Способ получения ариламидов аминокислот или пептидов или их солей

Способ получения ариламидов аминокислот или пептидов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к пептидам, в частности к получению ариламидов аминокислот или пептидов формулы 1 P-X<SB POS="POST">XX</SB>-A, где P<SB POS="POST">5</SB>-H, если X<SB POS="POST">XX</SB>=L-аргинил или L - валил или P - бензилоксикарбонил, карбоксипропионил, если X<SB POS="POST">XX</SB>-L-лизил-,L - глутамил-, L - фенилаланил-L-пролил

A-N-нитрофениламиноили 4-метилкумарин-7-аминогруппа, которые связаны с альфаили омегокарбоксильной группой части L - альфааминокислоты, или их солей, которые используются в биологической химии и медицине. Цель - повышение выхода. Получение целевых соединений ведут из соответственно защищенной L - альфааминокислоты или дипептида и ариламина в пиридине и треххлористого фосфора при молярном соотношении реагентов 1:1:(0,6-1,3). Процесс ведут в присутствии 0,08-0,18% воды, вначале при (-20)-(15°С) с последующим повышением температуры до (+15)-(+25°С) и удалением, в случае необходимости, защитных групп. Если необходимо, получают соединение 1, где P - карбоксипропионил, путем обработки соединения 1, где P = H, ангидридом янтарной кислоты. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Выход увеличивается до 70-85%.

СОЮЗ CPBETCHPIX

СОЦИАЛ ИСТИЧ ЕСНИ Х

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028098/23-04 (22) 08.09.86 (46) 30.09.89. Бюл. № 36 (7I) Реанал Финомведьсердьяр (HU) (72) Шандор Байус, Аттилп Йюхас, Ева Барабаш, Даниель Багди и Нужанна Мохаи (HU) (53) 547.964.4.07(088.8)

I (56) Е.Kasafirek, M.Chavko, М.Bartiv.

N -Tosyl-L-Arginine-p-Nitranilide

as substrate for Trypsin. — Collection Czechoslov. Chem. Commun, 1971, 36, с. 4070-4074.

Патент США № 4215047, кл. С 07 D 405/12, приоритет 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛАМИДОВ

АМИНОКИСЛОТ ИЛИ ПЕПТИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к пептидам, в частности к получению ариламидов аминокислот или пептидов форлы 1 Р-Ххх-А, где P — Н, если X„„

L-аргйнил или L-валил или P - бензилоксикарбонил, карбоксипропионил, есИзобретение относится к способу получения ариламидов аминокислот и

1 пептидов или их солей, которые могут быть использованы в биологической химии и медицине.

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта.

Способ осуществляют следующим образом.

Указанные в примерах Rf-значения определяют" путем хроматографыи в

„„SU,„, 1512484 А 3 (51) 4 С 07 К 5/08 // А 61 К 37/02

2 ли Х „„— L-лизил-, L — глутамил-, L-фенилаланил - L-пролил,А — п-нитрофениламино- или 4-метил-кумарин-7- .

-аминогруппа, которые связаны с альфа- или омегокарбоксильной группой части L-альфа-аминокислоты, или их солей, которые используются в биологической химии и медицине. Цель— повышение выхода. Получение целевых соединений ведут из соответственно защищенной Ь-альфа-аминокислоты или дипептида ариламина в пиридине и треххлористого фосфора при молярном соотношении реагентов 1:1:0.,6-1:3.

Процесс ведут в присутствии 0,08—

О, 18% воды вначале при (-20)-(15 С) с последующим повышением- температуры до (+15)-(+25 С) и удалением в случае необходимости защитных групп.

Если необходимо, получают соединение

1, где P — карбоксипропионил, путем обработки соединения 1, где P — - Н, ангидридом янтарной кислоты. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Выход увеличивается до 70-85%. слое на силикагеле (силикагель 6, фирма-изготовитель Реаналь, Будапешт) при применении следующих сис-. тем растворителей: этилацетат/пиридин/уксусная кислота/вода/30:20:6:11 . этилацетат /пиридин/уксусная кислота/вода/60:20:6: 11 этилацетат /пиридин/уксусная кислота/вода/120:20:6:11 .

151 2484

3 этилацетат/пиридин/уксусная кислота/вода/240:20:6:11 этилацетат/пиридин/уксусная кис-. лота/вода/480:20:6:11 этилацетат/пиридин/уксусная кислота/вода/960:20:6:11.

Пример 1. Получение L-аргинин-п-нитро-анилид-хлоргидрат-гидрата, 10

1-H

N -трет.-Бутоксикарбонил-L-.àðãèr нин-п-нитро-анилид-хлоргидрат.

6,6 г (0,02 моль) N -трет.-бутокг сикарбонил-L-аргинин-хлоргидрат -гид- 15 рата и 2,8 r (0,02 моль) п-нитро-анилина растворяют в 20 мл пиридина (содержание воды 0,1 ), растворО охлаждают до -20 С и добавляют

2,26 мл (0,026 моль) трихлорида фос- 20 фора. Реакционную смесь перемешивао ют в течение получаса при -15 С и в течение двух часов без охлаждения, затем отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток 25 смешивают с 20 мл хлороформа и 20 мл

0,1 н соляной кислоты и оставляют стоять в течение 3-4 ч при комнатной температуре. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают трижды 30 по 3 мл водой и хлороформом и высушивают на воздухе. Получают 7,3 г указанного соединения.

1 о

Выход 85, т. пл. 190-192 С. Ry — О, 2-0,3.

2-я стадия.

L-Аргинин — п-нитро-анилйд-хлоргидрат-гидрат. г

6,5 r (0,015 моль) N -трет.-бу- gp токсикарбонил-L-аргинин-п-нитро-анилида (пример 1, стадия 1) добавляют к 30 мл солянокислого раствора этилацетата (концентрация 17-20 г/100 мл)

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и разбавляют 60 мл этилацетата. Осадившийся кристаллический продукт отфильтровывают, промывают трижды по 30 мл этилацетатом и высушивают в вакуумном эксикаторе над гидроксидом калия. Продукт растворяют в 100 мл воды, рН-значение раствора устанавливают равным 8-9 с помощью 2 мл трнэтиламина и смесь оставляют cTQRTB B течение ночи B 55 холодильнике. Выделившиеся кристалль1 отфильтровывают, промывают трижды по 5 мл холодной водой и высушивают в вакуумном эксикаторе над пентоксидом фосфора. Получают 4,9 r указанного соединения.

Выход 85, т. пл. 223-226 С, R = 0,2-0,3, (о ) = +79 (с = 1, в 0,1 н. соляной кислоте).

Рассчитано,,: С 41,32; Н 6,7;

N 24, 10; Cl 10, 16.

С г НщО М НС1Н О ° Н О (м.в, = 348,79).

Найдено, : С 41, 05, Н 6, 15;

N23,,7, Cl 9,9.

Пример 2. Получение L-аргинин-п-нитро-анилид-бромгидрата.

1-я стадия.

N -Бензилоксикарбонил-L-аргининг

-п-нитро-анилид-хлор гидрат.

6,2 г (0,02 моль) N -бензилоксикарбонил-Ь-аргинина, 0,02 моль п-нитро-анилина в 20 мл пиридина (содержание воды 0,15 ) вводят во взаимодействие с 2,26 мл (0,026 моль) трихлорида фосфора как в примере 1 (стадия 1). После обработки реакционной смеси получают 8,1 г указанного соединения.

Выход 87 ; т.пл. 179-180 С, R

0,2-0,3.

2-я стадия.

L Àðгинин-п-нитро-анилид-бромгидрат.

7,0 г (О 015 моль) N -бензилоксикарбонил-L-аргинин-N-нитро-анилид-хлоргидрата (пример 2, стадия 1) растворяют в 40 мл 3-4 н. раствора бромводорода в ледяной уксусной кислоте, раствор оставляют стоять в течение часа и разбавляют 40 мл диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают, промывают дважды по 20 мл диэтиловым эфиром и обрабатывают как в примере 1 (стадия 2). Получают

4,85 г указанного соединения.

Выход 86, т. пл. 223-225 С, R

= 0,25-0,30; (oc) = +50,7 (с = 1, в 80 -ной уксусной кислоте).

Рассчитано, : С 38,4 1; Н 5,10;

N 22,40; Br 21,30.

С1 Н,ВО М НВг (м.в. 375,24)

Найдено, . С 28,6, Н 5,2 ., N 22,2; Br 21,6.

Пример 3. Получение 7-(Ь-аргинил-амина)-4-метил-кумарин-хлоргидрат-гидрата.

1-я стадия.

2»

7-(N -трет.-Бутоксикарбонил-L-аргинил-амико-(4-метил-кумарин-хлоргидрат-дигидрат.

1512484

6,6 r (0,02 моль) N -трат.-бутоксикарбонил-L-аргинин-хлоргидрат-гидрата, .3,5 г (0,02 моль) 7-амико-4-метил-кумарина и 2, 175 мл (0,025 моль) трихлорида фосфора вводят во взаимодействие в 20 мл пиридина (содержание воды 0,1%). Процесс ведут в условиях примера 1 (стадия 1).

Получают 8,6 r указанного соеди- 10 нения.

Выход 95%, т.пл. 165-167 С, Ri

= 0,35-0,45; (о ), = +73,5 (с = 1, в 807, †н уксусной кислоте).

Рассчитано, 7: С 50.04; Н 6,80:

N 13,90; Cl 7,03.

Сг, Нг О М НС1 2HzO (м.в. 503,98)

Найдено,%: С 50,3; Н 6.95;

N13,6,,Cl. 7,0.

2-я стадия. 20

7- (-L-Аргинил-амино) -4-метил-кумарин-хлоргидрат-гидрат. г

Из 5 0 г (0,01 моль) 7-(N -трет.—

-бутоксикарбонил-L-аргинил-амино)-4-метил-кумарин-хлоргидрат-гидрата (пример 3, стадия 1) описанным в примере 1 (стадия 2) способом получают 3,3 г указанного соединения.

Выход 857., т. пл. 260 С, К вЂ” 0,2-0,3; (о ) = +73,5 (с = 1, 30 в 807-ной уксусной кислоте).

Рассчитано, Х: C 49,80; Н 6,27;

N 18,15; Cl 9.,19

С, Н,О, М НС1 Н20 (м.в. 385,85)

Найдено, %: С 50,5, Н 6,4, N 18,2, Cl 9,2

Пример 4. Получение 7-(N—

-бензилоксикарбонил-Ь-лизил-амико)-4-метил-кумарина.

1-я стадия. 40

7- (N -трет.-Бутоксикарбонил-N— г 6

-бензилоксикарбонил)-L-лизил-амино)-4-метил-кумарин.

7,6 г (0,02 моль) N -трет.бутокг сикарбонил-N -бензилоксикарбонил-L- 45

-лизина, 3,5 г (0,02 моль) 7-амино-4-метил-кумарина и 1,9 мл (0,022 моль) трихлорида фосфора в

40 мл пиридина (содержание воды

0,087) вводят во взаимодействие сна- 50 чала при -150 С в течение получаса о. и затем при -15-20 С в течение 3 ч.

Реакционную смесь выпаривают. Остаток растворяют в 50 мл этилацетата, промывают трижды по 10 мл 1 н. соляной кислотой и трижды по 10 мл водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток растворяют в 20 мл этилацетата и кристаллизуют примерно:. из 50 мл диэтилового эфира. Получают

8,6 г указанного соединения.

Выход 807,, Т.пл. 138-140 С, R4

0,80-0.85; (0C) = -21,3 (с = 1, метанол).

Рассчитано, 7.: С 64,79: Н 6,56;

N 7.82

С, „Но О И > (м.в. 537,59)

Найдено, 7.: С 64,85, Н 6,5;

N 7,75.

2-я стадия.

7-(N -Бензилоксикарбонил-L-лизил6

-амино)-4-метил-кумарин.

Из 8,.06 r (0,015 моль) 7-(N -трет.—

-бутоксикарбонил-N -бензилоксикарбонил-L-лизил-амино)-4-метил-кумарина (пример 4, стадия 1) описанным в примере 1 (стадия 2) способом получают

5,8 r указанного соединения.

Выход 887., Т.пл. 149-150 С, R, = 0,3-0,4 (oC) = -6 (с = 1, диметилформамид).

Рассчитано, 7: С 65,89, Н 6,22, N 9,60.

С Нг О N (м.в. 437,48)

Найдено, 7,: С 66,15; Н 6,5;

N 8,75. г

Пример 5. Получение 7-(N—

-бензилоксикарбонил-Ь-глутам-5-ил-амино)-4-метил-кумарин-полугидрата.

1-я стадия °

7-(М -Бензилоксикарбонил-1-метилг

-сложный эфир-1-глу там-5-ил-амино) -4-метил-кумарин.

1,75 г (0,01 моль) 7-амино-4-метил-кумарина растворяют в 10 мл пиридина (содержание воды 0,127), о после чего при — 15 С добавляют

0,87 мл (0,01 моль) трихлорида фосфора и 2,95 r (0,01 моль) 1-метилового эфира N -бензилоксикарбонил-L"

-глутаминовой кислоты, растворенных в 10 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение получаса при о о

-15 С и в течение 2 ч при 15-20 С и концентрируют. Остаток растворяют в 50 мл этилацетата, промывают трижды по 10 мп 5%-ным раствором бикарбоната натрия и трижды по 10 мл водой и концентрируют до объеме 10 мл.

Полученную суспензию разбавляют смесью 10 мл этилацетата и 10 мл диэтилового эфира, фильтруют, промывают дважды по 10 мп диэтиловым эфиром и высушивают ° Получают 3,2 r указанного соединения.

1512484

Выход 70, R = 0,60-0 65.

2-я стадия.

7-(N -Бензилоксикарбонил-L-глутама

-5-ил-амино)-4-метил-кумарин-полугид5 рат.

2,26 r (0,05 моль) 7-N -бензилокй сикарбонил- (1-метиловый эфир-L-глу- там-5-ил-амино)-4-метил-кумарина (пример 5, стадия 1) суспендируют в

20 мл метанола, после чего .добавляют

6 мл 2 н. раствора гидроксида натрия и реакционную, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.

Реакционную смесь разбавляют 50 мл воды, экстрагируют дважды с помощью

20 мл этилацетата, нейтрализуют ук,сусной кислотой и концентрируют до объема 40 мл. Полученный водный раствор подкисляют 3 н. соляной кислотой до рНЗ. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и . высушивают в вакуумном эксикаторе.

Получают 1,8 r указанного соединения.

Выход 82Х, Т.пл. 126-128 С, Rg = 25 . = 0,25-0,30, (о )в = -11,1 (с = 1, диметилформамид).

Рассчитано, : С 61,74; Н 5,18;

N 6,26.

С Н О N . 1/2Н О (м.в. 447,43) ;30

Найдейо, .: С 62.44; Н 5,35, N 6,2.

7-(N -Бензилоксикарбонил-L-глутам-5-ил-амико)-4-метил-кумарин используют для получения трансглутаминазаа 35

-пептидсубстрата, а именно 7-(N -бензилоксикарбонил-L-глутам-1-ил-глицин-5-ил-амино)-4-метил-кумарина, следующим образом.

0,9 г (0,002 моль) 7-(N -бензил2 оксикарбонил-L-глутам-5-ил-амино)-4-метил-кумарин-полугидрата (пример

5), 0,28 r (0,022 моль) хлоргидрата глицинметилового сложного эфира, 0,31 мл (0,0022 моль) триэтиламина 45 и 0,9 r (0,0036 моль) 1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидро-хинолина в

4 мл диметилформамида вводят во взаимодействие при температуре примерно

20 С в. течение 20-24 ч, после чего о реакционную смесь выпаривают. Остаток растворяют в 20 мл этилацетата, про-, мывают дважды по 10 мл 1 н. соляной кислотой, водой, 5Х-ным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют.

Остаток растирают с эфиром, фильтруют, промывают эфиром и высушивают (0,9 r, T.ïë. 192-194 С; R = 0,850,95) . Полученный метиловый эфир обрабатывают описанным выше способом при применении пригодных количеств соответствующих растворителей и реагентов. Получают 0,8.r указанного соединения.

Выход 80Х, Т.пл. 197-199 С, (oC)

-6.5 (с 1, пиридин).

Рассчитано, : С 58,47, Н 5,30;

N 8,18.

С Н зОаИзН О (м. в, 513,49) .

Найдено, Х: С 58 8; Н 5,25;

N 8,2.

Пример 6. Получение полугидрата 5-п-нитро-анилида N -бензилокси2 карбонил-L-глутаминовой кислоты.

1-я стадия .

5-п-нитро-анилид-1-метилового эфира N -бензилоксикарбонил-1-глутаминовой кислоты.

1,4 r (0.01 моль) п-нитро-анилина, 0,87 мл (0,01 моль) трихлорида фосфора и 2,95 r (0,01 моль) 1-метилового эфира N -бензилоксикарбонил-L- глутаминовой кислоты вводят во взаимодействие как в примере 5 (стадия 1). Получают 2.9 г указанного соединения.

Выход 70 ., Т.:пл. 161 — 163 С R

= 0,75-0,80.

2-я стадия.

Полугидрат-5-и-нитро-анилида N—

-бензилоксикарбонил-L-глутаминовой кислоты.

2,08 г (О 005 моль) 5-и-нитро-ани2 лида-1-метилового эфира N -бензилокснкарбонил-L-глутаминовой кислоты (пример б, стадия 1) суспендируют в

25 мл метанола. После добавки 3 мл

2 н. раствора гидроксида натрия реакционную смесь перемешивают при темпео ратуре примерно 20 G вплоть до полного растворения. Через раствор в течение 3-5 мин пропускают диоксид углерода. Растворяют, концентрируют.

Остаток растворяют в 15 мл метиленхлорида., подкисляют до рНЗ с помощью

3 н. соляной кислоты и экстрагируют трижды по 10 мл этилацетатом. Объединенные этилацетатные растворы промывают дважды по 20 мл водой и концентрируют. Остаток кристаллизуют из

10 мл хлороформа. Кристаллы отфильт-. ровывают, промывают дважды по 3 мл хлороформбм и высушивают в вакуумном эксикаторе. Получают 2,3 г указанного соединения °

40

15124

Выход 80, T. пл. 160-162 С, Р

0,6-0,7; (oC)> = +3,8 (с = 1, в

80/-ной уксусной кислоте).

Рассчитано,,: С 55 60; Н 4 91, N 10,24, С Н, О-,Näi/2Í О (м.в. 410,37)

Найдено,,: С 55,3; Н 5,0;

N 10.4

Пример 7. Получение 7-(L- 10

-валил-амино) -4-метил-кумарин-хлоргидрата.

1-я стадия.

7-(БенЗилоксикарбонил-L-валил-амино)-4-метил-кумарин. 15

1, 75 r (0,01 моль) 7-амино-4-метил-кумарина растворяют в 10 мл пиридина (содержание воды 0,18 ), после чего при -15 С добавляют 0,52 мл (0,006 моль) трихлорида фосфора и

2,5 1 r (0,01 моль) бензилоксикарбонил-L-валина, растворенных в 10 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение получаса при -15 С о и в течение 4 ч при 20-25 С и кон- 25 центрируют. Остаток растворяют в

30 мл метиленхлорида, промывают трижды по 10 мл 5%-ным раствором бикарбоната натрия и трижды по 10 мл водой и концентрируют. Остаток кристалли- 30 зуют из 10 мл горячего этанола, отфильтровывают, промывают холодным этанолом и высушивают. Получают 3,3 r указанного соединения.

Выход 80 ., Т. пл. 188-192 С, К = 0,8-0,9.

2-я стадия

7-(L-валил-амине)-4-метил-кумарин-хлоргидрат.

2,04 г (0,005 моль) 7-бензилоксикарбонил-L-валил-амино)-4-метил-кумарина растворяют в 20 мл метанола.

После добавки 5 мл 1 н. соЛяной кислоты гидрируют .в присутствии 0,2 r 45

10 -ного палладия на угле. Катализатор отфильтровывают, промывают дважды по 5 мл метанолом, метанольные растворы объединяют, концентрируют до объема 5-10 мл и разбавляют 50

10-15 мл диэтилового.эфира. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают в вакуумном эксикаторе. Получают 2,05 r указанного соединения.

Выход 95, Т.пл. 230 С R% =, 0,350,45, (Ы), = +60 (с = 1, метанол).

Рассчитано, : С 57,97 H 6,16;

N 9,01, С1 11,41.

84

С< Н О И НС1 (м,в. 310,78)

Найдено, : С 57,8. Н 6 05

N 9,0 С1 11,60.

Пример 8. Получение 7-(3-карбоксипропионил-L-фенилаланил-L-пролил-амино) -4-метил-кумарина.

1-я стадия °

7-(Бензилоксикарбонил-L-фенилаланил-1,-пропил-амине)-4-метил-кумарин.

1,75 г (0,01 моль) 7-амино-4-ме-, тил-кумарина, 0,52 мл (0.006 моль) трихлорида фосфора и 3,96 г (0,01 моль) бензилоксикарбонил-L-фенилаланил-L-пролила вводят во взаимодействие как в примере 7 (стадия

1). Получают 4,4 г указанного соединения.

Выход 80, Т. пл. 102-104 С, R — 0,55-0,65.

2-я стадия.

7-(3-Карбоксипропионил-L-фенилаланил-L-пролил-амино)-4-метил-кумарин °

2,77 г (0,005 моль) 7-(бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланил-L-пролил-амино)-4-метил-кумарина (пример 8, стадия 1) в 50 мл 80 -ного метанола гидрируют в присутствии 0,2 г 10 -ного палладия на угле в качестве катализатора ° Катализатор отфильтровывают, промывают метанолом и фильтрат концентрируют. Остаток (R = 0,152

0,25) растворяют в 10 мл пиридина, после чего добавляют 0,95 г (0,008 моль) ангидрида янтарной кислоты и 1,12 мл (0,008 моль) триэтиламина. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 24 ч при 20-25 С и концентрируют. Остаток растворяют в

30 мл воды и 10 мл этилацетата.

Водную фазу промывают 10 мл этилацетата, подкисляют 1 н. соляной кислотой до рН3 и встряхивают дважды по 10 мл с метиленхлоридом. Метиленхлоридные растворы объединяют, промывают дважды по 10 мл водой; сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Получают 4, 7 r указанного соединения.

Выход 90 . Т. пл. 210-2 t 3 С; Rf

= 0,15-0,25; (k)p = — 82,5 (с = 1, диметилформ).

Рассчитано, : С 64,73; Н 5,63;

М 8,09.

1: 12484

Ct8 Н 0qN (м.в. 519 54)

Найдено-, %: С 63,9; Н 5,3;

N 8,1.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта до

70-85% по сравнению с известным (29. 37 %).

Формула и з о б р е т е н и я

-аминокислоты или их солей путем взаимодействия соответствующей производной аминокислоты с ариламином

5 в пиридине в присутствии треххлористого фосфора с последующим выделен нием продукта в свободном виде или в виде соли, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, в качестве производной аминокислоты используют соответственно защищенную

L-альфа-аминокислоту или дипептид и процесс ведут при молярном соотношении L-альфа-аминокислоты или дипептида ариламида и треххлористого фосфора 1:1:0,6-1:3 в присутствии

0,08-0,18% воды вначале при -20-15 С с последующим повышением температуо ры до 1,15- +25 С и удалением в случае необходимости защитных групп и, если необходимо, получают соединение приведенной формулы, где P — - карбоксипропионил, путем обработки соединения приведенной формулы, где P — - Н, ангидридом янтарной кислоты.

Способ получения ариламидов амиO нокислот или пептидов общей формулы

P. — Х вЂ” А хх где Р - водород, если Х„„— 1-аргинил или Ь-вайил, или Р— бензилоксикарбонил, карбоксипропионил, если Х,ц„, — L-лизил, L-глутамил-, L-фенилаланил-L-пропил, А вЂ, п-нитрофениламино- или 4-метил-кумарин-7-аминогруппа, которые связаны с альфа- или омегокарбоксильной группой части L-альфаСоставитель В. Волкова

Техред Л.Сердюкова Корректор Н.Король

Редактор А.Лежнина

Заказ 5915/59 Тираж 338 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãoðoä, ул. Гагарина,!01