Способ получения пиридиловых соединений или их солей, или сложных эфиров, или амидов

Способ получения пиридиловых соединений или их солей, или сложных эфиров, или амидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения пиридиловых соединений общей формулы CH=CH-CH=C-(R<SB POS="POST">1</SB>C(O)OH)-N=C-CA-(C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>-пара-R<SB POS="POST">2</SB>)-CHB-CH<SB POS="POST">2</SB>-N-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N+2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>- -CH=CH- или -CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-

R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

A и B - каждый в отдельности H или AC-CB означает C=C

N=1-3, или их солей, или, когда R<SB POS="POST">1</SB>-группа -CH=CH-, а AC-CB-группа -C=C-, их сложных эфиров или амидов, проявляющих антигистаминную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут дегидратацией соединения формулы: CH=CH-CH=C(CH=CH-C(O)OR<SB POS="POST">3</SB>)-N=C-C(OH) (C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>-пара-R<SB POS="POST">2</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-N-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N+2</SB>, где R<SB POS="POST">2</SB> и N - См. выше

R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил. Полученное соединение, где AC-CB-группа -C=C-, в случае необходимости гидрируют с получением соединения, где AC-CB-группа -CH=CH- и R<SB POS="POST">1</SB>-группа -CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-. Целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или соли, или, когда AC-CB - группа -C=C- и R<SB POS="POST">1</SB>-группа -CH=CH-, в виде сложного эфира или амида. Новые соединения по антигистаминной активности превосходят трипролидин (эффективная доза ЕД<SB POS="POST">50</SB>=0,17-0,44 мг/кг против 5,77 для трипролидина) при токсичности ЛД<SB POS="POST">50</SB>=620-1000 мг/кг. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11! (511 4 С 07 D 213/79

КЛЮЗЫ !

%Т Ti

g,c

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТV н,со,н ф

A-с-с-в

Q н! tcHó)л.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

l (21) 3654489/23-04 (62) 3555527/23-04 (22) 17.10 ° 83 (23) 03 ° 02,83 (31) 8203261 (32) 04.02.82 (33) СВ (46) 15.10 ° 89. Бюл, У 38 (71) Дэе Велкам Фаундейшн Лимитед ((В) (7?) Джиоффри Джордж Кокер и Джон Вилльям Аддисон Файндли(СВ) (53) 547.743.! .07(088.8) ,(56) Патент CIUA У 2712023, кл. 260-296, 1 955., (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИЛОВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ,ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ АМИДОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения пиридиловых соединений общей Ьо м лы

СН=СН-СН=С- (R С (0) ОН1-Я=С-СА- (С Н -—

-пара-R )-СНВ-СН -М-(.Н ) „,,где R, или СН СН В С С4 алкил; А и  — каждый в отдельности

Йзобретение относится к способам получения новых пиридиловых соединений общей формулы

Н или АС-СВ означает СС! п 1-3, нли их солей, или когда R — группа

-CH=CH- а АС-С — группа -C=Cили сложных эфиров, или амидов, проявляющих антигистаминную активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут гегидратацией соединения формулы

H — CH CH С (CH CH C (О) ÎR3 ) ¹ -С (ОН) — (С,H -nàðà-К,) -СН,-СН,-М-(СН,) „., где R q и п — см,вьппе; ((-- С,-С алкил. Полученное соединение, где

АС-С — группа -С=С-, в случае необходимости гидрируют с получением соединения, где АС-С — группа -СН=СНи R — группа -СН -СН вЂ . Целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или соли, или, когда АС-СВ группа -C=C- и R — группа -CH=CH в виде сложного эфира или амида. Новые соединения по антигистаминной активности превосходят трипролидин (эффективная доза ЭД = О,!70,44 мг/кг, против 5,77 для трипролидина) при токсичности ЛД z, =6201000 мг/кг. 2 табл. где R — группа СН=СН или—

-СН -СН, R — С i-С,(-алкил:

А и  — каждый в отдельности водород или АС-ВС означает

CaaC )

n . от 1 до 3, или их солей, когда R, — группа

-СН-"СН-, а АС-С — группа -С=С-, или

1516009 сложных эфиров, или амидов, проявляющих антпгистамипную активность.

Целью изобретения является получение новых ппридиловых соединений, 5 обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример l. (Е)-3-16-1.3-Пирролидино-I- (4-толил)проп-lF.-енил 1-2-пиридил)акриловая кислота,(A).

1О

Раствор 2-бром-6- (1,3-диоксолан-2-ил) пиридина (91 r) в толуоле (50 мл) добавляли в атмосфере азота к перемешиваемой смеси бутиллития (260 мл, 1,6 M) и толуола (1,1 л) о при температуре от -60 до -70 Г. Через 2 ч добавили растнор 1-пирролидино-3-(4-толил) пропан-3-она (полученный из 85 r соответствующего гидрохпорида и высушенный) в толуоле 20 (200 мп) при -70 Г и смесь перемешивали в течение еще 3 ч при этой же тем- . пературе. Раствору дали нагреться до

-20 и обработали соляной кислотой (5i0 мл, 2 М). Отделенный водный 25 слой промыли эфиром, подщелочили раствором гидрата окиси натрия (IOM) прн 0 С и экстрагировали толуолом.

Выпаривание высушенных экстрактон да" ло масло (120 г). его растворили в 30 соляной кислоте (200 мл, 2M) и н,irðåвали на паровой бане в течение 30 мнн.

Охлаждение, подщелавивание и повторное выделение дало 2-$1-окси-3-пирролидино-1 †(4-толуол)пропил) пиридин-635

-апьдегид н виде масла (115 r) Неочищенный альдегид растворили в пиридине (133 мл) и подвергли реакции с малоновой кислотой (58 г) в присутствии пиперидина. (2 мл) при нагрева 4р нии с обратным холодильником в течение 1 ч . После выпаривания под вакуумом остаток растворили в небольшом объеме ледяной уксусной кислоты, разбавили водой (2 л) н поставили кристаллизоваться при 0 С, Твердый продукт этерифицировали метанолом и серной кислотой, получив метил"(Е)-3-f6-(1-окси-3-пирролидино-1- (4-топил) пропил j-2-пиридил акрилат в виде темного масла (27 г). Небольшой образец р закристаллизовали из петролейного эфира в виде бесцветных призм, т.пл.

75-77 C. Смесь неочищенного сложного эфира (25 г) и концентрированной

55 серной кислоты (50 мл) нагревали на масляной бане при 160 С в течение 20 мип. Повторным выделением и омылением получили (E)-3-!6-(3-пирролидино-1 — (4-толил) проп-1 Е-енил )-2-пиридил» акриловую кислоту (соединение A) в виде беловатых кристаллов, т.пл. 218-9 C (с разложением) . Последующая перекристаллизация из иэопропанола повьппает т.пл.до 222-3 С.

Пример 2. (Е)-3-16-(3-Пирролидино-1- (4-толнл) проп-1F.-енил) -2-пиридил» акриламид оксалат.

Раствор соединения А (1,75 г) в безводном дихлорометане (15 мл), содержащем N- метилморфолин (0,31 r) охладили до -20 Г и обработали изоо бутнловым эфиром хлормуравьиной кислоты (0,45 г). Спустя 2 мин в раствор пропускали медленный поток газообразного аммиака в течение 10 мин, Смесь перемешивали при 0 С в течение

1 ч и обработали водой (! 0 мл). Органическую фазу отделили, промыли водой, высушили и выпарили досуха. Обработка остаточного„ амида (1,4 г) щавелевой кислотой (0,3 r) в изопропаноле дала целевое соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл.

198-9 С (с разложением).

П р и и е р 3, Этиловый эфир (Е) -3 †(б-(3-пирролидино-1 †(4-толил) проп-IF, — åíèë)-2-пиридил»акрилат щавелевой кислоты, Раствор соединения А (0,5 г) в этаноле (25 мл), содержащем серную кислоту (0,5 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч и быстро выпарили до 10 йл под вакуумом. Раствор обработали льдом и избытком аммиачного раствора и экстрагировали эфиром, Добавили щавелевую кислоту (0,13 r) в этаноле (5 мл) к высушенному эфирному раствору и получили осадок щавелевокислой соли, которую перекристаллизовали из этилацетата в виде белых призм, т.пл . !

55-6 C.

Пример 4. 3-(6-1.3-Пирролидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил1-пиридип -проп-2Е-ен » амидоуксусная кислота, Раствор изобутилхлороформата (1,44 r) в безводном дихлорометане (5 мл) добавляли в перемешиваемый и охлаждаемый (-25 С) раствор соединения А (3,85 г) в дихлорметане (30 мл), содержащем N-метилморфолин (l,t г).

Через 2 мин добавили раствор хлоргидрата метилового эфира глициноной кислоты (1,15 г) и Nметнлморфолин (1 r) в дихлоромета! 516009 6 г этой температуре в течение 1,5 ч. Добавили соляную кислоту (2н., 300 мл), а затем воду (800 мл). Отделенный водный слой промыли эфиром

;лочили раствором гидрата окиси натрия. и Твердое вещество отфильтровали, высушили и дважды перекристаллизовали, получив 1-(4-толил)-1 — (2-(6-бромо)-пиридил)- 2-пирролидино-1-пропанол в виде белых кристаллов (43,0 г), т. пл, 124 С.

Вьппеуказанный карбинол (43 r), этилакрилат (1 2,61 r), ацетат палладия (0,518 r), трифенилфосфин (1,55 r) и N-этилморфолин (140 мп)

r) перемешивали при 145 С в течение 5 ч, После охлаждения реакционную смесь в вылили в воду (800 мл) и продукт экстрагировали петролейным спиртом (60-80 С). Экстракты промыли водой, а- высушили и сконцентрировали под е вакуумом, получив этиловый эфир (Е)-3-(6-(1-(4-толил)-1-окси-325 -пирролидино )-3-пиридил} акриповой з- кислоты в виде красной смолы (41,6 г)

Вьппеуказанный карбинолсложный и- эфир (25; 39 г) смешали с 90 -ной серной кислотой (50 мл), смесь пере) мешивали при 135 С в течение 3 ч, Охлажденную смесь выпили в этанол (760 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч.

РВсТВор сконцентрировали примерно до одной трети своего объема под вакуумом, а затем вылили в лед (1 л) °

При охлаждении раствор нейтрализовали путем добавления небольшого язв 40 бытка водного аммиака и продукт экстрагировали эфиром. Экстракты промыли водой, высушили и сконцентрировали под вакуумом, получив красное твердое вещество (21,1 г ), которое

45 состояло.из смеси стереоизомеров (F., F.:F, R = 80:20) этилового эфира (Е )-3-(6-(3-пирролидино-! †(4-толил) проп-1Е-енил) -2-пиридил акриловой кислоты. не (25 мл) . Смесь выдерМивали при о

0 С в течение 1 ч, затем обработали раствором бикарбоната калия (12 мл, 2н.) . Органическую фазу отделили, промыли водой, высушили и выпарили.

Полученный таким образом маслянисты сложный эфир подвергли омылению, по лученную кислоту закристаллизовали из воднбго изопропанола. Целевое соединение образовало бесцветные призо мы, т .пл . 257-8 Г (с разложением) .

Пример 5. Изомеризация эти лового эфира (Е)-(6-ГЗ-пирролилино-1- (4-толил)проп-1F.-енил)-2-пиридил акриловой кислоты.

Вышеуказанный сложный эфир (13,9 смешали с 90 -ной серной кислотой (28 мл),смесь перемешивали при 130 течение 3 ч ° После охлаждения смесь постепенно выпили в этанол (300 мл) при охлаждении. Затем раствор нагрев ли с обратным холодильником в течени

1 ч и сконцентрировали примерно до одной трети его первоначального объема под вакуумом, а затем вылили в и быток толченого льда. Затем добавили водный аммиак, чтобы высвободить свободное основание, которое экстраг ровали эфиром (500 мп), экстракт про мыли водой (2 250 мл),рассолом (100 мл и высушили. После фильтрования и концентрирования под вакуумом получили красный твердый продукт (11,9 г, 95 ) растворили его в ацетонитриле (50 мл) и охладили в холодильнике, получив почти белое твердое вещество, которое отфильтровали и сполоснули небольшим количеством холодного ацетонитрила. Этот материал представ лял собой существенно чистый F, Å-изомер (7,5 г).

Пример 6. (Е)-3-16-(3-Пирролидино-1- (4-толил )проп-1F.-енил) -2-пиридил акриловая кислота, К раствору 2,6-дибромопиридина (52:14 г) в толуоле, охлажденному до о

-50 С, добавили при перемешивании в атмосфере азота н-бутиллитнй (130 мл, 1,70 М раствор в гексане), причем во время добавления поддерживали тем50 пературу -50 Г, раствор 3-пирролидино-1 (4-толил)-пропан-1-она (полученный из 50,72 г соответствующего хлоргидрата и аэеотропно высушенный) в толуоле (150 мп), Реакционную смесь пе55 ремешивали при — 50 Г в течение

1„5 ч перед тем, как ей дали нагреться до -30 С, и выдерживали при

Вышеуказанную эфирную смесь (15 г) растворили в этаноле (250 мл) и добавили 1 н. водный раствор гидрата окиси натрия (60 мл). Затем спирт удалили на роторном испарителе под вакуумом. Остаток нейтрализовали путем добавления 1 н. водной серной кислоты (60 мл) и смесь высушили досуха концентрированием под

1516009

Результаты ганий:

Соединение

EDqа э мг/кг (перорально)

5,77

0,44

0,17

Три;:ролидин

А

В вакуумом. Остаток экстрагировали горячим изопропанолом (3 75 мл) и смешанные экстракты заморозили, Полученное кристаллическое твердое вещество отфильтровали и высушили, получив целевое соединение (4,57 г), Второй сбор (0,625 г) получили путем концентрирования маточного раствора. Смешанные выходы перекристал- 1р лизовали из изопропанола.

Пример 7. 3-(6-(3-Пирролидино-1 †(4-толил)-пропил )-2-пиридил)пропионовая кислота, дитозилат, 1,25 гидрат. 15

Суспенэию 1 r (Е)-3-16-(3-пирролидино-1 — (4 — топил) -проп-1Г-енил )- 2-пиридил) акриловой кислоты в 100 мп метанола перемешивали в атмосфере водорода в присутствии 20 мг катализатора 2р

Адамса при комнатной температуре до прекращения поглощения газа (3 ч, чуть более 2 молярных эквивалентов).

После фильтрования и испарения получили бесцветную смолу, однородную (TCX) 25 и более полярную, чем исходная кислота. Обработкой и-толуолсульфокислотой получена кристаллическая сольватированная соль с удовлетворительными аналитическими и спектральными сво cò::à-- 30 мп, т,пл, 1 47 С.

Вычислено,l: С 60,11; Н 6,5i, А 3,89; S 8.89; Н О 3,13.

С,-,Н„11, О., 2C,H 80, Найдено,Х: С 60,37; Н 6,7;

N 3,85; S 8,63.

Потери при 120 С 3,05Х. Тонкослойная хроматография основания, окись кремния, СС14 . MeOH:АсОН(5:4:1), одно пятно, В 0,55.

Стандартными методами на основе (E ) -3-(6-(3-пирролидино-1 †(4-толил)—

-проп — 1E-енил )-2-пиридил ) акриловой кислоты получены соли, указанные в табл ° 1 °

Антигистаминная активность.

Антигистаминная активность 1п ч1 го, Продольную мышцу выделили из неповрежденного илеума морской свинки (Hartley, самец 250-400 г) и поместили в баню для органов при натяжении

300 мг, После установления равновесия в течение 1 ч получали зависимости кумулятивная концентрация — реакция к гистамину.

После промывания ткани инкубировали в течение 1 ч с исследуемым соединением, а затем проводили опыт с второй зависимостью концентрация — реакция к гистамину. Сдвиг вправо зависимости использовали для построения графиков Шильда. Регрессия log (dr-1) от log (В), где dr означает равноактивную реакцию в присутствии и в отсутствие антагониста, (В) означает молярную концентрацию антагониста, позволяет оценить рА» т.е. отрицательный логарифм концентрации антагониста, из-за которого контрольная зависимость реакции от концентрации гистамина сдвигается вправо (см.табл .2)

Антигистаминная активность in vivo.

Морских свинок (Hartley, самцы, 300350 г) не кормили в течение 20 ч, а затем им вводили через рот или внутрибрюшинно дозу исследуемого соединения. Через один час после введения дозы морских свинок помещали в чистую

1 пластиковую камеру, которую насыщали и непрерывно загазовывали 0,257ным гистамином из аэрозольного распылителя. Определяли признаки гистаминной анафилаксии у морских свинок (например кашель, чихание, сильные движения животом, цианозы или потеря ориентации). В исследуемых условиях контрольные животные коллапсировали в среднем в течение 33 с.

Эффективную дозу ED 0 для защиты от гистамина рассчитывали на основании анализа, В этом опыте ED по5о казывает, что при конкретной дозе

507 животных полностью защищено от воздействия гистамина во время проведения испытания (через 1 ч после введения дозы) Полную защиту определяют как отсутствие гистаминных симптомов в течение 6 мин в аэрозольной камере, антигистаминных испыВ lToïîëíåíèå к этим результатам было найдено, что соединение А может обеспечить большую продолжительность антигистаминной активности (например, 11 мг/кг перорально представляе1 собой эффективную дозу защиты в ", чение 24 ч).

Токсичность предлагаемых соединений:

СН2 СН2 сн сн-СО(R)

О" он г с-сн — сн -н <сн 1 о

Таблица 1

Т.пл.

Элементный анализ,7.

С Н

Соль

Вычислено с

Н N S

N S

66,9

59, 18

65,1

6,15 66,82

59,24

156-157

157-160

6,2 5,4

5,87 6,27

6,48 5,3

5,87 6,21

6,27 п-Тозилат н,so„

141-144

0,5 Н,804

Моногидрат

6,45 6,9

Н О 2,2

3,95 65,13

3,98

6,78 7,3

НсО потери

2,)2

6,74 6,5

6,74 6,5

"(4 07)

P (4,07) 201 -204

201-204

0,5 НЗРО4

0,5 НРО, l,25 Н О

62,9 6,7 6,7

62,9 6,7 6,7

P (3,7) 62,88

Р (3,7) 62,88

Н,О 5,4

Н20 потери

4,81

Бензолсульфонан 120-)22 64,12 6,16 5 34 6,10 63,72

6,)5 5,26

6,20

Моногидрат

Н 0 3,43

Н О потери

3,37

НС1 моногидрат

1 23-125 65,58 6,75 6,95 С1 (8,80) 65,63 6,84 6,86 С1 (8,72) Метансульфонат 180

61,05 6,70 6,13 7,20

60 9 6 5 6 2 7,1

R1. ЬР ro мг/кг

-СН СН- 1000 (в нутриб рюшинно)

620 (перорально)

В первом случае обработке подвергались самцы крыс весом 183 г, во втором-самцы мьппей весом 21 r„

Формула и э о б р е т е н и я

Способ получения пиридиловых соединений обшей формулы Е

Q н1 + !щ)а

Rg где Rl - группа СН=СН или

-СН -ГН— и 4

R — С,-С @-алкил, А и  — каждый в отдельности водород или АС-.СВ означает C=C; .1 до 3

) 6009 !О

Ф или их солей, ипи когда R, — группа—

-СН СН-, а АС-С — группа -С С-,или сложных эфиров, или амидов, о т л и— ч а ю ш и и с я тем, что соединение

5 общей формулы II где R v n имеют указанные значения, R > — Г,-Г4 -алкил, 15 подвергают дегидратации с последующим, в случае необходимости, гидрированием соедичения I где АС-СВ группа -С=С-, получением соединения где АС-С — группа -СН=СН- и

2p R, — группа -СН -СН -, и целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или соли, или когда АС-С — группа

-C--С- и R — группа -СНСН-, в виде сложного эфира или амида.

12

1516009

Таблица 2

Соединение

R1 ф ) -2-СНСНСО Н

8,6

9,2

7 7

8,49

Составитель И. Бочарова

Редактор И. Рыбчеико Техред А.Кравчук

Корректор Н. Король, Заказ 6299/59 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óêroðoä, ул. Гагарина, 101

-2-СН CH СО Н (В) -2-СН-CHCn rt (Е ) -2-СНСНСОНН

СНэ

СН

mэ

) рА