Способ получения сульфинильных производных гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения сульфинильных производных гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, В ЧАСТНОСТИ ИХ СУЛЬФИНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ 1 M - S(O) - R<SB POS="POST">C</SB>, ГДЕ M - ГРУППА ФОРМУЛЫ П

А R<SB POS="POST">C</SB> - ГРУППА ФОРМУЛЫ - (CR<SB POS="POST">16</SB>R<SB POS="POST">17</SB>)<SB POS="POST">Y</SB> - (CR<SB POS="POST">18</SB>R<SB POS="POST">19</SB>)<SB POS="POST">Z</SB> - R<SB POS="POST">X</SB>, ГДЕ Y И Z (РАВНЫЕ ИЛИ РАЗНЫЕ)=0, ИЛИ 1, ИЛИ 2

R<SB POS="POST">16</SB>, R<SB POS="POST">17</SB> И R<SB POS="POST">19</SB>=H И R<SB POS="POST">X</SB> - ГРУППА ФОРМУЛЫ III, IV ИЛИ V @ ,И, КОГДА (Y+Z)≠0, R<SB POS="POST">X</SB> МОЖЕТ БЫТЬ - NR<SB POS="POST">9</SB>R<SB POS="POST">10</SB>

R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> И R<SB POS="POST">4</SB> (РАВНЫЕ ИЛИ РАЗНЫЕ) =H, ГАЛОГЕН, АЛКОКСИ, АЛКИЛ ИЛИ - N(R)<SB POS="POST">2</SB>, ИЛИ СМЕЖНАЯ ПАРА R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> ИЛИ R<SB POS="POST">4</SB> МОЖЕТ ВМЕСТЕ С АТОМОМ УГЛЕРОДА ОБРАЗОВАТЬ НЕНАСЫЩЕННОЕ КАРБОЦИКЛИЧЕСКОЕ ИЛИ N - СОДЕРЖАЩЕЕ КОЛЬЦО С 6 ЧЛЕНАМИ

X=O, S ИЛИ NH

R=H ИЛИ АЛКИЛ

R<SB POS="POST">5</SB>, R<SB POS="POST">6</SB>, R<SB POS="POST">7</SB> И R<SB POS="POST">8</SB> (РАВНЫЕ ИЛИ РАЗНЫЕ)=H, ГАЛОГЕН, АЛКОКСИ, АЛКИЛ ИЛИ - N(R)<SB POS="POST">2</SB>

R<SB POS="POST">9</SB> И R<SB POS="POST">10</SB> (РАВНЫЕ ИЛИ РАЗНЫЕ) = H, АЛКИЛ, ЦИКЛОАЛКИЛ ИЛИ - R<SB POS="POST">9</SB>R<SB POS="POST">10</SB>= НАСЫЩЕННОЕ ИЛИ НЕНАСЫЩЕННОЕ КОЛЬЦО С 4-8 ЧЛЕНАМИ (ОНО МОЖЕТ ИМЕТЬ 0,1 ИЛИ 2 ГЕТЕРОАТОМА И 1 ИЛИ БОЛЕЕ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ R<SB POS="POST">1</SB>), ИЛИ R<SB POS="POST">9</SB>=H, А R<SB POS="POST">8</SB> И R<SB POS="POST">10</SB> ВМЕСТЕ С АТОМАМИ АЗОТА И УГЛЕРОДА КОЛЬЦА, К КОТОРОМУ АТОМ АЗОТА И R<SB POS="POST">8</SB> ПРИСОЕДИНЕНЫ, ОБРАЗУЮТ КОЛЬЦО С 4-8 ЧЛЕНАМИ (ОНО МОЖЕТ ИМЕТЬ 0, 1 ИЛИ 2 ГЕТЕРОАТОМА И 1 ИЛИ БОЛЕЕ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ R<SB POS="POST">1</SB>)

А = N- ИЛИ S- СОДЕРЖАЩЕЕ КОЛЬЦО С 5 ИЛИ 6 ЧЛЕНАМИ, КОТОРОЕ ПРИСОЕДИНЕНО К ОСТАТКУ МОЛЕКУЛЫ КОЛЬЦЕВЫМ АТОМОМ УГЛЕРОДА, ПРИ УСЛОВИИ, ЧТО А)R<SB POS="POST">C</SB>≠ -CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-МОРФОЛИНО, Б)КОГДА X = NH, ТО R<SB POS="POST">C</SB> НЕ СОДЕРЖИТ НЕНАСЫЩЕННОЕ N-СОДЕРЖАЩЕЕ КОЛЬЦО, КРОМЕ КОЛЬЦА, ЗАМЕЩЕННОГО ЗАМЕЩЕННОЙ ИЛИ НЕЗАМЕЩЕННОЙ NH<SB POS="POST">2</SB>, В) КОГДА X = *98NH, ТО R<SB POS="POST">C</SB> НЕ СОДЕРЖИТ АЛКИЛ, ЗАМЕЩЕННЫЙ НЕОБЯЗАТЕЛЬНО АЛКИЛОМ ИЛИ ГАЛОЗАМЕЩЕННОЙ ПИПЕРИДИНО ГРУППОЙ, ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ ЖЕЛУДОЧНУЮ КИСЛОТНУЮ СЕКРЕЦИЮ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ УКАЗАННОГО КЛАССА. СИНТЕЗ ВЕДУТ ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ ОКИСЛЕНИЕМ СООТВЕТСТВУЮЩЕГО СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ VI M-S-R<SB POS="POST">C</SB>, ГДЕ M И R<SB POS="POST">C</SB> - СМ.ВЫШЕ, В ОРГАНИЧЕСКОМ РАСТВОРИТЕЛЕ С ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВОГО ПРОДУКТА В СВОБОДНОМ ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ИМЕЮТ ЭФФЕКТИВНУЮ ДОЗУ ED<SB POS="POST">50</SB> = 2,5-55 ММ ПРИ НИЗКОЙ ТОКСИЧНОСТИ, ПРОТИВ ED<SB POS="POST">50</SB> = 80 ММ ДЛЯ ТИМЕПРАЗОЛА. 1 ТАБЛ.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

0% (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Ю 3

В, Н5 Rz (Iv)

Re (Ч) R8R10

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

l1O ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (2 1) 3979903/23-04 (22) 28.11,85 (31) 84/30163, 85/09406 (32) 29.11.84, 12.04.85 (33) СВ (46) 23.11.89. Бюл. Ф 43 (71) Физонз ПЛС (СВ) (72) Дэвид Кокс, Энтони Говард

Инголл и Джон Льюис Сучитский (GB) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — М.:

Химия, 1968, с. 611 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФИНИЛЬНЬй

ПРОИЗВОДНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМlIEMblX СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности их сульфинильных производных общей формулы М-S(0)-Кс (1), где М вЂ” группа формулы (П), à k — группа формулы

-(CR,a Rþ 4 (СК у к is) t КХ,где Y и Е (равные ил и разные) — 0 или 1, или 2, К, R „и К,з — Н и k „- группа формул (Ш), (IV) или (Ч):

Х 5 б

2 (II) па (III)

И

Въ Вч

7 9В10 и, когда (Y+I) Ф О, К> может быть

NR>R „, R,, К>, К> и К (равные или (51)4 С 07 1) 235/28, 277/76, 263/58 // А 61 К 31/415

2 разные) — Н, галоген, алкокси, алкил или -М(К), или смежная пара R „ К., kq или R< могут вместе с атомом углерода образовать ненасыщенное карЬоциклическое или М-содержащее кольцо с 6-ю членами; Х вЂ” О, S или NH; R—

Н или алкил; k, К, k и К (равные или разные) — П, галоген, алкокси, алкил или -Ч(К) ; R y u Rgy (равные или разные) — Н, алкил, циклоалкил или К К„ — насыщенное или ненасыщенное кольцо с 4-8-ю членами (оно мо> жет иметь 0,1 или 2 гетероатома и 1 илл более заместителей R ),èëè К q — Н, а

R 1 и К „вместе с атомами азота и углерода кольца, к которому атом азота и R присоединены, образуют кольцо с 4-8-ю членами (оно может иметь О, 1 или 2 гетероатома и 1 или более заместителей k ); А — N- или S-содержащее кольцо с 5-ю или 6-ю членами, которое присоединено к остатку молекулы кольцевьм атомом углерода, при условии, что а) Rс,т -СН -0H — морфолино, б) когда Х вЂ” NH, то Кс не содержит ненасыщенное N-содержащее кольцо, кроме кольца, замещенного замещенной или неэамещенной КН<, в) когда Х вЂ” 7 NH то К не содержит алкил, замещенный необязательно алкилом или галоэамещенной пиперидиногруппой, или его фармацевтически приемлемой соли, которые ингиЬируют желудочную кислотную секрецию. Цель иэоЬретения — создание новых более активных соединений указанного класса.

Синтез ведут избирательным окислением соответствующего соединения формулы (VI) М-S Rc где М и R c — см. выше, в органическом растворителе с выделением целевого продукта в свободном

1524807 виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения имеют эффективную дозу ED«2,5-55 мИ

Изобретение относится к способу по-10 лучения новых сульфинильных производных гетероциклических соединений и к их фарыацевтически приемлемым солям, которые предупрекдают или ннгибируют иелудочную кислотную секрецию. 15

Цель изобретения - синтез новых соединений, по своей активности превосходящих структурный аналог.

П р и и е р 1, N N-Диметил-2-(1Н-бенэимидазол-2-илсульфинилме- 2р тил)-бензоламин;

N,N-Диметил-2-(1Н-бензимидазол-2-клтиометил)-бензоламин (а).

Гидрохлорид 2-диметиламинобензилхпорида (8,18 г) растворяют в сухом 25 диметилформамиде (100 мл), обрабатывают 2-меркаптобензимидаэолом (5,4 г) и безводными карбонатом калия (11,0 г)и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. 30

Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом, который промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток перекристаллиэовывают из толуо- 35 ла с получением 5,68 г твердого вещества кремового цвета. Продукт элюируют из испарительной хроматографической колонки смесью дихлорметан:

:этилацетат (9:1) в качестве элюанта 40 с получением бесцветного твердого вещества с т.пл. 158-160 С.

N,N-Диметил-2-(1Н-бенэимидазол-2-илсульфинилметил)-бензоламин (b).

98Х-ную м-хлорпербензойную кисло- 45 ту (0,67 г) добавляют порциями в течение нескольких минут к перемешиваемому раствору продукта а (1,0 r) в дихлорметане (30 мл) прн 0 С. Реакционную смесь перемешивают в течение

0,5 ч, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем соляным раствором и сушат. Растворитель выпаривают и остаток элюируют из, ° испарительной хроматографической ко55 лонки с использованием в качестве элюанта смесь дихлорметан: этилацетат

1 (7:3) с получением 0,6 г бесцветного твердого вещества с т.пл. 120-121 С. при низкой токсичности, против—

ED« 80 мМ для тимепраэола.

1 табл.

Пример 2. С помощью способа, описанного в примере 1, с использованием соответствующих исходных веществ могут быть приготовлены сле-дующие соединения: 2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинилметилсульфинил)бензоксазол (а), т.пл. 103-105 С; 2†(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинилметилсульфинил)-бенэотиазол (Ь), т.пл. 142-142,6 С; 5-хлор-2-(2-пиридинилметилсульфинил)-бензоксаэол (с), т.пл. 91-93 С, N,N-диметил-2-(5,6-диметнл-1Н-2-бензимидаэолилсульфиннлметил)-бензоламин (d), т.пл. 1 4 1142 С, 2-(1Н-2-бензимидаэолилсульфинипметил);И,N-4-триметип-бенэолиламин (е), т.пл. 133-134 С; 2-(2-(1-пиперидинил)-фенилметилсульфинил1-!Í-бенэимидаэол (f), т.пл. 160-161 С;

2-(2-(5-метокси-1Н-бенэимидазолил)-сульфинилметил )-N,N-диметилбензоламин (g).

Найдено,Х: С 60,36; Н 5,81, N 11,89; S 9,69 °

С, Н, 80g 1/7 СН (.1т

Вычислено, Ж: С 60,30; Н 5,65; и 12,30; Ы 9,38.

2-(2-Ьензотиазолилсульфонилметил)-И,N-диметилбензоламин (h), т ° nn. 72" о

73 С; 2-(5,6-диметокси-1Н-2-бензимидазолипсульфинилметил)-N,N-диметилбензоламин (д), т.пл. 142-1ч4 С

5-(1Н-2-бенэимидаэолилсульфинилметил)-И,N-2-триметил-4-пиримидинамин (j), т.пл. 189-190,5 С; N-2-(1Н-2-бенэимидазолилсульфинил)-этил)-N-метилбенэоламин (k), т.пл. 148149,5 С, N,N-диметил-2-(1Н-2-нафто— (2,3-4)имидазолилсульфинилметил)-бензоламин (1), т.пл ° 129 С (разложение); 2- (2-(1Н-бенэимидазолил)-сульфинил )-бензоламин (m), т.пл.

202-203 С, дает усадку при 160 С;

2-(1Н-2-бенэимидаэолилсульфинилметил)-4-метокси-N,N-диметилбензоламин (n), т.пл. 130-131 С; 2-(1Н;2-бенэимидазолилсульфннилметнл)-N-этилпропилбенэоламин (о), т.пл.

114 С; 2-(2-(4-морфолинил)-фенилметилсульфинил)-1Н-бензимидаэол (р), 24807 6

5 !

5 15 т. пл. 74-76 С, 2-(5-амино-1Н-2-бенэимидаэолилсульфинилметил)-N,N-диметилбензоламин (q),ò.ïë . 156-157 С (разложение).

Пример 3. 2-(1,2,3,4-Тетрагидро-1,6-диметилхинолин-8-илметилсульфинил)-1Н-бензимидазол.

1,2,3,4-Тетрагидро-1,6-диметилхинолин-8- карбоксальдегид (а).

Фосфорилхлорид (1,17 мл,1,982 г, 12,5 ммоль) добавляют по каплям к, раствору 1,2,3,4-тетрагидро-1,6-диметилхинолина (2, 1 г, 10,3 ммоль) в сухом диметилформамиде (7 мл) в атмосфере азота в условиях перемешивания при температуре ледяной бани.

Реакционную смесь нагревают до 120 С (на мгновение) и затем поддерживают при 80 С в течение 2 ч. Смесь охлаждают, вливают в разбавленный водный раствор 6икарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенный органический слой промывают водой (3 раза), сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением целевого соединения в виде желтого масла, 960 мг (49 ).

m/z: 189 (m.w. основной пик), 172, 160, 144, 132, 117, 105, 91.

ЯМР-спектр (СВС1 э) показал наличие альдегида лрн с 10,06 ч./мин.

1,2,3,4-Тетрагидро-8-гидроксиметил-1,6-диметилхинолин (b).

Боргидрид натрия (300 мг, 7,94 ммоль) добавляют порциями к продукту а (1,5 г, 7,94 ммоль) в этаноле при леремешивании при комнатной температуре в теч ие 10 мин. Смесь перемешивают дополнительно в течение 20 мин, вливают в воду и экстрагируют этил ацетатом (3 раза). Объединенные органические слои промывают водой (2 раза), сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением целевого соединения в виде вязкого бледно-желтого масла, 1,41 г (93 ) .

m/z (моно ТМЯ производная): 263 (m.w.), 248 (основной пик), 172,73.

1,2,3,4-Тетрагидро-8-хлорметил

-1,6-диметилхинолина гидрохлорид (с). . Продукт Ъ (1,4 r, 7,33 ммоль) в . сухом бензоле (10 мл) обрабатывают порциями тионилхлорида (0,8 мл, 1,31 г, 11 ммоль) при перемешивании в условиях охлаждения холодной водяной баней ° Температуру смеси доводят до комнатной температуры (2 ч) и saтем нагревают при 50 С (1 ч). Затем о

55 смесь охлаждают снова, обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (2 мл) и выпаривают досуха. Получающееся твердое коричневое вещество растирают с эфиром и фильтруют с получением целевого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества, 1,73 г (96 ).

m/z: 209/11 (м.w.), 175 (основной пик), 158, 145, 131, 119, 91.

2-(1,2,3,4-Тетрагидро-1,6-димеpèëõèíолин-8-илметилтио)-1Н-бензимидазол (d).

Продукт с превращают в целевое соединение (т пл. 85-88 С, разложение) по примеру 1 а.

2-(1,3,3,4-Тетрагидро-1,6-диметилхинолин-8-илметилсульфинил)-1Н-бензимидаэол (е).

Продукт d превращают в целевое соединение (т.пл. 112-113 С) по примеру 1Ъ.

Пример 4. 3-(1Н-2-Бензимнда з олилс уль фин илм етил) -N, N-диметил-2-пиридинамин.

Этил-2-диметиламино-3-пиридинкар" борксилат (а).

Этил-2-хлор-2-пиридин карбоксилат (14,9 r) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывают диметиланилином (15 мл) при 0 C в условиях перемешивания. Реакционную смесь затем перемешивают лри комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель вью паривают и продукт экстрагируют этилацетатом (400 мл), промывают водньач раствором бикарбоната натрия (100 мл), соляным раствором (100 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и продукт отгоняют с помощью аппарата Kugelruhr (температура воздушного термостата 137 С, 1,1 мм рт.ст.) с получением 15,4 r целевого соединения в виде бледножелтого масла.

2-Диметиламино-3-пиридинметанол (Ъ).

Раствор литийалюминийгидрида (44,2 мл, 1М в эфире) добавляют постепенно к раствору продукта а (7,8 г) в сухом тетрагидрофуране (150 мл) о при 0 С при перемешивании в атмосфере азота. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч и затем резко охлаждают водой со льдом.

Продукт экстрагируют этилацетатом (500 мл), промывают соляньи раствором (2 < 100 мл), сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают.

1524807

Продукт дистиллируют с помощью annapea Kuge1ruhr (температура воздушного термостата 105 С, 0,4 мм рт.ст.) с получением 5,65 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла.

ЗтХлорметил-2-(N,N-диметиламино)пиридина гидрохлорид (с).

Тионилхлорид (3,25 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору продукта Ь (5,65) в сухом дихлорметане (100 мп) при О С в атмосфере азота. Температуру реакционной смеси доводят до комнатной и затем кипятят с обратным холодильником в течение

1,5 ч. Растворитель,выпаривают, продукт отгоняют в виде аэеотропной смеси с толуолом и растирают с эфиром.

Остаток, белое твердое вещество, представляет собой целевое соединение (7. 16 г), т.пл. 190-192 С.

2-(1Н-2-Бензимидазолилтиометил)-М,й-диметил-2-пиридинамин (с1).

Продукт с превращают в целевое соединение (т.пл. 106-109 С) по примеру 1а.

3-(1Н-2-Бензимидазолилсульфиннлметил) -N, N-диметил-2-пиридин амин (e) .Продукт d превращают в целевое о соединение (т.пл. 124-126 С) по при- 30 меру 1Ь.

Пример 5. 2-(Н-2-Бензимидазолилсульфинилметил)-бенэоламин.

N- (2-Хлорметилфенил 3-2, 4, 6-триметилбен эолсульфон амид (a) .

N-(2-Гидроксиметилфенил)-2,4,635

-триметилбензолсульфонамид (4,0 r) в сухом дихлорэтане (80 мл) обрабатывают тионилхлоридом (1, 15 мл) при комнатной температуре при перемешивании.

Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, дополнительно добавляют тионилхлорид (О, 1 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Затем реакционную смесь вливают в воду и органический слой отделяют. Водный слой промывают дихлорметаном, органические растворы объединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают с получением 4,06 г целевого соединения в виде бледно-желтого мас- 5

50 ла.

N-(2-(1Н-2-Бенэимидазолилтиометил)-фенил)-2,4,6-триметилфенилсульфоеамид (b) .

Продукт а (4,06 r) и 1,3-дигидро-2Н-бенэимидазол-2-тион (1,9 r) перемешивают с безводным кароонатом калия (2,1 г) в сухом диметилформамиде (70 мл) в течение 3 ч. Реакционную смесь вливают в воду и осажденный продукт отделяют фильтрованием, хорошо промывают водой и сушат с получением 4,39 r целевого продукта в виде темно-желтого порошка, т.пл. 202203 С, 2-(1Н-2-Бензимидаэолилтиометил)—

-бенэоламнн (с).

Продукт Ь (3,87 r) и аниэол (4,83 г) обрабатывают при комнатной температуре метансульфоновой кислотой .(29 мл) при перемешивании. Реакционную смесь, окрашенную в красный цвет, перемешивают в течение 27 ч, медленно вливают в избыток водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, который затем промывают соляным раствором и высушивают. Растворитель выпаривают н остаток элюируют иэ испарительной хроматографической колонки с использованием в качестве элюанта смесь дихлорметан: зтилацетат (4:1) с получением 1,43 r целевого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества с т.пл. 270 С (плавится при 139 С и вновь отверждается).

2-(1Н-2-Бензимидаэолилсульфинилметил)-бенэоламин (д).

Продукт с окисляют по примеру 1Ь с получением после перекристаллизации нэ этанола целевого соединения в виде пухообраэного бесцветного твердого вещества с т.пл. 177 С (разложение). о

Пример 6. 2-(1Н-2-бензимидазолилсульфинилметнл) -N-циклогексил-N-м етилб е н з оламин .

2- (Циклогексил-N-метиламино)—

-бенэальдегид. о-Фторбензальдегид (8,68 г) и -метнлциклогексаламин (11,9 г) кипятят с обратным холодильником в диметилформамиде (70 мл), содержащем карбонат калия (14,49 r) при перемешивании в течение 5,5 ч. Охлажденную реакционную смесь вливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют в СНС1> Водный слой отделяют, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют в СНС1З, который затем промываьт водой, сушат и выпаривают с получением целевого соединения (11,8 r) MS : М 217 (основной пик)

174.

2-(М-Циклогексил-N-метиламино)—

-бензол метанол (Ь).

1524807

Продукт а обрабатывают по примеру

56) с получением целевого соединения.

ИВАМ 219 (основной пик) 148, 2-(1Н-2-Бензимидаэолилтиометил);N-циклогексил-N-метилбензоламин (с).

Продукт Ь превращают в целевое соединение по примеру 3, т.пл. 165166 С.

2-(1Н-2-Бензимидазолилсульфинилметил) -М-циклог ексил-N-метилбен эоламин

10 (d).

Продукт с превращают в целевое сое динение по примеру 1Ъ, т.пл. 132133 С °

Пример 7. По примеру 3 с ис15 пользованием соответствующих исходных материалов может быть получен 2-(1Н-2-6ен з имида з олилс ульфин илм етил)—

-N,N-диметил-4-(1, 1-диметилэтил)-бензоламин с т.пл. 130 С.

Пример 8. 2-(1Н-2-Бензимидазолилсульфинил) -М, N-диметилзтиламин .

1,7 г (7,7 ммоль) 2-(2-(N-диметил аминo) -этилтио 1-ЗН-бен зимидазола, 200 мг ванадил (III) ацетилацетоната и

1, 05 г тр ет-бутил гидр опер екиси (70Х-ный водный раствор, 1,5 г, 11,6 ммоль) в сухом хлористом метипене

30 перемешивают в токе азота на бане из смеси воды со льдом в течение 3 ч.

По истечении 40 мин и 2 ч добавляют дополнительно 200-миллиграммовые аликвоты ван адилацетилацетоната.

Далее смесь выпаривают досуха в роторном испарителе при комнатной температуре и подвергают немедленной быстрой хроматографической обработке с использованием смеси хлороформ:

:метанол (5:1) в качестве элюента.

Целевое соединение s количестве

700 мг (38X) получают в виде бледножелтого маслоподобного продукта.

Н-ЯМР-спекто (CDC1 з, 360MH q):

7,7 (м., 2Н), 7,34 (м., 2Н)" 3,52 . (м., 1H) 3,35 (м., 1Н), 2, 7 (м., 1Н), 2,81 (м., 1Н), 2,25 (2,6Н) .

Пример 9. Получение натриевых солей соединений указанной общей формулы.

Соединение указанной. общей формулы растворяют в водном этаноле, затем добавляют эквивалентный объем

NaOH и полученную в осадке соль подвергают сушке вымораживанием. 55

Пример 10. 2-(5,6-Диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N-диэтилбензамин.

2-(5, 6-Диэтокси-1Н-бен зимидазол-2-илтиометил)-N,N-диэтилбензамин (а) .

2- (Диэ тил амин о) -бен золметан ол (7,5 г, 41,8 ммоль) в СН С1 (!00 мл) охлаждают льдом и обрабатывают SOC1 (60 ммоль, 7,14 r, 4,38 мл). ПолученI ную смесь оставляют на сутки при

25 С, после чего отгоняют при 35 C в вакууме. Остаток растворяют в сухом диметилформамиде (120 мл) и добавляют к 5,6-диэтокси-1Н-бензимидазол-2-тиолу (4,879 г, 20 ммоль) в сухом диметилформамиде (25 мл) и в присутствии К,СО (50 ммоль, 6, 9 г) . Смесь перемешивают 48 ч при 25 С, переносят в воду (800 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают. Вытеснительной хроматографией (SiOq, СН

2-(5,6-Диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинипметил)-N,N-диэтилбензамин (Ъ) .

Продукт а (6,5 г, 16,29 ммоль) охо лаждаот до 0 С и добавляют м-хлорнадбензойную кислоту (16,29 ммоль, 2,95 r, 95X) ° Реакционную смесь перемешивают 2 ч при охлаждении льдом v. затем еще 2 ч при 25 С, промывают водным раствором NaHSO, затем водным раствором NaHCO и водой. Реакциончую смесь сушат, испаряют и очищают вьгтеснительной хроматографией (SiO, СН С1z .этилацетат 3:1) с получением в качестве основного продукта смолообразного вещества (4,6 г). Промыванием эфиром получают заглавное сое,динение в виде белого порошка, т.пл. 116-117 С.

Описанным способом на основе соответствующих исходных продуктов могут быть получены следующие соединения: 2-(4,5-диметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N-диметилбензамин, т.пл. 101-102 С (с размягчением); 2- (4, 7-днметокси-1Н-бен зимидазол-2-илсульфинилметил) -Н, N, 4-триметилбензамин, т.пл. 129-130 С; 2-(4,5,6-триметокси-1Н-бензимидазол-2-ипсульфинилметил)-N,N-диметилбенэамин, т.пл. 125-127 С; 2-(4,6-диметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфииилметил)-N,N-диметилбензамин, т.пл. 70 С; 2-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N-диметип-4-(1,1-дииетилэтил)-бензаиин, 152480 т.пл. 70-71 С, 2-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-, -N,N,4-триметилбензамин, т.пл. 136138 С, 2-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N-диметил-4-(1,1-диметилэтил)-бензамин, т.пл. 87-89 С, 2-(5,6-диэтокси-1Н-бензимидаэол-2-илсульфинилметил)о

-N N-диметилбензамин т. пл. 110 С

У

10 (с разложением); 2- (5, 6-диэтокси-1Н-бенэимидазол-2-илсульфинилметил)-N-этил-N-метипбензамин,т.пл. 105о

107 С; 2-(5-бутилокси-6-этокси-1Н-бен зимидазол-2-илсульфинилметил)— о 15

-N1N-диметилбензамин, т. пл. 87-97 С (с разложением); 2- (4, 5, 7-триметокси-1Н-бен зимида зол-2-илсульфинилметил)—

-N,Ë-диметилбензамин, т.пл. 116 С;

2- (5, 6-диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил) -N, N, 4-триметилбен20 замни, т.пл. 138 С (с разложением), 2-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N,3-триметилбензамин, т пл. 66 С (с разложением); 2-(5 6-диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N,З-триметилбензамин, т.пл, 150-151 С; 2-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)—

-N N 3-триметилбензамин т.пл. 144У У ф °

145 С; 2- (5,6-диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-4-метокси-N, N, 3, 5-тетраметилбензамин, т. пл. 132134 С (с разложением), 2-(4, 7-диметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил) -N-циклогексил-N-метилбензамин, т.пл. 74 С (с разложением) у 2-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илс ульфинилметил)-N,N-диэтилбензамин, МС (FAB), m/е 358 (М 1)> 2-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N-цик- 40

О логексил-N-метилбен замни, т. пл. 71 С (с разложением); 2-(4-метокси-Ih-бензимидазол-2-илсульфинилметил)I

-N,N-диметилбензамин, МС (FAB), 330 (М 1); 2-(4,7-диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N-диметилбензамин, т.пл, 83-86 С; 2-(5,6-диэтокси-1Н-бензимидазол-2 †илсульфинилметил)-N,N-диэтил-3-метилбено эамин, т.пл. 49 С; 2-(5,6-диэтокси— 1Н-бен зимидазол-2-илсульфинилметил)о

-N, N, 5-триметилбензамин, т. пл ° 136 С;

2- (5-метокси-6-пропилокси-1Н-бек зимидазол-2-илсульфинилметил)-N, N-диметилбензамин, т. пл. I 38-140 С, 2†(5,6-диэтокси- 1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N N-диэтил-5о

-метилбензамин, т.пл. 120-122 С, l2

5,6-диэтокси-2-(2-метил-6)-1-пипеэидил-(фенилметилсульфинил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 80 С; 2-(5,6-диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N,3,6-тетраметилбензамин, т.пл. 161-162 С, 2-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)—

-4-метокси-N,N,6-триметилбензамин, т.пл. 73 С, 2-(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N-диэтилбензамин, т.пл. 91-94 С; 2-(5-амио но-1Н-бен зимидазол-2-илс ульфинилметил)-N N äèìåòèëáåíзамин,т.пл. 156157 С, 2- (2-(4-морфолин)-фенилметилсульфинил )-1Н-бензимидазол, т.пл. 7476 С.

Испытания биологической активности.

Препарат железы желудка.

Способ включает сосудистое опрыскивание желудка кролика через артерии желудка, соскабливание и размельчение ножницами отделенной слизистой оболочки желудка и коллагенированное вываривание при 37 С в течение 6090 мин. Затем железы собирают и фильтруют через нейлоновую ткань для удаления грубых частиц. После этого желео зы выдерживают в термостате при 37 С в среде, содержащей, мМ: NaC1 132,4, КС1 5,4, NaH POq 5,0, M@$0 1,2, CaCl> 1,0; глюкоза 10, и 1 мг/мл белков кролика, рН 7,4.

Измерение выделения кислоты.

Выделение кислоты в отделенном препарате железы определено измерением поднятия аминопирина 14С в железах.

Накопление аминопирина в железах указывает на выделение желудочной кислоты в железах. Стандартная среда содержит 10 М " С-аминопирина. После выдержки в термостате железы центрифугируют, удаляют плавающие наверху,железы сушат, взвешивают и растворяют в

Солуоле-350, Отдельно подсчитывают в сцинтилляторе образцы, плавающие на поверхности, и железы. Накопление аминопирина «С в железах подсчитано известным методом.

Протокол эксперимента. Железы вы-. перживают в термостате 60 мин в присутствии 50з10 М хисталина и испытуемое соединение изучают. Свободное основание испытуемого соединения растворяют в метаноле. Конечная концентрация метанола 17 в среде термостата и не имеет никакого воздействия на степень накопления аминопприна. Для каждого испытуемого гое1524807

5 Ф

k9H Ri °

15

s(4 Rc

Rh Ч

30 6 5 7 с сф-;

35 ! 9 10

R8R1О

50 циклическое кольцо, динения записана концентрация испытуемых соединений, дающая 50Х тормо.кения накопления аминопирина в келеsax (ED< ). Чем менее активно испытуемое соединение, тем меньше требуется концентрация для 503 тормокения.

В таблице приведены результаты опыта над келеэами келудка кролика (Berglindh Т., Obrink К.I. Acta

Physiol. Scanol.,1976, 96, 150-159, 97 401-414, 97 403).

Данные опытов показывают, что предлагаемые соединения более активны, чем тимепраэол.

Формула изобретения

Способ получения сульфинильных производных гетероциклических соединений общей формулы где R c - группа формулы (CR ffR д7) у (СК цR 19) ъ К (у где Y u I. 0 1 или 2 какдый, одинаковые или разные;

Rffj kg7

К 9и R 9- какдый водород, k g — кольцо формул — и когда Y+Z9 0, R> макет быть NR9k

К, — R9 — одинаковые или разные, какдый — водород, галоген, алкокси, алкил или — М(К) или сме;кная пара R, - R < могут в дополнение к приведенным значениям вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обра55 зовать ненасыщенное карбоциклическое или азотсодеркащее гетероцикли!

4 ческое кольцо с 6-ю членами)

О, 8 или МН; — вЬдород или алкил;

- одинаковые или разньаки, какдый - водород, галогЕн, алкокси, алкил или

-N(R) одинаковые или разные ° какдый — водород, алкил или циклоалкил или R u

К„вместе с атомом азота, к которому онн присоединены, могут образовывать насыщенное илн ненасыщенное кольцо с

4-8-ю членами, которое макет содеркать дополнительно 0; 1 или 2 гетероатома и кольцо мокет слукить носителем одного или более заместителей К „ или R имеет указанные значения, sa исключением того, что он не макет образовывать кольцо с R u R 9 и R,„вместе с атомом азота и атомами углерода кольца, к которому атом азота и К 9 присоединены, образуют кольцо с 4-8-ю членами, которое мокет дополнительно содеркать 0; 1 или 2 гетероатома и кольцо мокет слукить носителем одного или более заместителей R азото- или серосодеркащее гетероциклическое кольцо с 5- или 6-ю членами, которое присоединено к остатку молекулы кольцевым атомом углерода, при условии, что: а) Rc не является

-CH

1524807

l6 тельно алкильной или галоэамещенной пиперидиногруппой, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют избирательное окисление соответствующего соединения общей .формулы

В

Х

R2 г 5 qc

М

R5 где КФ. К2, Rç, КЛ. Х и R т ука- 15 ванные значенйя, в органическом растворителе с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Х )s(o)-я, М н H NH сн

ММег

Ме Оме н н н р

СН2 Ме сФ н ", н р м ме: н нн

Низкая

2а

55,0 Низкая

50,0

2с

4,0 н !Мег Приоритет по признакам

29.11.84 при Re - группа формулы— (CR !iÊ,„) „- (CR1ÓR „) -Rx, rye Y H

Z одинаковые йли разные, принимают каждый значения 0,1 или 2, R <<, R, !!

R и R1 каждый — водород и R к— кольцо формулы (IV), и когда Y + И О

R 2 э H Клв одинаковые или ра3 иые, каждый является водородом, галогенок, алкокси, алкилом или N(R) 2 или смекная пара R» К 2ð R > или R л ,могут .в дополнение к приведенным эначениям, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образовывать.ненасыщенное карбоциклическое или аэотсодеркащее гетероциклическое кольцо с 6-» членами; Х вЂ” О, S или

" 3ж

R R

НН, R водород или алкил, К, К, R и Rg идентичные илн разные, каждый является водородом, галогеном, алкокси, алкилом; R > и R „, идентичные или разные, каждый является водородом, алкилом или циклоалкилом, или

Кз и R! вместе с атомом азота, к которому онн присоединены, могут образовывать насьпценное или ненасьпценное кольцо с 4-8-ю членами, которое может дополнительно содержать О, 1 или 2 гетероатомов и кольцо мокет служить носителем одного или более заместителей К, или К, имеет определенные выше значения, эа исключением, что он не может образовывать кольцо с R,, А — азото- или серосодеркащее гетероциклическое кольцо с 5- или 6-ю членами, которое присоединено к остатку молекулы кольцевьи атомом углерода, при условии, что R не является—

СН2СН2 морфолино; когда Х - NH, Rz не содержит ненасыщенное азотосодеркащее

25 гетероцнклическое кольцо, кроме кольца, замещенного эамещенной или незамещенной аминогруппой, и когда Х—

ИН, R не содеркит алкильную группу, замешенную необязательно алкильной или галозамещенной пиперидиногруппой.

12.04.85 при R > — кольцо формул

II, III u ИКэК о — К -Rg-N(R) g

4-8-членные кольца, образованные заместителями К и R „ вместе с ато35 мом азота и углеродньпщ атомами кольца, к которому присоединены атом азота и КВ °!

1524807 г з

<е

Н Н НН СН2

2,6 Низкая

2е

ЪМе2

48,0

Н Н Н NH сня

5 О

2В

50,0

Н Н NH

-СН СН-.СН СНNMeg

36,0

МН2

ОМе

Н Н Н НН

2п

6 5

NMe2

Н Н НН

2о

7,0

N — Ct

РГ

2р

11,0 Низкая

СН2

NMe 2.

Н Н Н NH СН2

РГ

ЮМе2

60,0

2я

ОМе н Н NH СН2

Ме19,0

52,0

Н Н

20,0 Низкая

Н Н Н

МН2

ОМе Н = Н NH

ОИе ОИе И NH

Н Н Н Нн. СН,- )

NNe2

- СН2

ХМе2 сн, Продолиеиие таблицы

21, 8,0 Низкая

19 го

1524807

Продолхение таблиц

3 Ф 5

4,5 Низкая

Н Н Н NH

NMe

t -Вц

3,3

Н Н Н NH

С1.1

14Ме 2

Сн 1 / -- Тнмепразол 80,0

Н Н NH

Редактор О. Юрковецкая Текред M. Ходаниц Корректор М, Самборская

Заказ 7056/58 Тирах 352 Подписное

3ЯИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при КНТ СССР !

13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/S

Производственно-издательскими комбинат "Патент", r.ухгород, ул. Гагарина,101