Способ получения производных фенилацетонитрила или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов

Способ получения производных фенилацетонитрила или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных нитрилов , в частности, получения производных фенилацетонитрила общей формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">5</SB> - одинаковые или различные H, низшая алкоксигруппа

A-CR<SB POS="POST">6</SB>(C-N)-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-NR<SB POS="POST">7</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>- или -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-NR<SB POS="POST">7</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-CR<SB POS="POST">6</SB>(C-N)- при R<SB POS="POST">6</SB>-H- или изо-C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">12</SB>-алкил, R<SB POS="POST">7</SB>=H-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>= алкил, M и N - одинаковые или различные целые числа 2 или 3

X-Y-C(O)-N(Z)<SB POS="POST">2</SB>, при этом один Z-H= или изо-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, циклогексил, циклоалкил (низший), а другой Z-H или оба Z образуют 5-6-членный азотсодержащи гетероцикл: Y-H=C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкил, или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов, которые оказывают влияние на кровеснабжение сердца. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы 1, в котором вместо XO-N(O)<SB POS="POST">2</SB>-группы содержится -Y-C(O)-O R<SB POS="POST">8</SB>, где R<SB POS="POST">8</SB>-H или низший алкил, с соединением HN-ZZ-ON(O)<SB POS="POST">2</SB> (Z - см.выше) с последующим выделением основания, нужной соли или нужных гидратов. Новые вещества в отличии от верапамила оказывают непосредственное влияние на коронарные сосуды или снижают кровяное давление с отрицательным инотропным эффектом. 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

Я!".3М3

1... ЛЦО

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV ох — о — ж(о

R, „Bg

8g 3 охотно.

R< 1 R<

82 А 83

С=Я R !

C — (Ига 1П вЂ” М вЂ” (СН2 ИЮ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 3955485/23-04 (22) 11.09.85 (31) Р,.3433383.5 (32) 12.09.84 (33) РЕ (46) 15.09.89. Бюл. Р 34 (71) Берингер Маннхайм ГмбХ (DE) (72) Херберт Ляйнерт, Вольфганг

Кампе, Клаус Ытрайн, Бернд Мюллер Бекманн и Вольфганг Барч (РЕ) (53) 547.239,07 (088.8) (56) Патент ФРГ У 1154810, кл. С 2 С, опублик. 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНИХ

ФЕНИЛАЦЕТОНИТРИЛА ИЛИ ГИДРАТОВ, ИЛИ

ДИГИДРАТОВ ИХ ОКСАЛАТОВ, ИЛИ ЦИТРАТОВ (57) Изобретение касается замещенных нитрилов, в частности получения производных фенилацетонитрила общей ф-лы I где R -R — одинаковые или различные

Изобретение относится к способу получения новых производных фенилацетонитрила общей формулы

„„SU„„1508956 A 3 (51)4 С 07 С 120/00, 121/78, 121/80

Н, низшая алкоксигруппа; А—

-CR6(С=И) †(СН ) -ИК вЂ (CH ) — или

-(СН ) -NR -(СН ) †. СР (C=N) при

2n Y 2m

Rg — н- или изо — С -С,2-алкил, К вЂ” н-С1-Сь-алкил, m и п — одинаковые или различные целые. числа 2 или 3;

Х вЂ” -Y-С(О)-N(Z),ïðè этом один Z н- или изо-С -С -алкил, циклогексил, циклоалкил (низший), а другой Z — Н или оба Z образуют 5-6-членный азотсодержащий гетероцикл; Y — н-С,-С4алкил, или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов, которые оказывают влияние на кровеснабжение сердца. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса.

Синтез ведут реакцией соединения ф-лы I, в котором вместо ХО-N(Q) группы содержится -Y-С(О)-OR, где

К6 — Н нли низкий алкил, с соединением HN — ZZ-ON(0) (Z — си.выше) с последующим выделением основания, нужной соли или нужных гидратов. Новые вещества в отличии от верапамила оказывают непосредственное влияние на коронарные сосуды или снижают кровяное давление с отрицательным инотропным эффектом. 6 табл. где Rt К, К, Re R — одинаковые или различные, водород, низшая алкоксигруппа, А — имеет следующие значения:

1508956 4 где

1 т пиш

-У-С-NZ X °

И

15 нормального или изостроеHHH С -С „ -GJIEHJI линейный С, -С,-алкил, одинаковые или различные, 2 или 3, группа формулы где один из Z — линейный или разветвленный С<-С4,-алкил, циклогексил,низший алкил низший алкил, а другой Z водород или оба радикала Z вместе образуют гетероциклический азотсодержащий цикл с 5-6 атомами углерода,"

Y — линейный С,-С+-алкил, 25 или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов, которые проявляют фармакологическую активность и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — изыскание новых 30 производных фенилацетонитрила, которые IIO сравнению с соединениями, близкими по структуре, проявляют более высокую активность.

Данное изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1. Дигидрат оксалата

2-метокси-4- (1-циано-1-/метилэтил/-4-/-N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/аминобутйл) /-фенокси-N- 40

-/нитрооксиэтил/-ацетамида.

3 г 2-Метокси-4-,/1-циано-1/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2- /3,4-диметоксифенил/этил/аминобутил/ /феноксиуксусной кислоты растворяют в смеси из 45

60 мл метиленхлорида и 1,27 мл триэтиламина. Туда добавляют при перемешивании и при -15 С раствор I мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления перемешивают далее еще

45 мин при -15 0 и после этого добавляют 1,6 г нитрооксиэтиламмонийнитрата. Затем при перемешивании и при о

-15 С прикапывают раствор 2,75 мл триэтиламина в 25 мл метиленхлорида.

Перемешивают еще 30 мин при -15 С, разбавляют реакционный раствор 50 мл метиленхлорида и промывают несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

Остаток для дальнейшей очистки хроматографируют на силикагеле (220 r силикагеля-60, растворитель (элюент): метиленхлорид (4%.ìåòàíîëà). Полученные колоночные фракции выпаривают, остаток растворяют в метаноле и раствор смешивают с метанольным раствором

0,8 г дигидрата щавелевой кислоты.

Раствор выпаривают и остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром. Получают 3,75 r (87% от теории) кристаллов с т.пл. 124-125 С (разложение), Аналогичным образом получают следующие соединения.

Пример 2. Оксалат 2-метокси-

-4-/ t-öèàíî-1-/метилэтил/-4-Б-ме- тил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/этил/аминобутил/ /-фенокси-N-/2-нитрооксипропил/-ацетамид, т.пл. 115-116 С (разложение).

Пример 3. Оксалат 2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/ /-фенокси-N-/3-нитрооксибутил-2/-ацетамида, т.пл. 136137 С (разложение).

Пример 4. 2-Метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/-фенокси-/1-метил-3-нитрооксипропил-2/-ацетамид.

Пример 5. 2-Метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4"/N-метил-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/-фенокси-N-/1,3-бис-.нитрооксициклогексил-2/-ацетамид.

Пример 6. Дигидрат 2-метокси-4-/i-циано-1-/метилэтил/-4- .

-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/, -этил/-аминобутил/ /-фенокси-Н-бис-/нитрооксиэтил/-ацетамид-окса- лата, т.пл. 105-107 С (разложение).

Пример 7. Гидрат 2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/ /-фенокси-N,N-бис-2.-нитрооксипропил/-ацетамид-оксапат, т.пл ° 118-120 С (разложение) °

Необходимая в качестве исходного продукта 2-метокси-4- /1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/ /феноксиуксусная кислота получается следующим образом.

5 15

1-я стадия. 3-Метокси-4-бензилокси- -изопропилбензилцианид.

150 r 3-Метокси-4-бензилоксибензил цианида вместе с 470 мл 50 .-ного раствора гидроксида натрия, 76 мл

2-бромпропана и 6 г бензилтрибутиламмонийбромида перемешивают в течение о

5 ч при 55 С. Затем реакционную смесь выливают в 4 л воды и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом.

Объединенные метиленхлоридные фазы сушат над сульфатом натрия выпаривают и остаток перегоняют в высоком вакууме. Получают 155 r (90 от теории) 3-метокси-4-бензилокси-0 -изопропилбензилцианида, т.кип. 184186 С/6 10 2. мм рт.ст., т.пл. 6870ОС.

2-я стадия. 0L -Изопропил-о .-/(N-метил-N-гомовератрил)-амино-g-пропил/-3-метокси-4-бензилоксифенилацетонитрил.

36,6 r 3-Метокси-4-бензилокси- -изопропилбензилцианида растворяют в

150 мл абсолютного диметилформамида.

К полученному раствору добавляют .30,3 г /N-метил-N-гомовератрил/-амино- -хлорпропана и нагревают смесь до 50 С. Туда добавляют в течение

1 ч при перемешивании 5,7 г 55 .-ного гидрида натрия. По окончании добав0 ления перемешивают еще 2 ч при 50 С и затем реакционную смесь выпивают в 4 л воды. Экстрагируют многократно метиленхлоридом, высушивают объе.диненные метиленхлоридные фазы над сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Остаток для очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (1,2 кг силикагеля, растворитель (элюент): метиленхлорид/ 2 . метанола). После выпаривания колоночных фракций по" лучают 45г (70X от теории) 0 -изопропил-Ы/N-метил-N-гомовератрил/-амино- -пропил/-3-метокси-4-беизилоксифенилацетонитрила в виде маслянистого продукта.

3-я стадия: oL-Изопропил-сЬ/ /И-метил-И-гомовератрил/-амино-f-пропил/-3-метокси-4-оксифенилацетонитрил. 45 r oL -Изопропил-oLт/ /N-метил-N-гомовератрил/-амино-II -пропил/-3-метокси-4-бензилоксифенилацетонитрила растворяют в 400 мл метанола и после добавки 4 г Pd/Ñ (10X-ного) в качестве катализатора гидрируют. После поглощения рассчитанного количества водорода отфильтровы08956 6 вают от катализатора и выпаривают.

Получают 36 r (97 от теории) 0 —

-изопропил- //N-метил-М-гомоверат5 рил/-амино-) -пропил/-3-метокси-4-оксифенилацетонитрила в виде маслянистого продукта.

4-я стадия. Этиловый эфир 2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N10. -метил-М-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-феноксиуксусной кислоты, 34,5 г g -Изопропил- -//N-метил-N ãîìîâåðàòðèë/-амино- -пропил/-3метокси-4-оксифенилацетонитрила растворяют в 200 мл диметилформамида и при перемешивании при комнатной температуре смешивают с 3,5 г гидрида натрия (55 -ного). Перемешивают

20 дополнительно еще 15 мин и затем прикапывают раствор 9,8 мл этилового эфира бромуксусной кислоты в 50 мп диметилформамида. Температура при этом не должна превышать 30 С. По окончании добавления перемешивают еще 1 ч, реакционную смесь выпивают в 4 л воды и экстрагируют неоднократно метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы сушат над

30,сульфатом натрия и затем выпаривают.

1

Остаток для очистки хроматографируют на колонке с силикагелем. (1,2 кг силикагеля; элюент: метиленхлорид/З . метанола). После выпаривания колоночных фракций получают 33,3 г (81% от теории) этилового эфира 2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил -М-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/ /-феноксиуксусной кислоты в виде маслянистого продукта.

5-я стадия. 2-Метокси-4-/1-циано-1-/-метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/

/.-феноксиуксусная кислота.

45 . Этиловый эфир 2-метокси-4-/1-циа- но-1-/метилэ тил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/ /-феноксиуксусной кислоты растворяют в 150 мл этанола. К раствору прикапывают при перемешивании и при комнатной температуре 125 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. По окончании добавления продолжают перемешивать еще 1 ч при комнатной температуре и после этого выпаривают спирт.

Затем добавляют 125 мл 1 н. соляной кислоты и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы сушат над сульфа15089

Пример 9. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этнл/-аминобутил/-фенокси-N-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 132-134 С (разложение).

Пример 10. Дигидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метил,.— этил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси-Nтом натрия и выпаривают. Получают

29,5 r (94% от теории) 2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/-феноксиуксусной кислоты в

5 виде маслянистого продукта.

Пример 8. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-Метил-N-/2-/3 4-диметоксифеУ 10 нил/-этил/-аминобутил//-фенокси-/нитрооксиэтил/-ацетамида.

4,5 r 2-Метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/аминобутил//-феноксиуксусной кислоты растворяют в смеси из 80 мл метиленхлорида и 1,9 мл триэтиламина. К полученному раствору при перемешивании и при -15 С прикапывают раствор 1,35 мл этилового 20 эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления перемешивают дополнительно еще

45 мин при -15 С и добавляют затем

2,3 r нитрооксиэтиламмонийнитрата. 25

Затем при перемешивании и при -15 С прикапывают раствор 3,8 мл триэтиламина в 25 мл метиленхлорида. Перемешивают далее еще 30 минут при -15 С, реакционную смесь разбавляют 50 мл 30 метиленхлорида и промывают несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

Остаток для очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (250 r сили,кагеля, элюент: метиленхлорид/3% метанола).

Полученные колоночные фракции выпаривают, остаток растворяют в метаноле и раствор смешивают с метанольным раствором 1,25 г дигидрата щавелевой кислоты. Раствор выпаривают и остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром. Получают 4,9 r (78% от теории) кристаллов с т.пл. 1271 29 С (разложение) .

Аналогично получают следующие со единения .

56 в

-/3-нитрооксибутил-2/-ацетамида, т.пл. 123-125 С (разложение).

Пример 11. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/1-циано-1- /метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси-N-/2-метил-3-нитрооксипропил-2/-ацетамида, т.пл. 125-127 С (разложение).

Пример 12. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-N-метил-N-/-2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси-N-/1,3-бис-нитрооксициклогексил-2/-ацетамида, т.пл. 140-142 С (разложение) .

Пример 13. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/1-циано-1-/метил этил/-4-/N-метил"N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси-N,N- L.

-бис-/нитрооксиэтил/-ацетамида, т.пл. 105-107 С (разложение).

Пример 14. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/-фенокси-N,N-бис-/2-нитрооксипропил/-ацетамида о

Э т.пл. 118-120 С (разложение) .

Необходимую в качестве исходного материала 2-метокси-5-/ 1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/аминобутил/

/-феноксиуксусную кислоту получают аналогично 2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-И-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/аминобутил/

/-феноксиуксусной кислоты, только вместо 3-метокси-4-бензилоксибензилцианида в качестве исходного материала используют 3-бензилокси-4м

-метоксибензилцианид и вводят во взаI имодействие с 2-нитрооксипропиламмонийнитратом.

Пример 15. Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси-/нитрооксиэтил/-ацетамида.

3 r 2-Метокси-4-/2-/N-метил-N"/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /феноксиуксусной кислоты растворяют в смеси из 60 мл метиленхлорида и

1,3 мл триэтиламина. К полученному -. раствору при перемешивании и при

-154C прикапывают раствор 1 мл эти- . лового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления перемешивают еще

45 мин при — 15 С, добавляют 1,6 г нитрооксиэтиламмонийнитрата и затем прикапывают раствор 2,9 мл триэтиламина в 30 мл метиленхлорида. Перемео шивают далее еще 30 мин при -15 С, разбавляют реакционный раствор 50 мл метиленхлорида и промывают несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

Остаток для дальнейшей очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (220 г силикагеля, элюент-метанол/4Ж метиленхлорида).

Полученные колоночные фракции выпаривают, остаток растворяют в метаноле и раствор смешивают с метанольным растворам 850 мг дигидрата щавелевой кислоты. Раствор выпаривают и остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром. Получают 3,7 г (85X от теории) кристаллов с т.пл. 132 С (разложение) .

Аналогичным образом получают следующие соединения.

Пример 16. Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/И-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/-фенокси-N-/2-нитрооксинропил/ацетамида,т.пл. 135136 С (разложение).

Пример 17, Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/-фенокси N"

-/3-нитрооксибутил-2-/ацетамида, т.пл. 132-134 С (разложение).

Пример 18 . Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/N-метил-И-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси-N-/2-метил-3-нитрооксипропил/2/-ацетамида, т.пл. 122-124 С (разложение) .

Пример 19. Оксалат 2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/ме- тилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/.-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси-И-/1,3-бис-нитрооксициклогексил-2/-ацетамида, т.пл. 90-92 С (разложение).

Пример 20. Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- . нил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси-N N-бис-/нитрооксиэтил/-ацетамида, т.пл. 110-112 С (разложение).

Пример 21. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/N-.ìåòèë-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси8956 I0

-N,N-бис-/2 -нитрооксипропил/ацетамида, т.пл. 110 †1 С (разложение).

Пример 22. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циа5 но-4-/метилэтил/-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси-N-/Hèòðîîêñèýòèë/-ацетамида, т.пл.

l28-130 С (разложение).

Ip Пример 23. Дигидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/N-метил-И-/4-циано-4-/-метилэтил/-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/-фенокси-И-/2 — нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл.

I 5 135-136 С (разложение) .

Пример 24. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/N ìåòèë-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси20. -И-/3-нитрооксибутил-2/-ацетамида, т.пл. 123-124 С (разложение).

Пример 25. Оксалат 2-метокси-4-/2-/N-метил-N-. /4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бу25 тил/-аминоэтил/ — фенокси-И-/1,3-бис-нитрооксициклогексил-2/-ацетамида, т.пл. 147-149 С (разложение).

Необходимую в качестве исходного материала 2-метокси-4-/2-/И-метил3p -N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-ди метоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-феноксиуксусную кислоту получают следующим образом.

1-я стадия. С4 -Изопропил- &/ /И-метил-N-/2-/-3-метокси-4-бензилок35 си/-этил/ /-амино-g-пропил/-3,4-диметоксифенилацетонитрил.

48,5 г оС -изопропил-3,4-диметоксифенилацетонитрила растворяют в

40 200 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют 40,8 г N-метил-N-/2-/3-метокси-4-бензилокси/-этил/-N-/II -хлорпропил/-амина и о раствор нагревают до 50 С. Туда же

45 в течение 1 ч добавляют 8,15 г гидрида натрия (557.-ного) . По окончании добавления перемешивают еще дополнительно 3 ч при 50 С, реакционную смесь выливают в 4 л воды и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом.

Объединенные метиленхлоридные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, Остаток для очистки хроматографируют на колонке

55 с силикагелем (1,8 кг силикагеля, элюент: метиленхлорид/ЗЕ метанола).

После выпаривания колоночных фракций получают 52,8 r (867 от теории) -изопропил-K-/ /g-метил-N-/2-/3!!

1 50895

-метокси-4-бензилокси/-этил//-амино-(-пропил/-3,4-диметоксифенилацетонитрила в виде маслянистого продукта.

2-я стадия. М,-Изопропил- -//N-метил-N-/2-/3-метокси-4-оксифенил/-этил//-амино-(-пропил/-3,4-диметоксифенилацетонитрил.

47,9 г оС-изопропил-Ы,-//N-метил-N-/2-/3-метокси-4-бензилокси/-этил/

/-амино- -пропил/-3,4-диметоксифенилацетонитрила растворяют в 400 мл метанола и после добавки 2 r Pd/Ñ (10X-ного) в качестве катализатора гидрируют. После поглощения рассчитанного количества водорода отфильтровывают от катализатора и выпаривают. Получают 38 r (95 от теории)

Ы-изопропил-Ы-//N-метил-N-/2-/3-меток-20 си-4-окси/-этил//-амино-)!-пропил/-3,4-диметоксифенилацетонитрила в виде маслянистого продукта.

З я стадия. Этиловый эфир 2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/ме- 25 тилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты.

37,7 r g -изопропил-Ы.-//N-метил-N-/2-/3-метокси-4-окси/-этил//-ами- 30 но- -пропил/-3,4-диметоксифенилацетонитрила растворяют в 200 мл абсолютного диметилформамида и при перемешивании смешивают с 3,7 г гидрида натрия (55 .-ного) . Перемешивают далее еще 15 мин и после этого прикапывают раствор 10,7 r этилового эфира бромуксусной кислоты в 100 мл диметилформамида. Температура при этом о не должна превышать 30 С. IIo оконча- 40 нии добавления перемешивают далее еще 1 ч, реакционную смесь выпивают в 4 л воды и экстрагируют несколько раз метиленхпоридом.

Обьединенные метиленхлоридные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток для очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (1,2 кг силикагеля; элюент:метиленхлорид /З метанола). После выпаривания колоночных фракций получают 36,6 r (81 от теории) этилового. эфира 2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано/-метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенилбутил/-амино55 этил//феноксиуксусной кислоты в виде маслянистого продукта.

4-я стадия. 2-Метокси-4-/2-/ !-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/4-/

6 !2

/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусная кислота.

36,5 этилового эфира 2-метокси-4-.

-/2-/N-метил-N-/4-циано-4/-метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтилфеноксиуксусной кислоты растворяют в 150 мл этанола, К полученному раствору при комнатной темпе ратуре и при перемешивании прикапывают 140 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. Перемешивают дополнительно еще 1 ч, затем добавляют 140 мл 1 н. соляной кислоты и спирт выпаривают.

Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и.выпаривают.

Получают 33,7 r (97X от теории) 2-метокси-4/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-

-бутиламиноэтил//феноксиуксусной кислоты в виде маслянистого продукта.

Используемый в первой стадии N-метил-N/2-/-3-метокси-4-бензилокси/-этил/-N-/g-хлорпропил/-амин получают следующим образом.

148 г 3-метокси-4-бензилоксибензилцианида растворяют в 2,5 л метанола и после добавки 350 мл жидкого аммиака и 16 г никеля Ренея гидрируют при 100 С и давлении 80 атм.Гидрирование заканчивается спустя 4 ч.

Отфильтровывают от катализатора,выпаривают и остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (1,6 кг силикагеля, элюент:метиленхлорид/5 . изопропиламина).

После выпаривания колоночных фракций получают 126 г (84 от теории)

3-метокси-4-бензилокси- -фенилэтил- амина. Его растворяют в 500 мл толуола и после добавки 48,5 мл бензальдегида нагревают с водоотделителем.

По окончании отделения воды охлаждают до комнатной температуры и добавляют 46 мл диметилсульфата. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждают до комнатной температуры. При этом образуются два слоя. Верхний толуольный слой отделяют и отбрасывают. Нижний слой смешивают с 500 мл 80 -ного этанола и затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После этого отгоняют спирт и остаток обрабатывают метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу экстрагируют концентрированной соляной кислотой и затем отбрасывают.

956

14 метиленхлорид/ ЗЖ метанола) . Колоночные фракции выпаривают, остаток растворяют в метаноле и раствор смешивают с метанольным раствором 1,2 г гидрата щавелевой кислоты. Раствор выпаривают и обрабатывают диизопропиловым эфиром. Получают 4,5 r (74X от теории) кристаллов с т.пл. 128130 С (разложение) .

Аналогичным образом получают следующие соединения.

Пример 27. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл . 133-135 С (разложение) .

Пример 28. Дигидрат оксала. та 2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/3-нитрооксибутил/-ацетамида, т.пл. 123-125 С, Пример 29. Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/2-метил-3-нитрооксипропил/2/-ацетамида, т.пл. 128-130 С (разложение).

Пример 30. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/2-/N-метил-N /4-цианс-4-/метилэтил/ — 4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/ 1,3-бис †нитрооксициклогекс-2/-ацетамида, т.пл. 143-145 С (разложение) .

Пример 31. Гидрат оксалата

2-метокси-5 †/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил//-4-/3 4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-бис-/нитрооксиэтил/-ацетамида,т.пл.

110-112 С (разложение).

Пример 32. Гидрат оксалата

2-метокси-5 †/2 †/N — метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/ — 4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-бис-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл.

118-120 С (разложение).

13 1508

Водную фазу подщелачивают, при охлаждении, с помощью концентрированного раствора гидроксида натрия, причем выделяется масло. Его растворяют в метиленхлориде, метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают ° Получают 106 г (80K от теории)

3-метокси-4-бензилокси-Р-фенил-N-Метилэтиламина в виде маслянистого про- 10 дукта.

Его растворяют в 500 мл диметилформамида и после добавки 132 r поташа и 52 мл 1-бром-3-хлорпропана перемешивают в течение 5 ч при комнат- 15 ной температуре. После этого реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и отсасывают- нерастворимый остаток.

Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. 20

Метиленхлоридные фазы объединяют,сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток для очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (1,2 кг силикагеля, элюент:метилен- 25 .хлорид/ЗХ метанола). После выпаривания колоночных фракций получают .48,5 г (36Ж от теории) N-метил-N-/2-/3-метокси-4-бензилокси/-этил/-N-/f-хлорпропил/-амина в виде мас- 30 лянистого продукта.

Пример 26. Оксалат 2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N /íèòðоокси35 этил/-ацетамида °

4,5 г 2-метокси-5-/2-.N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты растворяют в смеси из 40

80 мл метиленхлорида и 1,9 мл триэтаноламина. В полученный раствор при перемешивании и при -15 С прикапывают раствор 1,4 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в ЗО мл мети- 45 ленхлорида. По окончании добавления перемешивают еще 45 мин при -15 С, добавляют 2,3 г нитрооксиэтиламмонийнитрата и затем прикапывают раствор 3,8 мл триэтиламина в 30 мл абсолютного метиленхлорида. Перемешивают 30 мин при -15 С, разбавляют реакционный раствор с помощью 50 мл метиленхлорида и промывают несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток для дальнейшей очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (220. r силикагеля, элюент, Необходимую в качестве исходного материала 2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусную кислоту получают аналогично 2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоте.

Аналогичным образом получают следующие соединения.

H р и м е р 33. Оксалат 3-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-додецил-4-/3 4

5

-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-нитрооксиэтил/-ацетамида, т.пл . 134-136 С (разложение) .

Пример 34. Гидрат оксалата

3-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-додецил-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 140-142 С (разложение) .

Пример 35. Гидрат оксалата

3-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-додецил-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/-фенокси-N (2-нитрооксиэтил)-ацетамида, т.пл. 127-129 С (разложение) . 20

П р и. м е р 36. Оксалат 3-/1-циано-1-гексил-4-/М-метил-N-/2-/3-метоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси- °

-N-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 134-136 С. 25

Пример 37. Оксалат 3-/1-циано-1-гексил-4-/N-метил-N-/2-/3-метоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси-N-/нитрооксиэтил/-ацетамида, масло.

Пример 38. Дигидрат оксала- 30 та 2-метокси-5-/1-циано-1"/метилэтил/"4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/-фенокси-N-/2,2-диметил-3-нитрооксипропил/1/-ацетамида, т.пл. 140 С (разложение).

Пример 39. Дигидрат оксала35 та 2-метокси-5-/2-/-метил-N-/4-циано-4"/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/2,2- диметил-3-нитрооксипропил-1/40

-ацетамида, т. пл. 140 С (разложение) .

Пример 40. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/ 1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси45

-N-/2, 2-диметил-3-нитрооксипропил-1/-ацетамида, т.пл. 140 С (разложение) .

Пример. 41. Дигидрат оксалата 2-метокси-5-/2-ftN-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/"4-/3 4-диметокси1 50 фенил/-бутил/"аминоэтнл/-фенокси-N-/3-нитрооксипропил/1/-ацетамида, т.пл. 132-135 С (разложение).

Пример 42. 1идр»т цитрата

4-/е -нитрооксиэтил/-пиперидиламида

2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной

6 кислоты, т. пл. f 42-145 С (разложение) °

Пример 43. Гидрат цитрата

4-/нитрооксиметил/-пиперидиламида

2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксус ной кислоты, т.пл. 146-147 С (разложение) .

Пример 44. Гидрат цитрата

4-/нитрооксиметил/-пиперидиламида

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4 -циано-4-/метилэтил/- 4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 144-146 С (разложение) .

Пример 45. Гидрат цитрата

4-/N-нитрооксиэтил/-пиперидиламида

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 143-144 С (разложение).

Пример 46. Гидрат цитрата

4-/нитрооксиметил/-пиперидиламида

2-,метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-феноксиуксус" ной кислоты, т.пл. 142-145 С (разложение) .

Пример 47. Гидрат цитрата

4-/N-нитрооксиэтил/-пиперидиламида

2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/ /-феноксиуко сусной кислоты, т.пл. 144-146 С (раз-, ложение) .

Пример 48, Гидрат цитрата

2-метокси-5-/2-/N-метил"N-/4-циано"4-/метилэтил/-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-./3-нитрооксипропил-1-/-ацетамида, т.пл. 141-142ОС (разложение).

Пример 49. Гидрат цитрата

4-/нитрооксиметил/-пиперидиламина

2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4=/метилэтил/-4-3,4,5-триметоксифенил-/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 139-142 С (разложение).

Пример 50. Гидрат цитрата

4-/о -нитрооксиэтил/-пиперидиламида

2-метокси-4-/2"/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,3,5-триметоксифенил/-бутил-/аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 143-144 С разложение).

17

1508956

10

Пример 51, Гидрат цитрата

4-/нитрооксиметил/-пиперидиламида

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 142-144 С (разложение).

Пример 52. Гидрат цитрата

4-/нитрооксиметил/-пиперидиламида-2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N/2-/3,4-3,4-диметоксифенил/- этил/аминобутил//-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 145-147 С (разложение).

Пример 53. Гидрат цитрата

4-/K-нитрооксиэтил/-пиперидиламида

2-метокси-4-. /1-циано-1/метилэтил/-4/N-метил-N-/3,4-диметоксифенил/-этил/аминобутил/-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 143-145 С (разложение).

Пример 54. Гидрат оксалата 3-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-гексил-4/3-метоксифенил/-бутил/амино- . этил/ /-фенокси-N-/нитрооксиэтил/-ацетамида, т.пл. 134-135 С (разложение).

Пример 55. Гидрат оксалата 3-/2-/N-метил-N-/4-цианогексил-4-/3-метоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси-N-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т. пл. 136-137 С (раз-. ложение).

Пример 56. Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/S/ /+/-2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 134-135 С (разложение).

Пример 57. Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/-.N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/

-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/R/-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 126-128 С (разложение) .

Пример 58. Гидрат 2-метокси -4-/2-/N-метил-N-/4-циано-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/метил-/2-нитрооксициклогексил//-цитрата, т.пл. 144-146 С (разложение).

Пример 59. Гидрат цитрата

2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси-N-/метил/2-нитрооксициклогексил//-ацетамида, т.пл. 142-143 С (разложение) .

Пример 60. Гидрат цитрата

2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/метил-/2-нитрооксициклогексил/ацетамида, т.пл. 80 С (разложение).

Необходимая в качестве-исходного материала феноксиуксусная кислота получается аналогично описанным пример ам.

Элементный анализ и выход предлагаемых соединений по примерам 1-60 приведен в табл.1.

Фармакологические исследования.

Испытание на действие, подобное нитрату, проведенное на наркотизированных крысах.

Принцип действия всех органических нитратов — это отщепление нитрогруппы, способствующей посредством различных промежуточных стадий образованию CNP в стенке сосуда и расширению соответствующих областей, снабжаемых данным сосудом, в резуль25 тате чего усиливается кровоснабжение, а сердце подвергается менее сильной нагрузке. .Для доказательства денитрирования, которое представляет собой принцип действия всех органических нитратов, скорость денитрирования оценивают в отношении к скорости известного терапевтически используе35 мого нитрата — изосорбийдинитрата (ISDN). Для этого крыс умерщвляют под действием наркоза, а печень реперфундируют с помощью эквимолярного раствора ISDN соответствующей

4р концентрации или испытуемых ве. ществ в течение 4 мин, и в персуль фате определяют выделившееся количество нитрата. Величины указывают относительное денитрирование по срав45 нению с ISDN — метаболитом — 1S-5-HN, денитрирование которого находится примерно около 1. Высокие величины означают быстрое денитрирование, небольшие величины — медленное денитgp рирование. Быстрое отщепление нитрогруппы означает поэтому короткое, медленное денитрирование, зато более длительное действие рассматривается как желательное.

Испытание Са-антагонистического действия °

Данное испытание проверено в сравнении с верапамилом. На изолированные бьющиеся спонтанно предсердия морских свинок добавляют испытуемые вещества в различных концентрациях и на основе кривых действия концентрации определяют ту концентрацию коУ

5 торая вызывает 307.-ное восстановление сократительной силы сердца, и ту концентрацию, которая вызывает торможение частоты предсердий. Соотношение обеих конентраций действия указывает на то, обеспечивает ли вещество более сильное восстановление частоты и сокращаемости. Как желательным рассматривается снижение частоты предсердий при функции сок- 15 ращения сердца, на которое не оказывает влияние действие концентрации (вещества) .

Результаты представлены в табл.2. 20

Как видно из данных табл.2, верапамил как Са-антагонист не показывает денитрирования без нитратной группы.

Напротив, при применении ISDN вплоть до границы растворимости 1 ммоль не 25 обнаруживается ни существенное влияние сократимости, ни частоты. Исследованные вещества показывают относительное денитрирование, которое очень отчетливо находится ниже денитриро- 30 вания ISDN, таким образом, обнаруживает более длительную продолжительность действия, чем при этом веществе.

Верапамил в концентрации, которая в 2,2 раза меньше, вызывает 30/-ное торможение сократимости предсердий как частоты сердечных сокращений, В предлагаемых веществах величины соотношений смещаются в пользу более силь- 40 ной частоты или меньшего восстановления сократимости. Таким образом, предлагаемым соединениям Свойственны и

Са-антагонистическое действие и действие, которое проявляет ISDN, 45

Испытания, иллюстрирующие биологическое действие соединений на среднее артериальное давление крови и на скорость повышения давления в левом желудочке. 50

После наркоза с помощью пентобарбитала натрия крысам с нормальным кровяным давлением имплантируют в бедренную артерию (для измерения кровяного давления) и в бедренную вену (для внутривенного введения испытуемых соединений) катетеры. Кроме того, через артерию carotis в левый желудочек сердца вводят катетер с микрокончи19 1508956

20 ком Миллара. С помощью этого катетера можно измерять давление в левом желудочке и, в частности, скорость увели-. чения давления dp/dt. Перед введением испытуемого соединения блокируют автономную нервную систему путем введения пропранолола (1 мг/кг, внутривенно) и атропина (1,5 мг/кг, внутривенно с последующим длительным вливанием со скоростью 40 мкг/кг/мин.).

После этого осуществляют вливание испытуемого соединения. В случае большинства соединений в первые

10 мин вливают 1 мг/кг и в последующие 10 мин еще 2 мг/кг. В отдельных случаях вливают только половину указанной дозы, т.е. 0,5 мг/кг в первые

10 мин и 1 мг/кг во вторые 10 мин, Результаты представлены в табл.3 где приведены данные по влиянию полученных соединений на кровяное давление и скорость увеличения давления (измеренную при 50 мм рт.ст.) в левом желудочке сердца, обозначенную

dp/dt, . Уменьшение скорости возрастания давления означает отрицательное, а увеличение — положительное инотропное действие. В табл.3 указано также количество подопытных животных (Il) на которых проводят опыты, исходные значения давления и значения после вливания 1 и 3 мг/кг (т.е. через 10 и соответственно

20 мин после начала вливания). Приведенные величины представляют собой средние значения, (+) означает среднее отклонение от средней величины.