Способ получения производных бензоатных эфиров 3- оксиморфинанов
Иллюстрации
Показать всеРеферат
Изобретение касается гетероциклических соединений , в частности, получения производных бензоатных эфиров 3-оксиморфинанов общей формулы 1: R<SB POS="POST">3</SB>-NH-Y-C(O)-OX, где Y - группа формулы п X - группа общей формулы Ш: @ при R<SB POS="POST">1</SB> - аллил, циклопропилметил, циклобутилметил или метил R<SB POS="POST">2</SB> - OH или кетогруппа R<SB POS="POST">3</SB> - H или метил, обладающих болеутоляющими свойствами или приемлемых в качестве антагонистов наркотиков, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью не характерной для данного класса. Синтез ведут взаимодействием 3-оксиморфинана общей формулы 1у: XO-X, где X - см. выше, с ангидридом изатиновой кислоты общей формулы V: Y-C(O)-O-C(O)-NR<SB POS="POST">3</SB>, ГДЕ Y И R<SB POS="POST">3</SB> - СМ. ВЫШЕ, В СРЕДЕ ДИПОЛЯРНОГО АПРОТОННОГО РАСТВОРИТЕЛЯ В ПРИСУТСТВИИ ОСНОВНОГО КАТАЛИЗАТОРА, ТАКОГО КАК 4-ДИМЕТИЛАМИНОПИРИДИН, ПРИ 55-60°С. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПОВЫШАЮТ БИОУСВОЯЕМОСТЬ 3-ОКСИМОРФИНАНОВ ПРИ ОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ И ОБЛАДАЮТ СРЕДНЕЙ ТОКСИЧНОСТЬЮ. 5 ТАБЛ.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
Ш 4 С 07 D 489/08
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Rl (Ш) g l (l l) (56) Патент CLJA N 3254088, кл. 260-285, 1966.
Патент ФРГ « 2323192, кл. С 07 D 489/02, 1973.
R2 н 3
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
t (21) 4202841/23-04 (62) 3920678/23-04 (22) 03. 07. 87 (23) 04 . 07. 85 (31) 627923; 733464 (32) 05.07.84; 14.05.85 (33) US (46) 15.09.89. Бюл. Р 34 (71) Е.И.Дюпон де Немур энд Компани (Us) (72) Элай Габриель Шами (ОВ) (53) 547. 945.1. 07 (088. 8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ . БЕНЗОАТНЬ!Х ЭФИРОВ 3-ОКСИМОРФИНАНОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных бензоатных эфиров 3-оксиморфинанов общей формулы I:
К -МП-Y-C(0)-ОХ, где Y - группа формулы II; Х вЂ” группа общей формулы Ш:
Изобретение касается способа получения производных бензоатных эфиров общей формулы I:
N — Rf
ÄÄSUÄÄ 1508960 АЗ при R — аллил, циклопропилметил, циклобутилметил или метил; Rz — ОН или кетогруппа; Rz — Н или метил, обладающих болеутоляющими свойствами или приемлемых в качестве антагонистов наркотиков, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью не характерной для данного класса, Синтез ведут взаимодействием 3-оксиморфинана общей Формулы ТЧ: НО-Х, где X — см. выше, с ангидридом изатиновой кислоты общей формулы V: Y-C(0) — О-C(0)-NR где Y u R - см. выше, в среде диполярного айротонного растворителя в присутствии основного катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин, при 55-60 С. Новые соединения повышают биоусвояемость 3-оксиморфинанов при оральном введении и обладают средней токсичностью. 2 табл. где R< - аллил, циклопропилметил, циклобутилметил или метил;
Rg — ОН или кетогруппа;
R — Н или СН, обладающих болеутоляющими свойствами или приемлемых в качестве антагонистов наркотиков.
Используемые далее обозначения представляют собой следующие соединения:
3 150896 налбуфин (-)-(17)-(циклобутилметил)-4,5<-эпоксиморфинан-3,6ы,14-триол или его соль, налтрексон: (-)-1/-(циклопропилметил)-4,5<-эпокси-3,14-диоксиморфинан-6-он или его соль; налоксон: (-)-17-аллил-4,5 -эпокси-3,14-диоксиморфинан-б-он или его соль; 10 буторфанол: (-) -17- (циклобутилметил)морфинан-3,14-диол или его соль; бупренорфин; (-)-17-(циклопропилметил)-с -(1,1-диметил-этил)-4,5-эпокси-18,19-дигидро-3-окси-б-метокси-0L-ìåòèë-6,14-этеноморфинан-7-метанол или его соль.
В соответствии с изобретением
3-оксиморфинан растворяют в диполяр" ном апротонном растворителе, например 20
N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, N-метилпирролидоне, N,N-диметилацетамиде или трипирролидинфосфиноксиде, добавляют к полученному раствору ангидрид изатиновой кислоты, 25 затем катализатор, например 4-диметиламинопиридин, 4-пирролидинпиридин, или 4-пиперидинпиридин, и выдерживают реакционную смесь в течение 1-5 ч при 55-60 в атмосфере азота. 30 !
Пример 1. Налбуфин-3-антранилат гидрохлорид.
В круглодонную колбу объемом 50 мл добавляют 3 57 г (0,01 моль) налбу- 35 фина, 1,96 г (0,012 моль) ангидрида изатиновой кислоты, 0,12 г (0,001 моль)
4-диметиламинопиридин и 25 мл N,N-диметилформамида. Реакционную смесь нагревают на масляной бане в атмосфе- 40 ре азота в течение 5 ч при. 55-60 С, затем колбу снимают .с бани и добавляют.в нее 25 мл воды. При этом образующийся продукт выпадает в осадок в виде компактных кристаллов. После 45 выдержки при комнатной температуре в течение часа продукт собирают, промывают водой и высушивают на воздухе, Выход: 4,2 г, т.пл. 199-202 С. По данным тонкослойной хроматографии (силикагель» смесь этилацетата с гексаном в соотношении 3:1), полученный продукт с К1 0,6 содержит примеси с
Rg 0,16. Продукт растворяют в хлористом метилене и обрабатывают древесным55 углем для обесцвечивания. После отгонки хлористого метилена остаются белые кристаллы. В результате перекристаллизации из этилацетата полуО 4 чают 4,0 г налбуфин-3-антранилата с т.пл. 205-206 С. По данным тонкослойной хроматографии, полученный продукт имеет К4 0,6. По данным аналитичекой высокопроизводительной жидкостной хроматографии, степень чистоты его выше 99/. Полученное основание переводят в моногидрохлорид путем .растворения в 10 мл тетрагидрофурана и добавления по каплям 2,0 r 204-ного раствора НС1 в этаноле. Образующийся моногидрохлорид выпадает в осадок в виде белых кристаллов. Их отфильтровывают и высушивают на воздухе. Выход 4,1 г, т.пл. 254 С.
Примеры 2-7 даны в табл. 1.
Пример 8. Налбуфин-3-(N-метилантранилат).
Раствор 7,14 г (0,02 моль) налбу" фина, 5,38 r (0,03 моль) ангидрида
N-метилизатиновой кислоты, 600 мг (0,ОО5 моль) 4-диметиламинопиридина в 35 мл диметилформамида нагревают на масляной бане при 55-60 С в течение 4 ч. После добавления к смеси
35 мл воды выпадает кристаллический осадок, который отфильтровывают, промывают водой и высушивают. В результате получают 8,0 r продукта, который растирают с 30 мл эфира и дважды перекристаллиэовывают из 1-пропанола, получая в результате 3,65 r продукта с т.пл. 145-146 C. Полученное соединение переводят в моногидрохлорид, растворяя его в тетрагидрофуране и добавляя один эквивалент газообразно"
ro НС1 в эфире. Целевое соединение, выпавшее в осадок, отфильтровывают,. промывают водой и высушивают. Выход
3,4 г, т.пл. 202 С (пенится).
В табл. 1 приведены соединения в соответствии с примерами 1 и 8., а также другие соединения, полученные укаэанным образом.
Пример ы. 9 и 1О. Налоксон"
-3-антранилат (формула IV, в которой
R = СН СН=СН ; R< = OH; а = простая связь» R — О» Ръ и R О» х = 2-NH ) .. !
По примеру 1 смесь 6,62 г (0,02 моль) налоксана, 4,9 г (0,03 моль) ангидрида изатиновой кислоты, 0,6 г (0,005 моль) 4-диметиламинопиридина в 20 мл диметилформамида нагревают в течение 4 ч при 60 С, получая в результате 8,0 r сырого продукта с т.пл. 199-201 С (основа"
1508960 6
179 С. При тонкослойной хроматографии (смесь ацетона и гексана в соотношео- нии 35:65) полученного продукта обра5 зуется одно пятно с Ry 0,45.
В табл. 2 приведены характеристики соединений согласно примерам 9-13. ние) . После перекристаллизации из этилацетата (выход 6,9 г; т.пл. 200
201 С), а затем из метоксиэтанола и лучают 5,4 г налоксон-3-антранилата с т,пл. 206-207 С. При тонкослойной хроматографии продукта (силикагель, этилацетат) образуется одно пятно с
R 0,65. После перевода. основания в моногидрохлорид и последующей перекристаллизации из этанола получают
5,4 г соли с т.пл. 233 С (вспенивание). а
Пример 11. Налтрексон-3-антранилат (формула IV, в которой R- 1
СН 1 Р = ОН; а = простая связь;
R =О R u R = Π— - Х=2-МН).
Проводя процесс по примеру 1 из
3,45 г (0,01 моль) налтрексона, 20
1,63 г (0,01 моль) ангидрида изатиновой кислоты, 0,25 г (0,002 моль)
4-диметиламинопиридина, растворенных в 50 мл диметилформамида, получают
1,5 г налтрексон-3-антранилата, имею- 25 щего после очистки путем перекристаллизации (дважды) из 1-пропанола т.пл.
181-182 С.
Пример 12. Оксиморфон-3-антранилат (Формула IV, в которой R = 30
= CII>, Q — — ОН; а = простая связь;
R<= О; R> и Р = Π— —; Х=,2 ИН).
Процесс проводят аналогично примеру 1, нагревая смесь 10,0 г (0,033 моль) оксиморфона, 7,01 г (0,043 моль) ангидрида изатиновой
I кислоты, 1,2 г (0,01 моль) 4-диметиламинопиридина в 50 мл диметилформамида в течение 5 ч при 60 С. Образующийся сырой продукт (8,1 г) дважды 40 перекристаллизовывают из этилацетата, получая в результате 7,05 г оксиморфон-3-антранилата с т.пл. 225-227 С.
Пример 13. Буторфанол-3-антранилат (формула IV, в которой R = 4> связь;, = H; R> и =Н; X=2 NH ).
Процесс проводят по примеру 1, нагревая 1,3 г (3,97 моль) буторфанола, 0,71 r (4,37 ммоль) ангидрида изатиновой кислоты, 0,5 г (4,37 ммоль)
4-диметиламинопиридина в 10 мл диметилформамида в течение 5 ч при 55 С.
Сырой продукт (1,6 г; т.пл. 167-171 С) перекристаллизовывают из 5 мл l-пропанола, получая в результате 1,3 r буторфанол-3-антранилата с т.пл. 177СН2 ; R, = он; а = простая
Фармакологические исследования.
Результаты проведенных испытаний свидетельствуют о том, что новые соединения формулы I в соответствии с изобретением повышают биоусвояемость
3-оксиморфинанов при оральном введении композиции и обладают средней токсичностью.
Для оценки эффективности предлекарств 3-оксиморфинанов в соответствии с изобретением проводят опыты по определению скорости их гидролиза в человеческой плазме и плазме крыс, а также биоусвояемкости 3-оксиморфинанов у собак и крыс при оральном введении им предлекарства ° Концентрацию 3-оксиморфинана определяют с помощью аналитической высокоразрешающей хроматографии, Детектирование осуществляют с помощью электрохимическо-. го. датчика, реагирующего на. Фенольную гидроксильную группу (л 3-положении) и, следовательно, не реагирующего на предлекарства с защищенной группой в этом положении. Концентрации в плаз" ме определяют после экстракции растворителем.
Гидролиз плазмы. Предлекарство добавляют к свежей плазме (не позже, чем через 24 ч после изьятия) в таком количестве, чтобы концентрация его составляла 0,28 мкмоль, выдерживают плазму при 37 С и определяют скорость появления в ней лекарства.
Биоусвояемость 3-оксиморфинанов при оральном введении.
Крысам и собакам вводят внутривенно и орально 3-оксиморфинаны и ораль" но предлекарства Формулы I. Как правило предлекарства вводят в видЕ водных растворов, приготовленных непосредственно перед введением. Однако отдельные собаки получают лекарства или предлекарства в твердой форме.
Отбирают плазму и замораживают ее до определения концентрации 3-оксиморфинана. Для каждого животного определяют площадь под кривой зависимости концентрации 3-оксиморфинана в плазме от времени (AUC). Биоусвояемость
1508960
Крысы
Соба ки
R2 н
Н R
3-оксиморфинана (F) рассчитывают по формуле:
РО
AUG х Вове
F = — --,„— — — — —;, х 1ООХ, AU/ ч х ВовеРо
F — количество (3) лекарства, перешедшего в плазму, Относительную биоусвояемость (RB) определяют путем сравнения биоусвояемости 3-оксиморфинана при оральном введении предлекарства (Fpyp ) с биоусвояемостью орально введенного лекарства (Fd„„ ):
F p o
RB
Fdrug
Результаты опытов с налбуфином, Как показали опыты по биоусвояемости налбуфина, при оральном введении и скорости гидролиза предлекарства в 20 плазме in vitro собаки оказались ближе к человеку, чем крысы и обезьяны..
Ниже приведены результаты по биоусвояемости налбуфина при оральном введении у различных млекопитающих.
По биоусвояемости налбуфина при оральном введении собаки (5,4i) ближе всех других подопытных животных к человеку (143).
Биоусвояемость налбуфина при ораль-30 ном введении, 4 от введенной дозы
+ $Е:
2,7 + 0,4 (20 мг налбуфина/кг) 5,4 + 0,9 (4 мг налбуфина/кг) Обезьяны 0,9; 1,6 (4 мг налбуфина/кг)
Человек 14 (45 мг в виде таблетки или раствора)
Ниже приведены периоды полураспада при гидролизе налбуфин-антранилата в качестве предлекарства налбуфина в 45 плазме различных млекопитающих ° Период полураспада в плазме собак ближе всех по величине к периоду полураспада в плазме человека.
Период полураспада предлекарства налбуфина в плазме, t 1/2 ч:
Крысы 1,5
Собаки . 14,6
Обезьяны 3,3
Человек 45,0
С учетом приведенных результатов можно сделать вывод, что наиболее характерным критерием при доклинической оценке предлекарств является биоусвояемость их при оральном введении у собак.
Ниже приведены значения относительной биоусвояемости (RB) у собак различных предлекарств 3-оксиморфинанов в соответствии с изобретением:
Пример RB (биоусвояемость 3-оксиморфинана при оральном введении = 1)
1 9,5
2 3,9
4 2,7
6 1,7
7 5,9
11 70,34 (+30,1)
Биоусвояемость предлекарства в соответствии с примером 10 54,2 (+6,3)Ф.
При оральном введении гидрохлорида налоксона (10 мг налоксона/кг) концентрация налоксона в плазме близка к пределу чувствительности определения и плохо воспроизводима, поэтому его относительную биоусвояемость нельзя рассчитать. формула изобретения
Способ получения. производных бензоатных эфиров 3-оксиморфинанов общей формулы
3 где R — аллил, циклопропилметил, циклобутилметил или метил, R< — гидроксильная группа или кетогруппа;
R — водород или метил, отличающийся тем, что
3-оксиморфинан общей формулы где R, R u R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с ангидридом изатиновой кислоты общей формулы
?о где R имеет ука за нные зна чения, в среде диполярного апротонного растворителя в присутствии основного катализатора, такого, как 4-диметиламинопиридин, при 55-60 С.
Приоритет по признакам:
05.07.84 при К, — циклобутилметил;
14.05.85 при R — остальные значения.
I
10
Таблица1 (ТТ?) О
KQ o
ОН
Основание / Т.пл. С У
HCl-соль
Пример
Таблица2
О (zv) 3 4
Х а R
Пример
Т. пл.
Основание
НС1-соль
R, R, R<
206-207
233
181 182
2-NH Основание
2-НЕ? НС1-соль и =О и =О
О и =О и =О и
2-NH Основание
2-NH Основание
Н 2-NH Основание
225-227
177-179
Н и — простая связь
10. 11
1 2-N??
2 2-СЕ? н СОо
4-СЕ? CONH
4 4-NH
5 4-сн О
6 3-ИЕ?
7 2-ОН
8 2-снрн
СН СН СН
СН СН=СН ОН
СН,- сн ОН
CH Q он
HCl-соль
Основание
Основание
Основание
НС1-соль ди-HCl-соль
Основание
HCl-соль
254
172-173
212-214
218-219
234 (разл..)
216-218
158-159
202 (разл.)