Способ получения конденсированных семичленных циклических соединений

Способ получения конденсированных семичленных циклических соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения конденсированных семичленных циклических соединений общей ф-лы CH=CH-CH=CH-C=C-N K-C[O]-CHX-CH<SB POS="POST">2</SB>-S, где K-CH<SB POS="POST">2</SB>-C[O]OH

X - N=C[A-NH<SB POS="POST">2</SB>]-C[O]OP<SB POS="POST">1</SB>

R<SB POS="POST">1</SB>-H, низший алкил

A-C<SB POS="POST">4</SB>-C<SB POS="POST">9</SB>-алкилен, или их солей, ингибирующих действие на фермент превращения ангиотензина, что может быть использовано в медицине и ветеринарии. Цель - создание новых активных малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-л @ и R<SB POS="POST">C</SB>R<SB POS="POST">D</SB>N-A-CHB-C[O]-OR<SB POS="POST">1</SB>, где Y = низший алкоксикарбонил

R<SB POS="POST">1</SB> и A указаны, R<SB POS="POST">C</SB>,R<SB POS="POST">D</SB>,N образуют защитную фталимидную группу, которая затем снимается. Полученное соединение далее гидролизуется с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые вещества оказывают ингибирующий эффект против гипотензивного действия ангиотензина, что способно предупреждать и лечить заболевания органов кровообращения, сердца, мозговой апоплексии, причем они имеют длительный срок сохранения своей активности. 7 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„. SU„„152658

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

S-С Н2- С- H Н2

О н(снд(- с = с

A.— - МН .S 1 ! ВНСнСоов, Я о

СН2 — СООН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3732828/23-04 (22) 20.04 ° 84 (31) РСТ/JP 83/00127 (32) 22.04.83 (33) JP (46) 30.11.89. Бюл. Р 44 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (JP) (72) Хиросада Сугихара, Кохеи Нисикава и Катсуми Ито (JP) (53) 547.891.07 (088.8) (56) Машковский M.Ä. Лекарственные средства, ч.1. М.: Медицина, 1987, с. 441. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ СЕМИЧЛЕННЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения конденсированных семичленных циклических соединений общей ф-лы

С -NK-С (О )-СНХ-СН, -$, где К - -СН -С fO)OH; Х вЂ” NH-С(АД С (О)OR(R(Н р низший алкил

А — С -С з — алкилен, или их солей, ингибирующих действие на фермент

Изобретение относится к органической химии,а именно к способу получения конденсированных семичленных циклических соединений общей формулы. д1) 4 С 07 D 281/10//А 61 K 31/55 превращения ангиотензина, что може1 быть использовано в медицине и ветеринарии. Цель — создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-л и R К N-А-СНВ -С(О)-OR<, где Y — низший алкоксикарбонил; К, и А указаны; К, К, N образуют заС щитную фталимидную группу, которая затем снимается. Полученное соединение далее гидролизуется с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, Новые вещества оказывают ингибующий эффект против гипотенэивного действия ангиотензина, что способно предупреждать и лечить заболевания органов кровообращения, сердца, мозговой апоплексии, причем они имеют длительный срок сохранения своей активности. 7 табл. где R(— водород, низший алкил;

А — С -Сз алкиленр или их солей, которые проявляют ингибирующее действие на фермент превращения ангиотенэина и могут быть использованы в медицине и ветеринарии.

Целью изобретения является разработка способа получения соедине i526583

30 ний формулы I обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Осуществляется каталитическое восстановление 10 г

3-(о — нитрофенил)тио-2-(R)-фталими5 допропионовой кислоты в 300 мл метанола при нормальной температуре и при атмосферном давлении с использованием в качестве катализатора 57 палладия — углерода. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор удаляется, метанол выпаривается при пониженном давлении °

Остаточный продукт выпаривания кристаллизуется из смеси простого эфира с петролейным эфиром, в результате чего получается 8,4 3-(о-аминофенил)— тио-2(R)-фталимидопропионовой кислоты в вице бчедно-желтых кристаллов.

К перемешанному раствору 8,4 r этого продукта в 50 мл N, N-диметилформамида добавляют по каплям 5,5 r диэтилфосфороцианидата при температуре ледяной бани. После перемешивания реак- 25 ционной смеси в течение 5 мин добавляют по каплям 2,28 г триэтичамина при температуре ледяной бани. Полученную смесь перемешивают в течение

30 мин н ледяной бане и в течение еще 1 ч при комнатной температуре, разбавляют 200 мл воды и выдерживают в течение ночи. Осажденный твердый продук извлекают путем фильтрации и очищают и хроматографической колонке, наполненной силикагелем (дихлорметан:этилацетат=2:1), в результате чего получается 5,4 г 3(R)— фталимидо-2,3-дигидро-1,5(5H)-бензотиазепин-4-она в виде бе"цветных

40 призматических кристаллов. Температура плавления 202 — 205 С. о

Рассчитано: С 62,95; H 3,73;

N8,,64 °

Сп Í Б203See

Найдено: С 63,15; H 4,02;

N 8,49 ° 1 о 4,) — 164 (с=0,9, в метаноле).

Пример 2. К перемешанной смеси 50 мл И, N-диметилформамида и 0,5 г гидрида натрия (607 в масле) добавля- 50 ют 4 г 3(R)-фталимидо-2,3-дигидро1,5(5Н)-бензотиазепин-2-она, полученного в примере 1, при температуре ледяной бани, По прошествии 5 мин до- . бавляют 2 г трет-бутилхлорацетата при температуре ледяной бани. Полученную смесь перемешивают в педяной бане в течение 15 мин и разбавляют ледяной водой (200 мл). Осажденные кристаллы извлекают путем фильтрации, высушивают и очищают в хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=З:1), в результате чего получается 4 г трет-бутил4-оксо-3(R) — фталимидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата в виде бесцветных кристаллов.

После перекристаллизации части кристаллов из простого этилового эфира получаются бесцветные призматические кристаллы с температурой плавления 181 — 184 С.

Рассчитано: С 63,01; H 5,06;

N 6,39.

C 2 > H г г 1 1г Ъ

Найдено: С 62,95; H 5,10;

N 6,34.

z 0 (о(,) — 1 56 (r =0, 9, в хлороформе) .

Пример 3. Смесь, включающую

100 мл этанола, 4 r трет †бут-4оксо-З(R)-фталимидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 2, и 1,4 r гидрата гидразина нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч с одновременным перемешиванием. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и в остаточный продукт вводят 300 мл этилацетата и 100 мл воды, после чего осуществляют интенсивное взбалтывание. Этилацетатный слой промывают последовательно разбавленным водным раствором гидрата окиси натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из смеси простого этилового эфира с петролейным эфиром, в результате чего получается

2 r трет-бутил-Ç(R)-амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин5-ацетата в виде бесцветных призматических кристаллов. Температура планления 86 — 89 С.

Рассчитано: С 58,42; Н 6,54;

N 9,08.

С „Н„ 1,0,8, Найдено: С 58,73; Н 6,48;

N 9,13. (otal — 238 С (с=1, в метаноле), Пример 4, В 100 мл этанола растворяют 4,5 г натрия, в раствор вводят 30 г этил-3-циклогексилпропионата и 29 г диэтилоксалата, после че5 152658 го осуществляют нагрев примерно при о

70 С в течение 30 мин. Низкокипящее вещество удаляют путем выпаривания о при пониженном давлении при 70 С в течение 30 мин. После охлаждения в вязкий остаточный продукт коричневого цвета вводят 500 мл воды, 200 мл простого эфира и 100 мл петролейного эфира, смесь интенсивно взбалтывают.

Водный слой отделяют, слабо подкисляют серной кислотой и экстрагируют

200 мл этилацетата. Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давле- 15 нии, 110 мл 10%-го водного раствора диметилсульфоксида и 10 r хлористого натрия вводят в маслянистый остаточный продукт концентрирования и смесь перемешивают при 140 С в течение 20

2,5 ч. После охлаждения реакционной смеси вводят 1 л воды, затем осуществляется экстракция 500 мл этилацетата. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом маг- 25 ния и концентрируют при пониженном давлении. Коричневый маслянистый остаточный продукт отгоняют при пониженном давлении, н результате чего получается 18 г этил-4-циклогексил-230 оксо-бутирата н виде бледно-желтой жидкости, Точка кипения 105 — 110 С (1,5 мм рт.ст,).

Пример 5 ° В раствор 3(R)— фталимидо-2,3-дигидро-1,5(5Н)-бен35 зотиазепин-4-она (6,48 r) полученного в примере 1, в N N-диметилформамиде (25 мл) вводят трет-бутил-2-бромпропионат (6,27 r), карбонат калия (5,5 r) и йодид калия (0,5 г).

Полученую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (300 мл). Экстракт последовательно промывают 0,5 н, соляной кислотой (200 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаточный продукт концентрирования подвергают хроматографической обработке на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси гексанэтилацетат в соотношении от 3:1 до

2:1, в результате чего получается трет-бутил-3(R)-фталимидо-4-оксо-2, 3.4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин5-,-метилацетат (7,8 г) н ниде бесцветного порошка.

IR ) „,, см : 1770, 1730, 1720, 1680 (С=О) .

Рассчитано: С 62, 46; Н,5, 46;

N 6,07.

С2о Н и1Я О Б 1/2 Н О

Найдено: С 62,62; Н 5, 14;

N 6,13, Пример 6. Полученный н приме7 ре 5 трет †бут-3(R)-фталимидо-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-Ы;метилацетат в количестве 7,6 г обрабатывается гидратом гидразина таким же образом, как описано в примере 4, в результате чего получается трет-бутил-3(К)-амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-g-ìåòèëàöåòàò (5,4 г) в виде бледно-желтого масла.

IR) „щ„,, см- : 1735, 1670 (С=О). сД вЂ” 223 (с=0,5, в метаноле).

Масс-спектр (ш/е): 322 (М+).

Пример 7. В раствор трет-бутил-3(R)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагцдро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата (3,08 г), полученного в примере 3, в N, N-диметилформамиде (20 мл) вводят этил-2-бром-6-фталимидогексаноат (7,36 r) карбонат калия (2,76 r) и йодид калия (1,66 r). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре вводят этил-2 бром-6-фталимидогексаноат (3,68 г) и карбонат калия (1,38 г) и перемешивание продолжается в течение 3 дней.

Смесь разбавляют водой (100 мл) н экстрагируют этилацетатом (300 мл).

Экстракт промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаточный продукт концентрирования растворяют в смеси щавелевой кислоты (5 г) и этилацетата (30.мл). Раствор разбавляют петролейHbIM эфиром (120 мл) и тщательно перемешивают. После выстаинания всплывший слой удаляют путем декантации °

Обработка щавелевой кислотой с последующим разбавлением и декантацией повторяется четыре раза. Полученный в результате продукт вводится в смесь насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (100 мл) и этилацетата (300 мл). Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый ос1526583 таточный продукт концентрирования очищают путем хроматографйческой обработки на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси гексан5 ацетон (4:1), в результате чего получается трет-бутил-3(R)-(1(R)-этоксикарбонил-5-фталимидопентил)амино-4оксо-2,3» 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетат (1,75 г) в виде масла от первой фракции.

IRQ „„„,, см : 3330 (МН), 1780, 1720, 1680 (С=О) .

Масс-спектр (m/е): 595 (И ) .

От второй фракции получается трет- 1 бутил-3(R) (1($) -этоксикарбонил-5фталимидопентил1амино-4-оксо-2,3,4, 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5ацетат (2 5 г) в виде масла.

IR) "" „,, c„ : 3330 (NH), 1770, 1740, 1720, 1680 (С=О) .

Масс-спектр (m/е): 595 (М ). (оС (— 119 (с--0,3, в метаноле).

Рассчитано: С 55,42; H 5,34;

И 7,18.

C Hz9N 07S НС1 1/2 Н О.

Найдено: С 55,09; Н 5,12;

N 7,15.

jeL) — 114 (с=0,5, в метаноле).

Пример 8. Смесь трет-бутнл3(R) — 1 1(К)-этоксикарбонил-5-фтал лидопентил)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата (1,6 r), полученного в примере 7, этанола (20 мл) и 85Х-ного гидрата гидразина (0,8 г) выстаивается в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (200 мл). Этилацетатный слой промывают последовательно 0,1 н. водным раствором гидрата окиси натрия и водой, в результате чего получается раствор трет-бутил-3(R) — (5-амино1 (R) -этоксикарбонилпентил) амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензо45 тиазепин-5-ацетата в этил-ацетгте.

В этот раствор вводится смесь бикарбоната натрия (1,6 r) и воды (50 мл).

В образующуюся смесь вводится по каплям раствор ди-трет-бутилкарбоната (0,9 г) в этилацетате (5 мл) с перемешиванием при комнатной температуре. После перемешивания в течение

30 мин этилацетатный слой отделяют, высушивают под безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаточный продукт концентрирования подвергается хроматографической обработке в колонке с использованием в качестве элюанта смеси гексан-ацетон в соотношении 4:1, в результате чего полу чается трет-бутил-3(R)(5-трет-бутоксикарбониламино-1(R)-этоксикарбонилпентил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетат (1,4 г) в виде бесцветного масла. акс э см : 3350 (NH), 1740, 1710, 1680 (С=О), Масс-спектр (m/е): 565 (M ).

Пример 9. Полученный в примере 7 трет-бутокси-3(R) — (1($)-этоксикарбонил-5-фталимидопентил)-амино4-оксо-2,3,4 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетат в количестве

2,7 г подвергается обработке последовательно гидратом гидразина и дитрет-бутоксибикарбонатом аналогично обработке, описанной в примере 8.

После хроматографической очистки в наполненной силикагелем колонке получается трет-бутил-3(К)-(5-трет-бутоксикарбониламино-1(S)-этоксикарбонилпентил)амнно-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетат (1,87 г) в виде бесцветного масла.

IR) „,, см : 3350 (NH) 1740, 1710, 1670 (С=О) °

Масс-спектр (m/å): 565 (M ). (pe — 136 (с=0,8, в метаноле).

Пример 10. Смесь трет-бутил3(R)-(5-трет-бутоксикарбониламино1 (S) -этоксикарбонилпентил) амино-4оксо-2,3,4,5-те"грагидро-1,5-бенэотиазепин-5-ацетата (0,6 r), полученного в примере 9, метанола (40 мл), 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия (25 мл) и воды (10 мл) перемешивается в течение 2 ч при комнатной температуре. После выпаривания метанола смесь слабо подкисляется фосфорной кислотой и экстрагируется этилацетатом. Экстракт высушивается над безводным сульфатом магния и концентрируется при пониженном давлении, в результате чего получается трет-бутил-3(R) — t5-трет-бутоксикарбониламино-1(S)-карбоксипентил)амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетат (0,37 r) в виде бесцветного вязкого вещества, которое перемешивается с этилацетатом с образованием бесцветных кристаллов о с температурой плавления 134 — 135 С.

1526583

1О

Рассчитано: С 58,08; Н 7,31;

N 7,82.

Найдено: С 58,11; Н 7,,22;

IR м,кс см: 3350 (NH), 1730, 1700, 1680 (C=O) .

Пример 11. Смесь трет-бутил3(R)-амино-4-оксо вЂ,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата (5 r), полученного в примере 3, этил-2-бром-6фталимидогексаноата (17,9 г), ацетонитрила (200 мл) и триэтиламина (2,46 г) нагревают с обратным холодильником в течение 45 ч. После выпаривания ацетонитрила в остаточный продукт выпаривания вводят воду (200 мл) и этилацетат (300 мл), после чго осуществляют экстракцию. Этил- 20 ацетатный слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергается хроматографическаму разделению на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси гексана с ацетоном в соотношении 4: 1, в реэультатЕ чего получается трет-бутил3(R)-"„1(R)-этоксикарбонил-5-фталими30 допентил1амино — 4-оксо-2, 3,4, 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетат (3,9 r) и трет-бутил-3(R) — L1(S)— этоксикарбонил — 5-фталимидопентил амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензотиазепин-4-ацетат (4,1 г), Оба

35 продукта получаются в виде бесцветных масел, которые идентичны соединениям, полученным в примере 7, Пример 12. Смесь 50 мл этано40 ла 1, 5 г трет-бутил-3 (R) -амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 3, 0,3 r уксусной кислоты, 4 2 г этил-2-оксо-4-фенилбутирата

45 и 8 г молекулярного сита 4А перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, В эту смесь вводится по каплям раствор 0,6 r цианоборгидрида натрия в 40 мл этанола при комнатной температуре в течение 2 ч.

После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи в смесь вводится 2,1 г этил-2-оксо-4-фенилбутирата. К образующейся смеси добавляется по каплям раствор 1,3 г цианоборгидрида натрия в 40 мл этаI иола в течение 2 ч, Смесь выпаривают при пониженном давлении, разбавляют 100 мл BolIH и экстрагируют 200 мл этилацетата. Нерастворимое вещество удаляют путем фильтрации, этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После ввода в остаточный продукт концентрирования 50 мл простого этилового эфира и 2 г щавелевой кислоты смесь тщательно взбалтывают и разбавляют

300 мл петролейного эфира. Полученная смесь выстаивается в течение ночи. Поверхностный слой удаляют путем декантации и к осажденному продукту добавляют 50 м.i в о д ы, 300 мл этилацетата, после чего осуществляют нейтрализацию избыточным количеством бикарбоната натрия. Этилацетатный слой высушивается над безводным сульфатом магния и концентрируется при пониженном давлении, в результате чего получается маслянистый остаточный продукт, который отделяют и очищают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем (гексан-этилацетат в соотноше-, нии от 5: 1 до 10: 3), в результате чего сйачала получается О, 55 г трет-бутил3(Е)-1(R)-этоксикарбонил-3-фенилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-

У % 1

1,5-бензотиазепин-5-ацетата в виде масла.

Пример 13. Смесь 5 мл 5 н. раствора хлористый водород — этилацетат и 0,5 г трет-бутил — 3(R)-(1(R)— этоксикарбонил-3-фенилпропил)амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 12, выстаивается при комнатной температуре в течение ночи. В эту смесь вводят 20 мл простого эфира и 100 мл петролейного эфира, в результате чего осаждается бесцветный порошок, который извлекают путем фильтрации и в результате получают

0,42 г хлоргидрата 3(К) — (1(R)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)амино-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин5-уксусной кислоты.

Рассчитано: С 57,68; Н 5,68;

N 5,85.

С2 Н26N205S НС1 °

Найдено: С 57,53; Н 5,76;

N 5,70. (kJ — 173 (с=1, в метаноле).

Пример 14. Раствор 1 г третбутил-3(R) — (1(S)-этоксикарбонил-3фенилпропил амино-4-оксо-2, 3, 4, 5етрагидро-1,5-бензотиазепин-5-аце1526583

l2 тата, полученного в примере 12, в

100 мл метиленхлорида вводят в 0,51 r ! мета-хлорбенэойной кислоты. После перемешивания в течение 30 мин до5 бавляют 0,15 r мета-хлорбензойной кислоты и перемешивание продолжают еще в течение 30 мин. В смесь вводят

50 мл 1 н ° водного раствора гидрата окиси натрия и слой метиленхлорида отделяют, промывают водой и концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают 1-оксидтрет-бутил-3(R) — (1(S)-этоксикарбонил-З-фенилпропил)амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5ацетата в виде смеси двух стереоизомеров. После разделения в наполненной силикагелем хроматографической колонке получают 0,3 г одного изомера и 0 5 r другого иэомера. 06а вещества получаются в виде бесцветного масла. Масс-спектр каждого изомера показывает пик в соответствии с молекулярным весом (514) °

Пример 15. Смесь 6 мл этанола, 0,8 г трет-бутил-3(R) †(S)— этоксикарбонил-3-фенилпропил) амино4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 12, и 3 мл 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют 200 мл воды и экстрагируют 100 мл простого этилового эфира, Водный слой слабо подкисляют 1 н. соляной кислотой, в результате чего осаждается 0,5 r третбутил-3-(R)- $1(S) карбокси-3-фенилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэотиазепин-5-ацетата в виде

40 бесцветных кристаллов с температурой плавления 165 — 167 С. (oC) — 101 (в метаноле).

Рассчитано: С 63,81; Н 6,43;

™ 45

С„Н „,11,0,8

Найдено: С 63,69; Н 6,38;

N 5,87 °

Пример 16. Смесь 10 мл N, Nдиметилформамида, О,З г трет-бутил3(R)-1((S)-карбокси-3-фенилпропил)амино-4-окси-2 3 4 5-тетрагидро-1,5бензотиаэепин-5-ацетата, полученного в примере 15, 0,5 r бикарбоната натрия и О, 15 r бромистого бензила пе- 55 ремешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (200 мл). Экстракт промывают последовательно 0,1 н. соляной кислотой и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концент. рируют при пониженном давлении, в результате чего получается 0,35 r трет-бутил-3(R) (1(S)-бенэилоксикарбонил-3-фенилпропил) амико-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиаэепин5-ацетата в виде бесцветного масла.

IR) „ ; см : 3330 (NH) 1740 (сложный эфир), 1680 (амид).

Масс-спектр (m/å): 560 (М ).

Пример 17. Таким же образом, как описано в примере 13, трет-бутил3-(R) — (1(S)-бензилоксикарбонил-3фенилпропил)амико-4-оксо вЂ,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетат (0,35 r) обрабатывается хлористым водородом, в результате чего получается 0,25 r хлоргидрата 3(R)— (1(S)-бензилоксикарбонил-3-фенилпропил) амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Рассчитано: С 62,16; Н 5,40;

N 5,18.

С Н N 0 S. НС1.

Найдено: С 61,77; Н 5,44;

N 4,96. (о ) — 82 (в метаноле).

Масс-спектр (ш/е): 504 (М ).

Пример 18 ° В раствор 2 г трет-бутил-3(R)-амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 3, в

20 мл этанола вводят 1,6 г этилбромацетата и 1 г триэтиламина. После вь.стаивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрируют досуха.при пониженном давлении и остаточный продукт концентрирования очищают в наполненной силикагелем хроматографической колонке (гексан: этилацетат=2: 1), в результате чего получается 1,8 r трет-бутил-З(К)-. этоксикарбонилметиламино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5ацетата в виде бесцветного масла.

IRO"„" „, см : 3330 (NH), 1740 (сложный эфир), 1670 (амид).

Масс-спектр (m/е); 394 (М ).

Пример 19. Смесь 15 мл 5 н. раствора хлористого водородэтилацетата и 1,8 r трет-бутил-3(R)-этоксикарбонилметиламино-4-оксо-2,3,4,51 тетрагидро-1,5-бенэотиаэепин-5-ацетата выстаивается при комнатной темпера15265

20 туре в течение 3 ч. В эту смесь вводят 50 мл простого этилоного эфира, в результате чего осаждается 1,6 г хлоргидрата 3(R)-этоксикарбонилметиламино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,55 бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических кристаллов. а

Температура плавления 223 — 225 С (с разложением), Рассчитано . С 48,06; H 5,11;

N 7,47.

C H N O S НС1 °

Найдено: С 47,99; H 5,11;

N 7,25. (et — 193 (в метаноле).

Масс-спектр (m/е): 338 (М ).

Ф

Пример 20. В 2 мл метанола растворяют 0,1 r хлоргидрата 3(К)— (1(S)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил)амино-4 †ок-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты и 1,5 мл 1 н, водного раствора гидрата окиси натрия. Раствор выстаивается при комнатной температуре в течение 2 ч концентрируется до остаточного объема примерно 1 мл при о температуре не вьппе 40 С при пониженном данлении, и слегка подкисляется

1 н. соляной кислотой, н результате чего получается 0,067 г 3(R)-(1(S)— карбокси-3-циклогексилпропил) амино4 †ок-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических кристаллов о с температурой плавления 207 — 210 С.

Рассчитано: С 57,52; Н 6,89;

6,39.

Сь Н28М20 Б Н20

Найдено: С 47,20; H 6,91;

N 6,42.

jete — 137 (с=1, в метаноле) .

Пример 21. Трет-бутил-3(R)— амино-4-оксо-2 3 4 5-тетрагидро-1 5% - Ф 1

45 бензотиазепин-5-о -метилацетат, полученный в примере 6 (2,5 r), подвергают взаимодействию с 4-циклогексил2-оксобутиратом, Полученный продукт очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, используя в качестве элю1ента смесь гексана с этилацетатом н соотношении 4:1. в результате чего получается 3(R) — (1(R)-этоксикарбонил3-циклогексилпропил) амино-4-оксо-2, 55

3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин5 — р ;метилацетат н ниде масла оч первой фракции.

83 l4

Масс-спектр (m/е): 518 (M ) .

От второй фракции получается третбутил-3 (R) — (1 (S) -этоксикарбонил-3циклогексилпропил)амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-. оС-метилацетат (0,28 г) в виде бесцветного масла. ,„кс, см : 1740, 1670 (с=0). (g) з — 222 (с=0,4, в метаноле).

Масс-спектр (m/е): 518 (M ).

Пример ы 22 и 23. Производные трет-бутил-1,5-бензотиазепин-5oL-метилацетата, полученные в примере

21, обрабатывают хлористым водородом так же, как описано в примере 13, в результате чего получаются соединения, приведенные н табл.1. (Пример ы 24 и 25. Производные бензотиазепина, полученные в примерах 8 и 9, обрабатываются хлористым водородом так же, как описано в примере 13, в результате чего получаются соединения, приведенные в табл.2, н виде бесцветных кристаллов, C

Пример 26 ° Смесь гидрохлорида 3(R) (5-амино-1(S)-этоксикарбонилпе1<тил) амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты (0,2 г), полученного в примере

25, и 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

После слабого подкисления уксусной кислотой (1 мл) смесь подвергается обработке н хроматографической колонКе c He a I, BeHHe Amber1 ite XAD-2 при элюировании смесью метанол-вода н соотношении 3:7. Эпюат концентрируется при пониженном данпении и лиофилизируется, в результате чего получается 3(Ю вЂ” (5-амино-1(S)-карбоксипентил) амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетра" гидро-1, 5-бе нзо тиаз елин-5-уксус ная кислота (0,1 г) в виде бесцветного порошка, Рассчитано: С 51, 12; Н 6,31;

N 10,52, Н,0 °

Найдено: С 50,87; Н5,,83;

N 10,34 °

149 (с=0,3 в 1 н. соляной кислоте).

Спектр (m/е): 382 (МН ); присоединение йодида калия 420 (М+Е)+ .

Пример 27. Трет-бутил-3(R)— (5-трет-бутоксикарбониламино-1(S)— карбоксипентил) амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксус

i 526583

16 ную кислоту, полученную в примере 10, в количвстве 0,3 г обрабатывают хло-, ристым водородом так же, как описано н примере 13 в результате чего

1 г 5 получают дихлоргидрат 3(К)- 15-амино1(S)-карбоксипентил амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиаэепин5-уксусной кислоты (0,26 г) в виде бесцветных кристаллов.

1О

Рассчитано: С 46,49; И 6,13;

N 7,75.

С 7Н N О S. 2НС1 ° СН СООС H

Найдено: С 46,12; Н 6, 16;

N 7,52.

Данный продукт растворяют в 2 мл воды. После ввода 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия (0,5 мл) и уксусной кислоты (0,5 мл) раствор подвергают обработке в хроматографической колонке с использованием

AIIIbeI:lite XAD-2 таким же образом, как описано в примере 26, в результае че- а го получают бесцветный порошок (0,096 г), который идентичен соедине- 25 нию, полученному в примере 26, Пример ы 28 — 30. В результате реакции трет-бутил-3(К)-амино4 †ок-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата с с -бромозамещенным сложным эфиром аналогично тому, как описано н примере 11, получают производные бензотиазепина, приведенные в табл.3.

Пример ы 31 — 33. Производные бензодиазепина, полученные в при— 35 мерах 28 — 30, аналогично тому, как описано в примере 8, реагируют с гидратом гидразина с последующей реакцией с ди-трет-бутилдикарбонатом, н

40 результате чего получают соединения, приведенные в табл.4.

Пример ы 34 — 36. Производные бензотиаэепина, полученные в примерах 31 — 33, подвергают обработке

45 хлористым водородом таким же образом, как описано в примере 13, н результате чего получают соединения, приведенные н табл.5., Пример 37. К перемешанной смеси дихлоргидрата 3(R)-(7-амино-1-эток-50 сикарбонилгептил1 амино-4-оксо-2, 3,4, 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, полученного н примере 36 (0,7 г), триэтиламино (0,5 г) и этилацетата (10 мл) добавляют ди- 55 трет-бутилдикарбонат (0,45 г) при комнатной температуре. После переие шинания в течение 4 ч смесь разбанляют этилацетатом (100 мл) и промывают водой (5 мл), Этилацетатный слой высушивается над безводным сульфатом магния и выпаривается бесцветный маслянистый остаток, который подвергается обработке в хроматографической колонке с использованием силикагеленого наполнителя и элюированию смесью гексан — ацетон уксусная кислота н соотношении 70:30:1 в качестве элюанта.

Первая фракция дает 3(К)- 7-третбутоксикарбониламино-1(S) -этоксикарбонилгептил)амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусную кислоту в виде бесцветного масла. Вторая фракция дает 3(К)-(7трет-бутоксикарбониламино-1(R)-этоксикарбонилгептил) амино-4-оксо-2,3,4, 5-тетрагидро-i,5-бензотиазепин-5-уксусную кислоту в виде бесцветного масла.

Раствор 3(R) (7-трет-бутоксикарбониламино-1(Я)-этоксикарбонилгептил1амино-4-оксо вЂ,3,4,5-тетрагидро1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, полученной иэ первой фракции, в растворе хпористый водород — этилацетат (5 н., 5 мл) выстаивается н течение

1 ч при комнатной температуре. К этому раствору добавляется смесь простого этилового эфира и петролейного эфира (2:1; 50 мл), полученную смесь тщательно перемешивают. Всплывший слой удаляют путем декантации и осадок извлекают и высушивают при пониженном давлении, в результате чего получается дихлоргидрат 3(R)-(7-амино-1 (S) -этоксикарбонилгептил) амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусная кислота (О, 2 r) в ниде бесцветного порошка. (4) > — 122 (c=0, 2 в метаноле) .

Раствор 3(R)- (7-трет-бутоксикарбониламино-1(R)-этоксикарбонилгептил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэотиазепин-5-уксусной кислоты, полученный из второй фракции, в растворе хлористый водород — этилацетат (5 н °, 5 мл) выстаивается в течение 1 ч при комнатной температуре.

К этому раствору добавляют смесь простого этилового эфира и петролейного эфира (2:1; 50 мл) и образующую смесь тщательно перемешивают.

Всплывший слой удаляют путем декантации и выпавший осадок извлекают и высушивают при пониженном давлении, 17

1526583

18 в результате чего получается дихлоргидрат 3(R)(7-амино-1(R) ýòîêñè-карбонилгептил| амико-4-оксо-2.3.4.5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты (0,18 r) в виде бесцветного порошка. (kj — 136 (c=0,6, в метаноле), Пример 38. Раствор дихлоргидрата 3(R) — (7-амино-1(8)-этокси10 карбонилгептил)амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты (0,16 r), полученного в примере 37, и 1 н. гидрата окиси натрия (4 мл) выстаивается в тече- 15 ние 30 мин. при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (2 мл) и воды (5 ип) смесь подвергается обработке в хроматографической колонке с использованием Amberlite XAD-2, с элюированием смесью метанол — вода (1:1)..Элюат концентрируется при пониженном давлении и лиофилизируется, в результате чего получается 3(R)- (7-амино-1(S)-карбокси25 гептил) амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусная кислота (О, 11 r) в виде бесцветного порошка. о

PcC) — 148 (c=O 6, в метаноле) .

Пример 39. Раствор трет-бутил-3 (R) — (1О-трет-бутоксикарбониламино-1(S)-этоксикарбонилдецил)амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэотиазепин-5-ацетата (0,3 r) в растворе хлористый водород — этилацетат (5 н,, 10 мл) выдерживают в течение

3 ч при комнатной температуре, а затем добавляют смесь эфира и петролейного эфира. После тщательного перемешивания надосадочную жидкость удаляют декантированием. Выпавший осадок сушат при пониженном давлении с получением дигидрохлорида 3(R) †(10амико-1(S)-этоксикарбонилдецил)амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензо45 тиазепин-5-уксусной кислоты (0,23 r) в виде бесцветного порошка.

feL) — 116 (c=0,1, в метаноле).

Пример 40. Раствор 3(R) †(1Оамино-1(S)-этоксикарбоксилдецил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензотиазепин-5-уксусной кислоты (0,28 r) полученной в примере 39, в 1 н. гидроокиси натрия (7 мл) выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (2 мл) и воды (5 мл) смесь подвергают хроматографии в колонке на Amberlite XAD-2 (метанол:вода=1:1). Элюат концентрируют при пониженном давлении. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и сушат с получением 3(R)- (10-амико-1(S)карбоксидецил) амино-4-оксо-2, 3, 4, 5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты (О, 12 г).

3z — 151 (c=0,1 в метаноле

ГЫ1 воде (1: 1) ) .

Пример 41. В 100 мл ацетонитрила растворяют 2,0 r трет-бутил3(R)-амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-3-ацетата и

3,0 г этил-2-бром-9-фталимидононаноата. К раствору добавляют 0,85 г триэтиламина. Смесь нагревают при о

90 С 3 дня, концентрируют при пониженном давлении, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 100 мл этилацетата. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном дАвлении.

Полученное маслообразное вещество отделяют и очищают хроматографически на колонке с силикагелем (гексин: этилацетат=3:1 — 2:1), что дает из первой фракции 0,9 г трет-бутил3(К) — (1(К)-этоксикарбонил-8-фталимидооктил) амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла, IR " "„",", cM: 3340 (NH), 1775, 1740, 1710, 1680 (С=О) .

Pk) >- 111 (в метаноле) .

Масс-спектр (m/е): 637 (М ) .

Из второй фракции 1,1 r трет-бутил-3(R) — (1(S)-этоксикарбонил-8фталимидооктил брамино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотазепин-5-ацетата получают в виде бесцветного масла.

IR 4 „, см: 3330 (NH) 1770, 1735, 1710, 1665 (C=O). оСД вЂ” 117 (в метаноле).

Масс-спектр (m/е): 637 (М ).

Пример 42, В 5 мл 5 н. раствора хлористого водорода в этилацетате растворяют 0,12 r трет-бутил3(R)-(1(S)-этоксикарбонил-8-фталимидооктил) амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата и раствор оставляют стоять при комнатной температуре на 3 ч. К раствору добавляют петролейный эфир (70 мл), выпавший осадок высушивают при пониженном давлении, что дает

О, 10 г гидрохлорида 3(R)- (1(S) †этоксикарбонил-8-фталимидоокти;) амино20

19

1526583

4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка. о ) — 108 (в метаноле).

Рассчитано: С 58,29; Н 5,87;

N 6,89.

С о "ss N>0y S НС1.

Найдено: С 57,98; Н 5,90;

N 6,60.

1О

Пример 43. В 10 мл 5 н. раствора хлористого водорода в этилацетате растворяют 0,72 г трет-бутил3(R) †(8-трет-бутоксикарбониламино1(S) ýòoêñHêaðáoHèëoêòèëjàìèHo-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата и смесь оставляют стоять при комнатной температуре 3,5 ч, К раствору добавляют 10 мл эфира и выпавший осадок высушивают при пони- 20 женном давлении, что дает 0,50 г дигидрохлорида 3(R) — (8-амино-1(S)-эток— сикарбонилоктил 1амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного rro- 25 рошка. (ol j > — 1 25 (в метаноле) .

Г1асс-спектр (m/е): 451 (M+) .

Расс-;итано: С 49,- 4; П 6,98;

N 7,86.

С Н зз 1зО,-$ 2НС1 1/2 Н гО

Найде.«o: С 49, 39; Н 6, 61;

N 7,73.

Пример 44. В 10 мл 1 н. водном растворе гидроокиси натрия растворяют 0,35 г дигидрохлорида 3(R)

8-амино-1 (S) -этоксикарбонилоктил — амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензотиазепин-5-уксусной кислоты и раствор оставляют стоять при KQMHaT 40 ной температуре на 30 мин. К раство.ру добавляют уксусную кислоту (2,5 мл) и полученную смесь очищают хроматографически на колонке с Лшberlite ХАР-2 (метанол:вода=1;2).

Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, что дает

0,24 г 3(R) (8-амино-1(S)-карбоксиоктил 1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 5-бензотиазепин-5-уксусной кис50 лоты в виде бесцветного порошка. (Ы, — 141 (в метаноле), $I 1$-спектр (m/е): 424 (MH ).

Экспериментальный пример 1.

Эксперимент осуществляется согласно модификации метода, описанного

Cushmun и др. (Biochemicde Thucmacolo8y, т. 20, с. 1637, 1971.). Используя в качестве питательной среды гиппурил-L-гистидил-h ëåéöèí(ÍÍh), определяют ингибирующую активность

АСЕ в процентах ингпбирования на количество гиппуровой кислоты, полученной за счет АСЕ при вводе предлагаемого соединения. Предлагаемое соединение, растворенное в буферном растворе 0,02 — 0,57 диметилсульфоксида—

100 ммоль бората — НС1 (рН 8,3, с содержанием 300 ммоль хлорида натрия), вводится в 100 мкл АСЕ (концентрация белка 200 мг/мл) и 100 мкл НН h (1, 25 ммоль) .

В данном эксперименте буферный раствор борат — НС1, содержащий диметилсульфокспд такой же концентрации, каK и иcïb òaтельный раствор, используется в качестве контрольного. После нагревания раствора при

37 С в течение 1 ч в него вводят

150 мкл 1 н. соляной кислоты для завершения реакции. После ввода 0,8мл этилацетата раствор центрифугируют при скорости вращения центрифуги

11500 об/мин в течение 2 мин. Аликвоту 0,5 мл отделяют от этилацетатного слоя и высушивают при температуо ре ниже 40 С в потоке газообразного азота. Остаток тщательно смешивают с 4,5 мл дистиллированной воды, смесь подвергают колориметрическому воздействию при длине волны 228 нм.

Результаты испытания представлены н табл.6.

Экспериментальный пример 2.

Влияние предлагаемых соединений на гипертоническую активность ангиотензина Т проверяют на крысах самцах (SpraRuc — Dawley) весом 300

400 г, которых не ограничивают в питьевой воде и в пище. Крыс анестезируют путем внутрибрюшинной инъекции натрийпентобарбитала (50 мг/кг) накануне испытания, в бедренную артерию вставляют полиэтиленовую трубку для измерения кровяного давления и в бедренную вену — для инъекции ангиотензиHa I u II. Эти трубки неподвижно