Способ получения производных бербана или их солей

Способ получения производных бербана или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ , в частности, получения производных бербана общей формулы @ где [R<SB POS="POST">1</SB>+R<SB POS="POST">2</SB>]-метилен или R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксигруппа

R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, замещенный гидроксилом, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксикарбонил или CN-группа

R<SB POS="POST">5</SB>-H, или их солей в качестве селективных агентов для блокирования пресинаптических α<SB POS="POST">2</SB>= и постсинаптических α<SB POS="POST">1</SB>= адренергических рецепторов, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут восстановлением кетогрупп в оптически активном или рацемическом соединении общей формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - см.выше, с помощью восстановительного агента, лучше гидрида металла или водорода в присутствии катализатора - никеля Ренея, или спирта с щелочным металлом. Новые соединения наряду с лучшей активностью указанного действия не оказывают отрицательного воздействия на дипамин, геротонин, гистамин или мускарин-рецепторы. 5 з.п.ф-лы, 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИ4ЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) 58 А3 (51) 4 С 07 D 455/03

В "0ИЗМЯ

2)- "1 4 4ЯЩЯ

ОГ1ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

81

"г

Bq

ОЦ5

"ч

ORs

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027562/23-04 (22) 23.05.86 (31) 1982/85 (32) 24.05.85 (33) HU (46) 15.09.89. Бюл. Р 34 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Сильвестер Визи, Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Иштван Тот, Габор Ковач, Йене Мартон, Ласло Харшинг, Дьердь

Шомодьи и Йожеф Гаал (E1U) (53) 547.945.1.07(088.8) (56) I. Med. Chem., 1984, 27, 1411.

Заявка EP Р 8028959, кл. С 07 D 455/03,.1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

8ЕРВАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероцик,лических веществ, в частности получения производных бербана общей A-лы где (R<+ R91 метилен или R, и R C(- Cq-алкоксигруппа; R и К,(-Н, С)-С>-алкил, замещенный гидроксилом, с

Изобретение относится к способу получения новых производных бербана общей формулы

Cq-С(-алкоксикарбонил или CN-группа;

К5-Н, или их солей в качестве селективных агентов для блокирования пресинаптических М)- и постсинаптических о((-адренергических рецепторов, что может быть использовано в медицине.

Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут восстановлением кетогрупп в опти чески активном или рацемическом соединении общей ф-лы. где К(, Rq» R и Е,) указаны, с по»( помощью восстановительного агента, лучше гидрида металла или водорода в присутствии катализатора — никеля

Ренея, нли спирта с щелочным металлом. Новые соединения наряду с лучшей активностью укаэанного действия не оказывают отрицательного воздей, ствия на допамин, геротонин, гистамин или мускарин-рецепторы. 5 з.п.ф-лы, 5 табл.

3 15089 где RI и R9 вместе образуют метилендиоксигруппу, или каждый из R(и Кд C(С4алкокси группа;

Rq и R4 независимо друг от друга водород, С -C>-алкил, замещенный гидроксигруппой или Cq-С -алкоксикарбонильная группа, или циано 10 группа;

R — водород или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных бербана, более активных в фармакологическом отношении, чем известные аналоги.

П р и м е,р 1. Получение метил14- -окси-7,8-метилендиоксиаллобер- 20 бан-13-карбоксилата.

Борогидрид натрия (10 r, 0,26 моль) добавляют по каплям к раствору, со- держащему метил-7,8-метилендиокси14-оксоаллобербан-13-карбоксилат 25 (0,1 моль) в 80 мл дихлорметана, а также 200 мл метанола. Этот процесс проводят при перемешивании и при охлаждении льдом в течение 1 ч. Полученную таким образом смесь дополни- 30 тельно перемешивают еще. в течение

30 мин. Затем в нее по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту (7 мл).

Полученную реакционную смесь выпаривают до получения сухого продукта.

Остаток растирают с водой, подщелачивают до рН 8,0 путем добавления

5Х-ного водного раствора карбоната натрия. Полученный раствор экстрагируют с помощью дихлорметана. Дихлор- 40 метановую фазу выпаривают. Образовавшийся остаток рекристаллизуют из метанола, получая целевое соединение.

Выход 71 . от теоретического, т.пл.

159-. 162 С.

Вычислено, : С 66,83; Н 7,01;

N 3,90.

С qоН азМОз

Найдено, .: С 66,71; Н 7,07;

N 7,71.

ИК-спектр (бромистый калий), см

3500 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцмана); 1700 (СООСН ).

Мол.масса 359,4.

Пример 2. Получение метил

14- Р -окси-7,8-метилендиоксиаллобербан-15-карбоксилата.

7,8-Метилендиокси-14-оксоаллобербан-15-карбоксилат (О, 1 моль) восста58 4 навливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 69 от теоретического, т.пл.

148-150 С.

Вычислено, : С 66,83; Н 7,01;

N 3,90. фС eo H ns NO s

Найдено, %: С 66,81; Н 7,22;

N 3,72 °

ИК-спектр (бромистый калий), см

3460 (OH); 2750-2800 (полоса Больцмана); 1700 (СООСН )

Н ЯМР (CDC1 ) Я, ч.на млн: 6,50

6,72 (2Н, с., С<,-Н, С -Н); 5,84 (2Н, с., OCHqO); 4,25 (1Н, м., С,м -Н)

3,68 (ЗН, с., COOCH3)

Мол.масса 359,4.

Пример 3. Получение 14-f3— окси-7,8-метилендиоксиаллобербана.

7,8-Метилендиокси-14-оксоаллобербана (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1. Полученный продукт рекристаллизуют из 300 мл метанола, получая целевое соединение.

Выход 59,8 от теоретического, т.пл. 172-175 С (после рекристаллизации из этанола). Гидрохлорид плавится при 232-236 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, : С 71,73; Н 7,68;

N 4,61.

С ц Н qzNO .

Найдено, .: С 71,77; Н 7,70;

N 4,58.

ИК-спектр (бромистый калий), см :

Н ЯМР 3460 (ОН); 2750;2800 (полоса Больцмана)., (СЭС1 ), ч.на млн; 6,50, 6,72 (2Й, с., Сь-Н, С -H); 5,85 (2Н, c., OCHqO); 4,05 (1Н, M Cq4 -Н) .

Мол.масса 301,4.

Метанольный маточный раствор концентрируют. Остаток подвергают им-. пульсному хроматографированию на адсорбенте KG-PPqgq с использованием смеси из бензола и метанола в соотношении 14:1 и при давлении 1,8 атм.

Выход целевого продукта 5%.

Кроме того получают 14- о(-окси7,8-метилендиоксиаллобербан. Выход

14,8 от теоретического, т.пл.214-, 217 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, .: С 71,73; Н 7,68;

N 4,61.

С„Н NOÄ

Найдено, : С 71,70; Н 7,69;

N 4,52.

5 15

Масс-спектр (м/э): 301 (60); 300 (100); 284 (6,7); 260 (0,6); 242 (2, 7) у 230 (3,0); 228 (120); 216 (7,5); 214 (6,5) р 202 (3, 1); 190 (14)3 189 (29);Ó 176 (13); 175 (33), 174 (18).

ИК-спектр (бромистый калий), см

3450 (OH); 2750-2850 (полоса Больцмана) . Н SIMP (СРС1 ), д, ч.на млн: 6,52, 6,68 (2Н, с., Сь-Н, Cg-Í); 5,86 (2Н, с., OCHq0); 3,75 (1Н, м., С 4-ахН).

Мол.масса 301 4.

Пример 4. Получение (+)-(1R, 128, 14S, 17R)-14-окси-7,8-метилендиоксиаллобербана. (-)-(1R, 12S, 17R)-7,8-Метилендиокси-14-оксоаллобербан (О, 1 моль) восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 61Х от теоретического, т.пл. 185 С (после рекристаллизации из этанола), ь(= +172 (с=1, дихлорметан).

Пример 5. Получение (-)-(1S, 12R, 14R, 173)-14-окси-7;8-метилендиоксиаллобербана. (-)-(1R, i2S, 17R)-7,8-Метилендиокси-14-оксоаллобероан (О, 1 моль) восстанавливают по примеру 1 получая целевое соединение.

Выход 57 . от теоретического, т.пл, 185 С (после рекристаллизации из этанола),(0 1 = -165 (с=1, дихлорметан).

Пример 6. Получение метил14- ot-окси-7,8-метилендиоксибербан13-карбоксилата.

Метил-7,8-метилендиокси-14-оксобербан-13-карбоксилат (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 68 от теоретического, т.пл.

160-166 С (после рекристаллизации из метанола). Получена смесь С

СООСН g H С fg (f -СООСН $) °

Вычислено, Х: С 66,83; Н 7,01;

N 3,90.

С,Н НО

Найдено, .: С 66,89; H 7,11;

N 3,90

Мол.масса 359,4.

ИК-спектр (бромистый калий), см :

3480 (ОН) ю 1720 (С gyä -СООСН );

1 69 (С -СООСН ) е

Н ЯМР (CDCl ), g, ч,на млн.:

6,55, 6,65. (2Н, с., С,;Н, Cg-Н);

08958 ь

4,85 (2Н, с., ОСН О); 4, 20 (i H, м., См -Н), 3,81. 3.76 (3Н, с., 1/3

СООСН + 2/3 СООСН ) .

Пример 7. Получение метил14- Я-окси-7,8-метилендиоксибербан15-карбоксилата и метил-14- Р-окси7,8-метилендиоксибербан-15-карбоксилата.

)p Метил-7,8-метилендиокси-14-оксобербан-15-карбоксилат восстанавливают по примеру 1. Полученный продукт разделяют путем импульсного хроматографирования на адсорбенте. "KueselQel-G" с использованием в качестве растворителя смеси хлороформа и мета-. нола в соотношении 10:1 при давлении

1,8 атм.

Выход первого целевого соединения

20 21Х от теоретического, т.пл. 185187 С (после рекристаллиэации из метанола).

Вычислено, Х: С. 66,83; Н 7,01;

N 3,90.

25 CqsHqsNOs

Найдено, X: С 66,22; Н 7, 17;

N 3,97.

ИК-спектр (бромистый калий), см

3350 (ОН); 2750-2800 (полоса Больц3р мана); 1710 (СООСН ).

Н ЯМР (CDCly),d,÷.на млн:,6,50

6,70 (2Н, с., С6Н» Cg-H); 5,84 (2Н, с., OCHqOH); 4,35 (1Н, м., CI4 -H);

3,70 (ЗН, с., СООСНЗ) .

35 Выход второго целево о со динения

28 от теоретического, т.пл. 205 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, .: С 66,83; Н 7,01;

N 3,90

4р СgoH 2ФО5

Найдено, : С 67,10; Н 6,99;N 3,67 °

Мол. масса 359,4.

ИК-спектр (бромистый калий); см" :

3400 (ОН); 2750-2850 (полоса Больцма45 на); 1710 (СООСН5). H SIMP (СЭС1з), Я, ч.на млн.:

6 52; 6 70 (2Н, с., Сь-Н, Cg Н), 5,85 (2Н, с., О- -СН О); 3,85 (1H, м., С 4 -H); 3,71 (с., СОО-СН ) .

5р Пример 8. Получение 14-рокси-7,8-метилендиоксибербана.

7,8-Метилендиокси-14-оксобербан (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1.

Выход 70 . от теоретического, т.пл.

217-219 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, Х: С 71,73; Н 7,69 °

N 7,61.

1508958

С, Н,РО, Найдено, : С 71, 10: Н 7, 60;

N 4,57.

Мол. масса 301,4.

ИК-спектр (бромистый калий), см

3500 (OH); 2750-2800 (полоса Больцмана) Н ЯМР (CDClg) Л чна млн: 655, 6,75 (2Н, с., Сь-Н, С -Н); 5,85 (2Н, с., ОСНро), (1Н, м., С Н).

Пример 9. Метил-14- Р-окси7,8-метилендиоксиэпиаллобербан.

Метил-7,8-метилендиокси-14-оксоэпиллобербан-13-карбоксилат восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 37 от теоретического (после разделения путем хроматографирования). т.пл. 202-203 С.

Вычислено, .: С 66,83; H 7,01;

N 3,90

С о Н а ИО

Найдено, .: С 6681; Н 722; и 3,94

Мол.масса 359,4.

ИК-спектр (бромистый калий) 3450 (ОН); 2750-2850, 1730 (СООСН>).

Н ЯМР (СЭС1 ), 8, ч.на млн; 6,55, 6,60 (2Н, с., С6-Н); 5,85 (2Н, с., OCHqO); 4,2 (1Н, м., Сц -Н), 3,80 (ЗН, с., СООСН ) .

П р и м е.р 10. Получение 14- Мокси-7,8-метилендиоксиэпиаллобербана.

7,8-Метилендиокси-14-оксоэпиаллобербан (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 49 от тебретического,т.пл. гидрохлорида 212-216 С (после рекрид сталлизации из метанола) .

Вычислено, %: С 63,99; Н 7, 16;

N 4,15.

С,8 Н,4С1иоз

Найдено, %: С 64,24; Н 7,02;

N 4,00.

Мол.масса 337,84.

ИК-спектр (бромистый калий), см

3350 (ОН); 2750-2850 (полоса Больцмана); 2500-2600 (соль) °

"Н ЯМР (CDClp), о, ч.на млн: 6,50, 6,65 (2Н, с., C -H): 5,85 (OCHgO):

4,10 (1Н, м., Сц -Н).

Пример 11. Получение 14- Ьокси-7, 8-диэ токсиаллобербана.

7, 8-Диэ токси-14-оксоалло бер бан (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 61 . от теоретического, т.пл.

135-139 С (после рекристаллизации из метанола), гидрохлорид плавится при 159-162 С (после рекристаллизации из метанола) .

Вычислено, : С 73,00; Н 9,04;

N 4,06.

Ср Н О

10 Найдено, : С 72,69; H 9,15;

N 3,97.

Мол.масса 345,47.

ИК-спектр (бромистый калий), см"

3390 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцма15 на) .

"Н ЯМР (CDClg), 8, ч.на млн: 6,70, 6,60 (?H, с., Сь-Н, Cq-Í), 4,05 (2Н, квартет, COOCHqCH ); 1,40 (ЗН, т., COOCHqCH y) .

20 Пример 12. Получение 14- P- окси-13-оксиметил-7,8-метилендиоксибербана.

13-0ксиметил-7.,8-метилендиокси14-оксоаллобербан (0,1 моль) растворяют в 300 мл метанола при комнатной температуре, затем в раствор добавляют порциями в течение 1 ч борогидрид натрия (0,52 моль). Получен-!

9 ную смесь перемешивают при 40 С в те30 чение 3 ч, после чего величину рН доводят до значения, соответствующего нейтральной среде, добавляя 14 мп ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь выпаривают, получая сухой про- .

35 дукт. Полученный остаток растирают с водой и подщелачивают до величины рН 8 путем добавления 5 ;ного водного раствора карбоната натрия. После фильтрации образовавшийся продукт

40 растворяют в 10 мл метанола и величину рН доводят до 3 путем добавления метанольного хлорида водорода. Полученный продукт кристаллизуют, получая гидрохлорид целевого соединения.

45 Выход 47 от теоретического, т.пл..

243-245ОС.

Вычислено, %: С 62,03; Н 7,12;

Cl 9,64; N 3,81

С g Н qg С1 NOg

Найдено., %: С 62,90; Н 7,27;

Cl 9,02; N 3,62.

Мол.масса 367,86.

ИК-спектр (бромистый калий), см

3500 (ОН)р .2750-2800 (полоса Больцмана), 1500 (ароматический).

Пример 13. Получение 14-Pокси-15-оксиметил-7, 8-метиле ндиоксиалло бер бан а.

9 15089

15-0ксиметил-7, 8-метилендиокси-14оксиаллобербан (О, 1 моль) восстанавливают по примеру 12, получая целевое соединение в виде основания.

Выход 41,5% от теоретического, т.пл. 152-155 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, %: С 68,86; Н 7,60;

N 4,23.

Сц Н, 10„

Найдено, %: С 68 12; Н 7,87;

N 4,00. . Мол.масса 331,4.

ИК-спектр (бромистый калий), 15

3400 (OH); 2750-2850 (полоса Больцмана); 1500 (ароматический).

Пример 14. Получение 14- Роксиметнл-7,8-метилендиоксибербана.

13-0ксиметил-7,8-метилендиокси-14- 20 оксобербан восстанавливают (0,1 моль) по примеру 12, получая в гидрохлорид целевого соединения.

Выход 42% от теоретического, т.пл.

245-250 С. 25

Вычислено, %: С 62,03; Н 7,12;

Cl 9,64; N 3,81.

СД Í,С1ИО4

Найдено, %.: С 61,55; H 7 70;

Cl 9,01 N 3,29 ° 30

Мол.масса 367,86.

-l

ИК-спектр (бромистый калий), см

3320, 3400 (ОН); 2750-2850 (полоса

Больцмана); 1490 (ароматический) .

П р и м е.р 15. Получение 7,8- .

-диокси-14- Р-оксиаллобербана.

14- -Окси-7,8-метнлендиоксиаллобербан (1,0 ммоль) растворяют 50 мл безводного дихлорметана. К получен- 40 ному раствору по каплям добавляют

6 ммоль трибромида бора, перемешивают.в течение одного дня, а затем выпаривают до получения сухого продукта. Образовавшийся остаток растира- 45 ют с ацетоном, фильтруют. Образовав,шийся остаток рекристаллизуют из этанола, получая гидробромид целево го соеидинения. ,50

Выход 47% от теоретического, т.пл.

202 С (после рекристаллизации из этанола).

Вычислено, %: С 55,14; Н 6,53;

3,78.

С р Н ц ВгМО

Найдено, %: С 54„81; Н 6,87;

3, 27.

Мол.масса 370,29, 58 )О

ИК-спектр (бромистый калий), см

3400 (ОН); 2750-2850 (полоса Больцмана); 1480 (ароматический) .

Пример 16. Получение 7,8диэтокси-14-оксоаллобербана.

Метил-7,8-диэтокси-14-оксоаллобербан-13-карбоксилат (10 ммоль) и 100 мл 10%-ного водного раствора хлористоводородной кислоты совместо но нагревают при 100 С в течение 5 ч.

После охлаждения реакционной смеси добавляют 100 мл воды, смесь подщелачивают до рН 9 путем добавления 20%ного водного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют дихлорметаном.

Органическую фазу выпаривают, образо вавшийся остаток рекристаллизуют из метанола, получая целевое соединение.

Выход 91% от теоретического, т.пл.

148-152 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, %: С 73,43; Н 8,51;

N 4,08 с,н,ю, Найдено, %: С 73,10; Н 8,82;

N 3,71.

Мол.масса 343,45.

ИК-спектр (бромистый калий), см

2750-2800 (полоса Больцмана), t750 (СО) °

Пример 17. Получение этин14- Р-океи-7,8-метилендиоксиаллобербан-13-карбоксилата.

7,8-Метилендиокси-14-оксоаллобербан-13-карбоксилат (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 81% от теоретического, т.пл.

149-152 С (после рекристаллизации азиз этанола).

Вычислено, %: С 67,54; Н 7,29;

Л 3,75.

СРН,Юб

Найдено, %: С 67,37; Н 7,31;

N 3,74.

Мол.масса 373,44.

ИК-спектр (бромистый калий), см :

3450 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцмана), 1700 (СООС Н5) .

I.

П р и и е р 18. Получение 3- Ь— (P -цианоэтил)-2- Р -этоксикарбонилметил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-9,1С-. метилендиокси-11в(Н)-бензо(а)хиноли= зина е

Раствор. 2,? ммоль 3- -(Ь-цианоэтил) -2-э ток сикарбонилметилен-1, 2, 3, 11 15089

4, б, 7,-гексагидро-9, 10-метилендиокси11в(Н)-бензо(а)-хинолизина в 20 мл метанола гидрогенизуют в присутствии .

0,5 г палладия на угле в качестве катализатора. После восстановления катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают до сухого продукта.

Образовавшийся остаток рекристаллизуют из зтанола, получая целевое со- 10 единение.

Выход 72 от теоретического (О, 72 r) т.пл. 97-97,5ОС. .Вычислено, : С 68,09; Н 7,08;

N 7,56 15

Cqi Н,6Nq04

Найдено, Х: С 68, 25; Н 7, 07;

N 7,52.

Мол.масса 370,44.

ИК-спектр (бромистый калий), см

2290 (C=N) 1730 (C=0).

Н ЯМР (СЭС1з), Я, ч. на мйн:

6,68, 6,57 (2Н, с., СЗ-Н, C t-Í),:

5»89 (2Н с,, ОСНОВ) 4 21 (2Н квинтет, СООСН СН ); 1, 29 (ЗН, т., 25

СООСН СН ) .

Пример 19. Получение 15-ци. ано-7,8-метилендиокси-14-оксоаллобербана.

2,7 ммоль продукта, полученного по примеру 18, растворяют в 10 мл бензола. В раствор добавляют

5,35 ммоль трет.бутилата калия. Смесь кипятят в условиях дефлегмирования в течение 30 мин, охлаждают до ком- 35 натной температуры, нейтрализуют путем добавления уксусной кислоты и далее выпаривают до получения сухого продукта. Образовавшийся остаток растирают с 2,5Х-ным водным раство- 40 ром карбоната калия. Продукт фильтруют и осадок рекристаллизуют из метанола, получая целевое соединение.

Выход 80 от теоретического (0,7 r), т.пл. 245-248 С(после ре- 45 кристаллизации из метанола).

Вычислено, Х: С 70,42; Н 6,22;

N 8,65.

Сц Н„И О

Найдено, Х: С 70, 11; Н 6,23; N 8,52.

Мол.масса 324,37.

ИК-спектр см : 2750-2800 (полоj ° 55 са Больцмана); 2230 (С=N); 1700 (C=O).

Пример 20. Получение 15-циано-14- -окси-7,8-метилендиоксиаллобербана.

58 12

15-Пиано-7,8-метилендиокси-14оксоаллобербан восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 87Х от теоретического, т.пл. 225-226 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, Х: С 69,91; Н 7,80;

N 8,58

С„д Н,qN

Найдено,. Х: С 69,79; Н 6,92;

N 8,41

Мол.масса 326,39.

ИК-спектр (бромистый) калий),см :

3450 (ОН), 2700-2750 (полоса Больцмана); 2230 (C=N).

Пример 21. Получение 14- Рацетокси-7,8-метилендиоксиаллоберба, на. 6,4 ммоль ацетилхлорида добавляют по каплям к раствору 1 ммоль

14- Р-окси-7,8-метилендиоксиаллобер - бана в 10 мл дихлорметана. Полученный раствор отстаивают в течение одного дня. Смесь выпаривают до получения сухого продукта. Остаток растирают с 2,5 .-ным водным раствором карбоната натрия, затем экстрагируют дихлорметаном и затем органическую фазу выпаривают до получения сухого продукта.

Остаток рекристаллизуют из метанола, получая целевое соединение.

Выход 92Х от теоретического, т.пл.

153 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, : С 69,95; Н 7,34;

N 4,08. сеоН Q5N04

Найдено, : С 69,71; Н 7,34;

N 4,01.

Мол. масса 343, 41 .

ИК-спектр (бромистый калий) . см :

275 0-285 О (полоса Больцмана); 1 7 20 (СН СО) .

"Н ЯМР (CDCl ), Р, ч.на млн: 6,69, 6,53 (2Н, с., С -Н, Cg-.Í); 5,86 (2Н, се, OCHrp) 5, 93 (1Н, м., С 4» экв

Н); 1,90 (ЗН, с,, СНБО).

Пример 22. Получение 14- 0(ацетокси-7, 8-метилендиоксиаллобербана.

14- с(-Окси-7,8-метилендиоксиаллобербан (1,0 ммоль) ацилируют по примеру 21, получая целевое соединение.

Выход 89 от теоретического, .т.пл. 155ОС (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, Х: С 69,95; Н 7,34;

N 4,08

1508958

20

45

С,Н„ О„ ,Найдено, .: С 70,02; H 7,35;

N 14,05.

Мол. масса 343, 41 .

ИК-спектр (бромистый калий), см .

2750-2850 (полоса Больцмена); 1720 (СН,СО).

Н ЯМР (СРС1 з,), Ю, ч,на млн:

6, 66, 6,52 (2Н, с., Сь-Н, Ссз-Н) у 10

5,84 (2Н, с., OCHqO); 4,86 (1Н, м., С 1 -ахН); 1,96 (ЗН, с., СНБО), Пример 23. Получение 14- Фацетокси-7, 8-диметокси-алло бер бана, 1 ммоль 14- о(-окси-7,8-диметокси- 15 аллобербана ацилируют по примеру 21, получая целевое соединение, Выход 90 . от теоретического, т.пл.

165-167 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, .: С 70, 16; Н 8, 13;

N 3,90

Cqg H gg 004

Найдено, .: С 70,21; Н 8,09;

N 3,95.

Мол.масса 359,45.

ИК-спектр (бромистый калий), см- :

2750-2850 (полоса Больцмана); 1705 (СНoCO): 1590 (ароматический).

Пример . 24, Получение этил

14- с -окси-7,8-метилендйоксиаллобербан-13-кар боксилата.

Раствор, содержащий 1 ммоль метил-14-р-окси-.7,8-метилендиоксиаллобербан-13-карбоксилата и 3 мг пара- 35 толуолсульфокислоты в 5 мл этанола, кипятят в течение 5 ч. выпаривают до объема, равного 1/3 от первоначального объема, полученный осадок. отфильтровывают, получая целевое соединение.

Выход 59 от теоретического, т.пл.

142-146 С (после рекристаллизации из этанола) °

Вычислено, %: С 67,54; Н 7,29;

N 3,75.

С Q(11 700 5

Найдено, : С 67,27; Н 7 32;

N 3,49.

Молекулярная масса 373,4.

ИК-спектр (бромистый калий),см :

3480 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцмана), 1710 (СООСН g) .

Пример 25. Получение 14-9окси-7,8-метилендиоксиаллобербана.

0,5 г 7,8-метилендиокси-14-оксоаллобер бана (1, 67 ммоль) растворяют в 70 мп метанола и после добавления каталитазтора — никеля Рэнея (0,2 г), полученную смесь гидрогенизуют путем встряхивания при атмосферном давлении в течение 5 ч. После абсорбции

40 мл водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают до получения сухого продукта, остаток рекристаллизуют из метанола, получая

0,47 г (94 от теоретического выхода) целевого соединения, т.пл. 176-178 С.

Пример 26. Получение 14- ь(окси-7, 8-метилендиоксиалло бер бана.

2 г металлического натрия и 40 мл абсолютного ксилола взвешивают в колбе с круглым основанием объемом

100 мл. Ксилол нагревают до кипячения путем использования инфракрасной лампы, расплавленный натрий диспергируют путем интенсивного встряхивания колбы, Диспергированный натрий пере- . мешивают в ксилоле с помощью электромагнитной мешалки и охлаждают до 0 С.

Затем к полученной суспенэии добавляют порциями 7,8-метилендиокси-14оксоаллобербана (0,5 r, 1,67 ммоль).

К полученному раствору добавляют по каплям 5 мп абсолютного этанола с помощью капельнипул. Этот процесс проводят в течение 2 ч. Смесь перемешивают в течение 1 ч, выпаривают до.получения сухого продукта с использованием вращающегося испарителя. Остаток перемешивают встряхиванием с 10мп воды и 10 мл дихлорметана. Дихлорметановую фазу сушат и выпаривают до получения сухого продукта. После рекристаллизации осадка иэ метанола получают целевое соединение.

Выход 0,42 г (84 от теоретического). т.пл. 214-217 С.

Пример 27. Получение таблетки, содержащей 10 мг активного ингредиента.

10 r 14- ol-окси-7,8-метилендиоксиаллобербана гомогенизуют с 6 г талька, 6 г стеарата. натрия, 20 r поливиниппирролидона, 90 г маисового крахмала и 160 r лактозы, получая путем таблетирования 1000 таблеток.

При исследовании соединений формулы (Т), установлено, что они являются более активными селективными антагонистами по отношению к o(g-адренергическим рецепторам, чем известные субстанции ("Иохимбин" "Фентоламин", "Идазоксан". "Имилоксан").

Соединения формулы (Т), характеризуются очень высокой селективностью, заключающейся в блокирующем

58 16 щении, Эффект сокращения был ингиби,рован с помощью антагониста. Величина рА была определена с помощью метода Арунлакшана и 11илда (NC— неконкуреНтоспособность, С вЂ” конкурентоспособность).

Метод исследования. Исследовали сокращение, вызванное норэпинифрином, которое ингибировали с помощью антагонистов, примедительно к и -рецепторам легочной артерии. Значения рА м природу конкурентного взаимодействия определяли с помощью метода Арунлакшана и Нилда (NC — неконкурентоспособно, .Сконкурентоспособно.

Метод исследования.

Значения селективности (избира-!. тельности) были рассчитаны на основе данных, представленных в табл. 1 и

2. Значения рА, относящиеся к ь рецепторам антагонистов были разделе ны на значения pAq относящиеся к о -рецепторам антагонистов (04/Mq) .

Чем большее значение имеет указанное выше соотношение, тем более селективным является соединение.

Данные по токсичности.

Акутная токсичность на мышах соединения по примеру 26 составила 476,4 мг/кг живого веса .(самцы).и 387,2 мг/кг живого веса (самки) ° !

Формула изобретения

15 15089 эффекте на пресинаптические c(q- и постсинаптические М -адренергические рецепторы соответственно, не оказывают отрицательного воздействия на допамин, серотонин, гистаминили мускарин-рецепторы, хорошо абсорбируются при оральном введении. Наиболее предпочтительны соединения по примерам 3,25 и 26, 10

Способ получения производных бербана общеи формулы И) Rq

OQg где R< и К вместе образуют метилендиоксигруппу или каждый из R< и R — С -С4.-алкоксигруппа;

R u R . независимо друг от другаводород, С -С -алкил, замещенный гидроксигруппой, или С -Cq-алкоксикарбонильная группа, или цианогруппа;

Rq — водород,,или их солей, отличающийся тем, что

Метод исследования.

Фенилэфрин был использован в ка55 честве антагониста по отношению к

4<-адренергическим рецепторам как на деферентных сосудах крыс, так и на легочной артерии кроликов при сокраРезультаты испытаний предлагаемых соединений приведены в табл.1-5.

Метод исследования.

Ткани суспендировали при 37 С в органической ванне, содердащей 5 мл раствора Кребса. Стимулировали с помощью метода Филда при использовании импульса прямоугольной формы (с час. тотой импульсов, равной 0,1 Гц, при супрамаксимальном потенциале, и длительности импульса 1 мс). Соединение (I) и известное испытывали по отношению к ксилазину (на деференсных сосудах крыс). а также по отношению к эпинефрину (на продольных гладких мышцах илеума морских свинок). Амплитуда сокращений, являющихся откликом на стимулирование, ингибировалась на -адренергических рецепторах с помощью ксилазина или норэпинифрина.

Этот эффект снимался .с помощью блокирующих субстанций. Величина рА блокирующих субстанций была рассчитана с помощью отрицательного логарифма молярной концентрациии блокирующих субстанций, обеспечивающих соотношение дозы, равной 2 (Арунлакшана и

Б1илд), Br.f.Pharmacol., 1959, 14, 48.

Природа конкурентного взаимодействия была также изучена на кривой

Шилда. Когда наклон кривой значительно отличалея от единицы, антагонизм не конкурентоспособен (NC), когда наклон кривой незначительно отличался от единицы, антагонизм конкуренто-45 способен (C), Соотношение селективного с "ингибирyющeго эффектa соединений (I) и селективного grz-ингибирующего препарата эффекта "Йохимбин" было выражено в терминах, относительной активности.

17 1508958 18 в оптически активном или рацемичес- восстанавливающего агента используют ком соединении общей формулы (II) гидрид металла.

3. Способ по и. 1, о т л и ч ай ю шийся тем, что в качестве

Н восстанавливающего агента используют

Н водород в присутствии катализатора.

4. Способ по п. 3, о т л и ч а юЦ (1

m и и с я . тем что в качестве з 3 3 р катализатора используют никель Ренея.

5. Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве восгде R, R, R и Р имеют указанные станавливающего агента используют значения, систему,. состоящую из спирта и щелочвосстаннвливают оксогруппу с помощью 15 ного металла. восстанавливающего агента и при не- 6. Способ по и. 1, о т л и ч а юобходимости разделяют полученные со- шийся тем, что в качестве исходединения или превращают в соли. ного соединения (II) используют опти2. Способ по п. 1, о т л и ч а- чески активное соединение общей форю шийся тем, что в качестве 20 мулы (II).

Та блица 1

Действие известных ьс -адренергических.блокирую>них рецептор агентов и соединений (1) на ьс -рецепторы деференсньм сосудов крыс (в качестве антагониста был использован ксилазин) и >к -рецепторы йродольных гладких мьшп(илеума морских свинок (в качестве антагониста бып использован норзпииефрин) Относительная активность енсже 1 Продольные глад мышцы илеума

Диференсные сосуды крыс Продольные гладкие мышцы ипеума морских свинок

Соединение днфер кие сосуды

7, 22 0, » (4) С

7>7810>05 (4) С

8,07+0,04 (4) С

6,84 0>08 (3) с

1,О

7>5210>45 (4) NC

8,82io>22

7>49+0,04 (6) с

1,О

1, 15 г,23

О, 1Э

0,79

7,80+0,22 (6) С

7>82+0,15

1,62

1,70

0,29

0,01

О,51

1,86

0,49 о,»

0,05

О,01

О,O2 о,оз

О,О1

0,47

О,81

2,82 (4) с (3) нс (з) с (3) с (3) с (5) с (1о) с (з) с (3) с (з) Ng (8) с (4) с (12) С (12) с

7, 1810> 36

5,80+0,16

7,43+O, »

7,99+0,10

7> 41+0, 10

6,77+0,06

6 > 421 0> 08

5,60ф0,83

5,91+0,20

6> 21+0, »

5 > 7410 ° 11

7,3910,11

7,63+0,22

8 17 0,01

О, 1Э

6, 69+0, 13

6,77+0>22

7,28+0, 17 (4) С

8>26+0,46 (4) С

0>15

0,49

4,68

П р и м е ч а н и е. По примерам 1-14 используется гидрохлорид соединения (1), по примерам 15-26. гидробромид.

Таблица 2

Действие известных о -адренергических агентов, блокирухицих рецептор, и соединений (I) нас(,-рецепторы деференсных сосудов крыс и легочной артерии кроликов по отношению к фенилэфрину, использовавшемуся в качестве антагониста

Соединение

"Иохим бин" ифентоламин"

"Идаз оксан"

"Имилок сан"

Предлагаемое соединение по примеру

5,59 + 0,4 (4) 7,05 + О, 19 (4) NC

8,02 «+ +0,25 (4) С

6,00 0,16 (4) NC

7,28 + 0,63 (14) NC,Иохимбин"

"Фентоламин"

"Идазоксан"

"Имипоксан"

Предлагаемое по примеру

1 г

5

1О

11

12

1З

14 .15

17

Диференсные сосуды крыс РА Легочная артерия кролика рАд

20

1508958

Продолжение табл.2

Легочная артерия кролика рА

Соединение

4,68 0,25 (3)

4,61 + 0,2 (3) (6) NC

6,18 + 0,44

5,51 + +0,57

4,85 + 0,15

4,95 + 0,11

4,80 + 0,22 (4) NC (4) NC (4) NC (4) 5,66 Ф.0,11 (4)

<4 (4

5,25 + 0,30 {4)

П р и м е ч а н и е. Используется гидрохлорид соединения (I).

Таблица 4

Изучение селективности известных о(-адренергических блокирующих рецеп" торы агентов и соединений (I) по отношению к о/ -рецепторам на деференсных сосудах крыс

Таблица 3

Действие против норэйинийрина известных М-адренергических блокирующих рецепторы агентов и соединений (1.) на o(, — ðåöåïòîðû легочной артерии кроликов

Соединение

i (Селективность Ы,/Ые

Легочные артерии кроликов рА

Со един ение

4,67

0,57

117,5

0,36

5,81 + 0,37 (4) С

6,03 1 0,11 (4) С

"Иохимбин"

"Идазоксан"

Предлагаемое по примеру

26

6,19 + 0,07 (4) NC 40

4,83 ь 0,52 (4) NC

5,29 0,20. (8) NC

Таблица 5

Влияние 14-М-окси-7,8-метилендиоксиаллобербана гидрохлорида по примеру 26 препарата

"Иохимбин" на норэпинефрин (NE) и допамин (DA) в коре головного мозга

ТК,я, .Т, ч нмоль/г/ чл атехо- Обработка Содержание амин соединением NE/DA, моль/г

Ка ° ч

Часть головного мозга

0,40 0,01 2,24

0,6410,03" 1,35

0,91 0,04 (4) 0,445

О 87 -0 05 (4) О 740 с(-ИРТ

Ф -ИРТ<<-ИРТ +

"Иохимбин"

Фрон тальная

Кортекс

0,87 0, 06 " 1,13

О, 99 0, 07 (4) 0,880

6

17

26

4

5 10

11

12

13

14

П р и м е ч а н и е. Использует- 45 ся гидрохлорид соединения (T).

"Иохим бин"

"Фентоламин"

"Идазоксан"

"Имнлоксан"

Предлагаемое по примеру

17

26

11

13

10,0

75,8

602 " 1 659

354,8 257,0

>-81, 2

125

Часть головного Катехо- Обработка мозга ламин соединением ч

Tt ч

Стриатум

50,65+3,52 (4) 0,592

48,03 =4, 66 (4) . О, 776

58,40 5,47 1, 10

64,46 -6,04 (4) 0,906

Примечание. <- MPT — < -метил-пара-тир озин; T — катехолами новый.

14- Ф-окси-7, 8-метилендиоксиаллобер бана гидрохлорид, ""Р меньше, чем 0,01 ° Pменьше,,чем 0,001.

Составитель И. Федосеева

Редактор Л. Пчолинская Техред Л.Сердюкова Корректор В. Кабаций

Заказ 5553/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

K-ÌÐT

<К-ИРТ +

<- МРТ +

"Иохимбин"

1508958 !

Содержание

NE/DA, моль/г

22

Продолжение табл.5

Т сл е нмоль/г/ ч

29, 98+2, 08 1, 68

37,27т3,62 1,28