формулы (I) (и 1) (см.табл.7).

Фармакологическое действие предлагаемых соединений. В качестве моделей язв желудочно-кишечного тракта использовались нодно-иммерсиоиная, индуцируемая стрессом и при ограничении движений язва, индуцируемая индометацином, и индуцируемые этанолом раны слизистой оболочки желудка.

Методика эксперимента. Семииедель" ным самцам крыс Sprague-Dawley не давали есть в течение 24 ч. После этого животныи вводили испытуемые соединения .в желудок с помощью желудочного зонда. Через 30 мин им подкожно вводили индометацин в количестве 30 мг/кг. В течение 3090 мин после введения индометацина

1507211

12 давали вдоволь таблетированной пищи (Япония, Clea, СЕ-2). Через 5 ч после введения индометацина животным в хвостовую вену вводили 1 мл 1Х-ного голубого Эванса и затем умерщвляли их с помощью газообразной двуокиси углерода. У умерщвленных животных удаляли желудок с нижней частью пищевода и двенадцатиперстной кишкой, Пищевод пережимали, в желудок через двенадцатиперстную кишку вводили

10 мл 17-ного раствора формалина,после чего двенадцатиперстную кишку также пережимали и весь желудок погружа- 15 ли в 1Х-ный раствор формалина. Спустя 15 мин желудки вскрывали по большей кривой. Площадь ран в слизистой оболочке желудка определяли с помощью анатомического микроскопа с 20 квадратной сеткой в окуляре ("10).Onâ€” ределяли общее количество ран у каждого животного и рассчитывали среднее значение для каждой группы. Скорость ингибирования определяли по 25 разности между средними значениями каждой иэ испытуемых и контрольной групп. Испытуемые соединения и индометацин суспендировали в 5/-ном растворе гумиарабика и вводили в ко- 30 личестве 2 мл/кг (см.табл.8).

Как видно из приведенных данных, предлагаемые соединения обладают более высокой противоязвенной активностью (примерно в 1,5-20 раз или выше) по сравнению с известными соединениями. Кроме того, соединения формулы (1) оказывают высокое ингибирующее действие на выделение желу- 40 дочной кислоты, защищая тем самым слизистую оболочку желудка и предотвращая яэвообразование.

Что касается токсичности соединений фоРмулы (1), то при оральном вве- 45 дении мышам соединения, использовавшегося в опытах по определению антияэвенной активности (соединение, в котором R1,вЂ” H; R CH)ф R з Н;

R < вЂ” CH>CF>CF, и = 1), даже в количестве 2000 мг/кг не наблюдалось смертельного исхода, т.е. соединения формулы (Т) обладают низкой токсичностью.

Как указывалось, соединения формулы (I) оказывают контролирующее действие на выделение желудочной кислоты, обладают противоязвенной активностью и оказывают защитное действие на слизистую оболочку. Кроме того, они обладают низкой токсичностью и являются сравнительно устойчивыми химическими соединениями.

Поэтому соединения формулы (1) могут использоваться для профилактики и лечения язв органов пищеварения (например, язвы желудка и двенадцатиперсной кишки) и гастритов у млекопитающих (например, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек и человека).

При использовании соединений формулы (1) в качестве противоязвенных препаратов для лечения яэв органов пищеварения у млекопитающих их можно вводить орально в виде капсул,таблеток, гранул и т.д.,в которых они находятся в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, инертным наполнителем, разбавителем и т.д. Дневная доза их составляет примерно 0,0130, предпочтительно примерно 0,13 мкг/кг.

Таким образом, получаемые предлагаемым способом соединения оказывают улучшенное противоязвенное действие и могут быть использованы для профилактики и лечения язв органов пищеварения (например, язвы желудка или двенадцатиперсной кишки) и гастритов.

Пример 8. К 2,2 г 2-гидроксиметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина в хлороформе (30 мл) добавляют

1,1 мл тионилхлорида. После нагревания смеси при 60 С в течение 10 мин образовавшиеся кристаллы фильтруют.

Кристаллы и 0,95 r тиомочевины в этаноле (30 мл) нагревают и дефлегмируют в течение 2 ч, затем добавляют

6 н. раствор гидрокснда натрия, полученную смесь нагревают и дефлегмируют в течение 1 ч в токе азота. К полученному продукту добавляют 7 мл

1 н. соляной кислоты и 5 мл воды.

Полученную смесь зкстрагируют этилацетатом, промывают водой и затем сушат над сульфатом магния, после чего растворитель выпаривают, добавляют 6 н. соляную кислоту в метаноле (5 мл) и затем растворитель выпаривают. В полученный остаток добавляют дизтиловый эфир, кристаллизуют, фильтруют и сушат, получая 2, 1 г

З-метил-2-меркаптометил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин гидрохлорид в форме бледно-желтых кристаллов.

ЯМР 8 (DMSO-d <): 2,27 (ЗН,с),4,16 (2Н, шир.с), 5,21 (21, кв, J = 9 Hz)., 14

15072

OR„

2СН

Таблица 1

Соединение формулы (VI) 148-150

138-139

1 3

СН CF

СН

СН3

7,62 (1Н, д, J = 7Hz), 8,73 (1H, g, J = 7Нг).

П г и м е р 9. Смесь 140 мл 3-метил-2-меркаптометил-4-(2,2,2-трифтор- этокси)пиридин гидрохлорида и 76 мг

2-хлорбензимидазола в метаноле (5 мл)

I нагревают при 40-50 С в течение 90 ч при перемешивании.

К реакционному раствору добав- 10 ляют 20 мл насыщенного гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают водой и сушат над сульфатом магния.

После выпаривания растворителя полученный остаток пропускают через колонку с 30 г силикагеля,элюируя этилацетатом, и концентрируют.

Концентрат растворяют в небольшом количестве этилацетата и затем пере- 20 кристаллизовывают иэ гексана, получая 87 мг 2-(3-метил-4-(2, 2, 2-трифторэтокси)пирид-2-ил)метилтиобензимидаэола в виде белого порошка, т.пл. 150-151 С.

Методика эксперимента. Семинедельным самцам крыс Sprague-Dawley не давали есть в течение 24 ч. После этого вводили животным испытуемые соединения в желудок с помощью же- 30 лудочного зонда.

Через 30 мин им орально вводили

1 мл 100Х-ного этанола. Спустя 60 мин после введения С H OH животных умерщвляли с помощью газообразной двуокиси углерода. У умерщвленных животных удаляли желудок с нижней частью пищевода и двенадцатиперстной кишкой. Пищевод пережимали, в желудок через двенадцатиперстную кишку 40 вводили 10 мл 1Х-ного раствора формалина, после чего двенадцатиперстную кишку также пережимали и весь желудок погружали в 1Х-ный раствор формалина. Спустя 15 мин желудки 45 вскрывали по большей кривой. Площадь ран в слизистой оболочке желудка определяли с помощью анатомического микроскопа с квадратной сеткой в окуляре (10). Определяли общее коли4 чество ран у каждого животного и рассчитывали среднее значение для каждой группы. Скорость ингибирования определяли по разности между средними значениями каждой из испытуемых и контрольной групп. Испытуемые соединения суспендировали в

5Х-ном растворе гумиарабика и вводили в количестве 2 мл/кг.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения производных пиридйна общей формулы

О-R, R2 х r Вз

R1 l 3 вЂ” S вЂ” СН, -1

N (<>) N где R - водород, метокси или трифторметил, R и R3 вЂ” каждый независимо друг от друга водород или метил, Rq " фторированный С -С -апK HJI и 0 или 1 отличающийся тем, что соединение формулы

1 где X, вЂ” SH, подвергают взаимодействию с соединением формулы где R I вЂ” R < имеют указанные значения, Х и X > вЂ” один SH а другойгалоид, и при необходимости образующееся соединение подвергают окислению надкис-. лотой.

?ь

1507211

Т а б л и ц а 2

Соединение формулы (VI) к, Т.пл., С

Выход, 7.

131,0-131, 5

153-154

79-81

140-142

Маслянистая

СН

Н сн 2CF3

СН,CFэ

СН CF2CF 3

CH 2CF2CF 3

СН CF CF Н

Н жидкость

143,5-144,5

138-139

119-120

Маслянистое*

СН3

СН

СН,СЕ,СР,Н

СН,CF CF Н

СН (CF ) СЕ

СН,(CF ),Í снэ

73,3

80,7

* Спектр ЯМР (CDC1 ): 2,22 (ЗН,с), 2,50 (3H,с), 4,63 (2Н,т, J = 12 Гц), 6 24 (1Н тт, J = 6 51 Гц), 6 87 (1Н д, J = 7 5 Гц), 8,15 (1H,ä, ? = 7 5 Гц) Таблица 3

Соединение формулы (VIII) Т.аг, С

Маслянистая жидкость

93,5-94,0

Маслянистая жидкость.* ЯМР спектр(с?)С13): 2,08 (ЗН,с), 4,50 (2Н,тт, J = 12,1 Гц), 4,66 (2Н, с), 6,67 (1Н,д, J = 6 Гц), 8,33 (1Н,д, J = 6 Гц), ** ЯМР спектр (CDC13): 2,10 (2Н,с), 4,50 (1Н, шир.), 4,54 (2Н,т, J

12 Гц), 4,68 (2н,с), 6,11 (1Н,тт, J = 6,51 Гц), 6,71 (1Н, д, Л = 6 Гц), 8,32 (1Н, д, J = 6 Гц) °

Таблица 5

Таблица 4

Соединение формулы (VIII) Н СН СН,CF3 116-119 э СН СЕ 3 62 63

82-94

1 38-139

СН,СЕ, CH CH3 CH CFFэ

СНЗ

СН нз

Н э

СН

Н сн сг

CH СГ

Ы,CCF FCCFF

СН,СР,СЕ, СН.,CF CF

СН CF С> Н

СН СР СГ,Н

СНОСЕ CF Н ,(1) " 3

СН(СЬ) Н

87-89

88-89

98-99

67-68

Маслянистое*

Маслянистое*"

1507211

17 аблида 6 (I) (и О) Соединение формулы о

Т. пл., С

СН,СР, СН СР

СН,СР, CH CF

СнгCFzCF э

CH@F,CF, СН,СР,СР, Н

Снэ

СНз

СН

СНэ

5-CF**

5-ОСН

5 ОСНэ

СН,СР,CF Í

СН,СР,СР,Н

СН,СР,CF Í

Сн с э

СН,СР, CH„CF

СН,(СР,)

СН (СР ) Н

ССННэ

СНэ

СН

СН, CH

СНэ

СН

Спектр ЯМР (СОС1>): Ф 4,35 (с), 4,39 (т,т, J 1,5 и 12 Гц), 5,98 (1Н, т,т, J 52,5 и 4 Гц), 6,81 (1H, д,д J 2 и 6 Гц), 6,95 (1Н, д, J 2 Гц, 7,1-7,3 (2Н, м), 7,4-7,7 (2Н,м), 8,50 (1Н, д, J 6 Гц) .

1/4 Н О (кристаллизациоиная вода) . блица 7

7 а (1) (и 1) Соединение формулы

1 °

Т. пл., С

R, р и м е ч а н и е. d вЂ” с разложением.

5-СРз

5-ОСН

5-OCH

СН

Н снэ

СНЗ ссНН3

СН

Н сн 1СРЗ

СН СР

СН, CF

СН СРз

СН CF CF

CFzCFzCF

СН,СР СР,Н

СН СР CFzÍ

СН СР СР Н

СН СР CF

СН,СР 3 сн CF3

СН СР

138-139

149-150

168-170

151,5-152,0

125-126

151-152

Маслянистая жидкость*

134-135

148-149

1 58-160

92-93

1 59-160

152-153

130-131

90-92

1 76-177

178-182 (d)

175-177 (а)

177-178 (с1)

148-150 (д)

145-148 (a)

132-133

147-148 (a)

136-139 (Й)

157-159

161-162 (a)

140,5-142 (d)

162-163 (о) 20

1507211

Т а б л и ц а 8

Противояэвенная активность,*** мг/кг

R, * Соединение, описанное в примере 23 патента США У 4255431 (неакцептованная заявка Японии Ф 141783, 1979).

** Соепинение, описанное в примере 3 патента США Ф 4472409 (неакцептованная заявка Японии У 135881, 1983).

*** Группы состояли иэ 6 крыс, для определения средней смертельной дозы (& 5Il) каждое иэ испытуемых соединений вводили в количество 1, 3, 10 и 30 мг/кг., Таблица 9

О-R„ в, R7

- S вЂ” CH

У 11 2

R) Защищающая слизистую оболочку желудка активность, *** мг/кг P

ССННэ

СНэ

СН

* Соединение, описанное в примере 23 патента США У 4255431 (неакцептованная заявка Японии М 141783, 1979).

** Соединение, описанное в примере 3 патента США У 4472409 (неакцептованная заявка Японии 9 135881, 1983).

*** Группь состояли иэ 6 крыс, для определения средней смертельной дозы (ЕЬ д) каждое из испытуемых соединений вводили в количестве 3,10 и 30 мг/кг.

5-осн

5-CF

5-ОСН

5-осн, 5-сг

5-осн

5-СГ3

"-HH3

СН

3 снэ

СН, Н

СН,СЕэ

СН,CFз

СН,,СГ CF э

CH CF CF

СН,,CF ÑF,Í

СН CF CF+H

СН CF CF3 з

СН**

CH2CF

2 Э

CH*

СН"*

2,4 (1,0

1,3 (1,0

3,7

21,0

5,5

6,0

14,0

16,5

22,0

24,0

Способ получения производных пиридина

Патент 1507211