Метиловый эфир 4-оксо-2-[(3-трифторметилфенил)амино]-4-(4- хлорфенил)-(z)-2-бутеновой кислоты, проявляющий противогипоксическую активность

Метиловый эфир 4-оксо-2-[(3-трифторметилфенил)амино]-4-(4- хлорфенил)-(z)-2-бутеновой кислоты, проявляющий противогипоксическую активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЯИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

А1

„,SU„„g

М1 (.,й ф

Б4.ШИОП,.аг, » .3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМЪ+ВИДЕТЕПЬСТВУ в медицине.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4402612/04 (22) 22.02.88 (46) 15.09.91. Бюл. Р 34 (71) Пермский фармацевтический институт и Ленинградский химико-фармацевтический институт (72) A.H .Ìàñëèâåö, И.С.Андрейчиков, Л.И.Смирнова, Л.В.Пастушенков, Е.Е.Лесиовская и Е.P.Ïåòðåíêî (53) 547.466 ° 07(088.8) (56) Пастушенков Л.В. Фармакологическая характеристика гутимина.

Фармакология и токсикология, 1966, Р 6, с. 725-727. (54) МЕТИЛОВЫИ ЭФИР 4-ОКСО-2- Г(3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)АМИНО)-4-(4-ХЛОР-.

ФЕНИЛ)-(7.)-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРО,ЯВЛЯК61ИИ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКУИ АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение относится к производным эфиров 4-арил-4-оксо-2-бутеИзобретение относится к новому химическому Соединению — к метиловому эфиру 4-оксо-?- 3-трифторметил-: фенил)амино -4-(4-хлорфенил)-(Z)-2-бутеновой кислоты формулы

С1 ©-С- сн-с- сооснУ

ыЯО

cr> проявляюшему противогипоксичес кую активность, что позволяет предполагать воэможность его использования (51) 5 С 07 С ??9/30, 2? 5/14, А 61 К 31/215

2 новых кислот, в частности к метилоному эфиру 4-оксо-2- ((3-трифторметилфенил) а ми но) -4-(4-хлорфе нил) -(Z) -

-2-бутеновой кислоты, проявляк цему противогипоксическую активность, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения — создачне нового более эффективногс соединения указанного класса. Еro синтез ведут реакцией метилового эфира ?,4-диоксо-4-(4-хлорфенил) -1-бутановой кислоты с 3-трифторметиланилином н среде бензола при темпера уре 80 С. о

Выход 76Х, Т.пл.98-99 С. Бруттоформула С ВН 1зС1Р ПО . Новое веше ство проявляет более выраженную протиногипоксическую активность в дозе

50 мг/кг по сравнению с известным гутимином (в 1,5-2 ра:3а) при меньшей острой токсичности (1610 мг/кг

1440 мг/кг соответственно). 3 табл.

Цель изобретения — выявление в ряду эфиров 4-арил-4-оксо-2—

-бутеновых кислот соединения, обладаклцего эффективной противогипоксической активностью.

Пример 1. Метиловый эфир

4-оксо-2- 1(3-трифторметилфенил) аминс)

-4-(4-хлорфенил) †(/)-2-бутеновтзй кисло ты.

К раствору 2,41 r (0,01 моль) метилового эфира 2,4-диоксо-4-(4-хлорфенил) — 1-бутеновой кислоты н 15 мл бензола добавляют 1,61 г (0,01 моль)

3-трифторметиланилина и кипятят при

80 С н течение 26 ч. После удаления о растворитепя остаток перекристаллн1519172 эонывают иэ гептаиа. Вьмод целевого

9о продукта 2,91 г (767), т.пл. 98-99 С.

Найдено, X: С 56,42, II 3,37, Cl 9 18> N 3,65.

» > °

С б Нqg C1FqN0 у

° В ычислено, : С 56,34, Н 3,41, С1 9,23, N 3,65.

Иетиловый эфир 4-оксо-2- ((3-трифторме тилфеиил) амино) -4-(4-хлорфе10 иил) -(/) -2-бутеиовай кислоть> представляет собой вещество светлоджелтого цвета, хорошо растворимое в бенэоле, этаноле, ацетоне, хлороформе, не растворимое в воде.

В ИК=спектре описываемого соединения, снятом в ваэелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний сложноэфирного карбонила при

1724 см кетоиного клрбонила при

> — 1

1599 см, Nll-группы при 3195 см

В спектре 1МР этого соединения, снятом Б СНС -с1,кроме сииглета протонов метоксигруппы при 3 68 м.д. и мультиплета ароматических протонов с центром при 7,38 м.д., имеется сииглет протона группы NFI npu

11,87 м.д. и синглет метинового протона при б,36 м.д. Спектральные ха30 рактеристики соединения (I) согласу" ются с литературными данными для мет новь.х эфиров 4-арил-2-арнллмино—

-4-оксо-(Ю -2-бутеиовых кислот.

Противогипоксическое действие описываемого соединения определяют. слепчрщим образом.

Гипоксию моделируют в барокамере с приточно==вытяжной вентиляцией. Животных поднимают на предельную "высоч у" со скоростью 50 м/с при 18 С. Опыты поставлены на белых и нелинейных мышах-самцах массой

18-22 г,,бельж нелинейных крысах; самцах массой !80-200 г. Известный структурный аналог — гутимнн в дозе

50 мг/кг и заявляемое вещество в дозах 2. -100 мг/кг вводят виутрибрюшицно за 30 мин до подъема. Предельной считают "высоту" 11000 м дпя мы" шей и 12000 м - для крыс. Экспозиция на предельной "высоте" составляет

/ 20 мии, так кпк многолетними исследованиями установлено, что контроль" иые животнь1е в течение этого времени погибают, а животные, выдержавшие 55 иа предельной "высоте" 20 мин, живут и таких условиях длительное время.

Оцеиииают длительность жизни животных на предельной "высоте" и количество выживших животных.

Результаты экспериментов представлены в табл. 1 и 2.

Как вытекает из приведенных данных, описываемое соединение оказывает выраженный противогйпоксический эффект в опытах на мышах и крысах.

По влиянию на переносимость мышами гипоксни превосходит гутимин, а в опытах на крысах описываемое соединение проявляет сравнимый с гутимином эффект.

В специальной серии экспериментов оценивают противогипоксическую активность заявляемого вещества в условиях перегревания. В барокамере создают температуру 40 0. Опыты поставлены на крысах=самцах, результаты представлены в табл. 3. В этих усло-. виях животные контрольной группы погибают на "высоте" 11000 м, поэто« му подъем осуществляют до этой "высоты".

Установлено, что в условиях перегревания описываемое соединение более эффективно, чем гутимин, продляет жизнь животных на предельной высоте

Острая токсичность.

Определение острой токсичности проводят при внутрибрюшинном введении суспензии описываемого соединения (с добавлением в качестве стабилизатора твина — 80). Расчет ЛД осуществляют в соответствии с требованиями фармакопеи. Опыты проводят на белых нелинейных мьппах и крысах обое го пола с массой тела 20-22 r u

200-210 г соответственно. ЛЛ р лля> мышей составляет 1610+130 мг/кг, Щ гутимина — 1440 мг/кг. Все крысы беэ летального исхода переносят дозу 1000 мг/кг, JIjI о гутимина для крыс составляет 690 мг/кг. Описываемое соединение относится к малотоке сичным веществам.

Таким образом, в результате фармакологических исследований установлено, что метиловый эфир 4-оксо-2-((3 — трифторметилфенил)амино -4-(4и

-хлорфенил) -(Z) †. 2-бутеиовой кислоты обладает выраженным противогипоксическим действием. В опытах на мышах и крысах укаэанное соединение не уступает известному по влиянию на выживаемость и превосходит последний

IEo влиянию на длительнаать жизни жи5 15 t 9172 вотных на предельной "высоте" (особенно в условиях перегревания) в

1,5-2 раза.

Формула изобретения

СГ "

Метиловый эфир 4-оксо-2- (3-трифторметилфенил) амино) -4-(4-хлорфенил) -(7) -2-бутеновой кислоты АормуJIM Х

Влияние описываемого соединения и гутимина на переносимость мьппами гипоксии ("высота" 11000 м) 7. вьпкнвшнх мышей

Погибло (всего) Длительность жизни мышей на предельной "высоте", мин

Препарат

Доза, мг/кг

М+м Доверит.инт.

10/10

Контроль

4/10

+555

60

6/10

6,0418,37

+492

12,2+

2,40

50 ) Отличия от контроля статистически существенны: Р 4 0,05

Таблица 2

Влияние описываемого соединения и гутимина на переносимость крысами гипоксии ("высота" 12000 м) Погибло X выживших (всего) крыс

Прирост длительности жизни, Х

Доза, мг/кг

Длительность жизни крыс на предельной высоте, мин

Препарат

Доверит. инт.

М+м

10/10

3,22-4,78

Контроль

10/1 О

Предлагае- 25 мое,соединение

То же

6,4010,00 fI

+105

8/10

+237

206/10

+230

100

8/10

+220

Гутимин - Отличия от контроля статистически существенны: Р 4 0,05.

Предлаrae" мое соединение

Гутимин

2,06+

0,44

13, 5i

2,30

4, 00+

0,30

8,20+

0,70

13, 50+

1,04

13, 20+

0,94

12,80+

1,03

О, 943,18

7,5919,41

10,8216,18

10.7815,62 1

10, 1615,44

cl QOD-с- сн- с- coocrp

И о проявляющий противогипоксичес кую ал тивность, Таблица 1

Прирост длительности жизни, 7

1519172

Таблица 3

Влияние описываемого соединения и гутимина на переносимость крысами гипоксии я условиях перегревания (пнысота" 11000 и) Препарат

Длительность жизни на предельной

"высоте", мин

Доверит. инт.

И+и

О, 30-1,30

0,8010, 19

50 6,70 0,82

50 5,3011,15

Составитель Л.Иоффе

Техред Л,Сердюкова Корректор С.йекмар

Редактор Т.Пилипенко

Заказ 3725 Тираж Подписное

ВЩП1ПИ Государе тнепнОГО комитета по СССР

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

11 !!

Производстве по--п.издательский комбинат Патент, r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101

Контроль

Описываемое соединение

Гутимип

Дона, мг/кг

4,59-8,81

2.37-8,23

Прирост длительности жи зни, Х

+737

+562