Способ получения твердой фармацевтической композиции пролонгированного действия
Патент 1535369
Авторы
Способ получения твердой фармацевтической композиции пролонгированного действия
Иллюстрации
Реферат
Изобретение относится к области медицины, в частности к способам получения длительно выделяющих фармацевтических композиций. Целью изобретения является увеличение пролонгирующего действия композиции и упрощение способа. Для этого покрывают частицы активного компонента - L-α-метил-3,4-диоксифениленаланина, или 2,4-диамино-5-(3Ъ,4Ъ,5Ъ-триметоксибензил)-пиримидина, или теофиллина, или хлористого калия нерастворимой в воде полимерной пленкой этилцеллюлозы с последующим добавлением к смеси разрыхляющего агента, в качестве которого используют 1,1 - 14,88 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 1,1 - 5,0 мас.% карбоксиметилцеллюлозы или 1,1 - 8,4 мас.% картофельного крахмала или их смеси в соотношении 1:(15 - 1):1,5, вводят в полученную смесь вспомогательные вещества и проводят прессование при нагрузке 10000 - 15000 Н. Способ прост в исполнении и позволяет увеличить пролонгированное действие до 4 ч.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН
3.ГПИУ, 1 и;=. (;,. >
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
1 (21) 3792253/28-14 (86) РСТ/HV 84/00006 (25,01 84) (22) 21.09.84 (31 ) 245/83 (32) 26,01.83 (33) НЦ (46) 07.01.90. Бюл. М 1 (71 ) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Пал Фекете, Тибор Ковач, Денеш Безэег> Илона Бор, Золтан Тот, Каталин Зукович и Ева Тамаш (HU) (53) 615.45(088.8) (56) Патент С1ИА 11> 3488418, кл. 424 — 35, 1970. (54) СПОСОГ> ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОЖ1ОЗИЦИИ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ (57) Изобретение относится к медицине, в частности к способам получения длительно выделяющих фармацевтических композиций. Целью изобретения является увеличение пролонгируюИзобретение относится к медицине, в частности>к способам получения длительно вьделяющих, фармацевтических композиций, имеющих высокое содержание активного компонента.
Цель изобретения — увеличение пролонгируюшего действия композиции и упрощение способа.
Пример 1. Получение длительно выделяющих таблеток, включающих L-al-метилдопа(Ь-o(-метил-3,4диоксифенилаланин) в качестве активного компонента.
В круглодонную колбу емкостью 2 л, снабженную обратным холодильником и
„„SU„„1535369 (51)5 A 61 K 9/50 // А 61 К 9/52
2 щего действия композиции и упрощение способа. Для этого покрывают частицы активного компонента — Ь-а1-метил3,4-диоксифениленананина или 2,4диамино-5-(3,4,5 -триметоксибеиэил)-пиримидина, или теофиллина, или хлористого калия нерастворимой в воде полимерной пленкой этилцеллюлоэы с последующим додавлением к смеси разрыхляющего агента, в качестве которого используют 1,1-14,88 мас.Х микрокристаллической целлюлозы, 1,1—
5>0 мас.Х карбоксиметилцеллюлозы или 1,1 8,4 мас.% картофельного крахмала, или их смеси в соотношении
1:(15 — 1):1,5, вводят в полученную смесь вспомогательные вещества и проводят прессование при нагрузке
10000 — 15000 H ° Способ прост в исполнении и позволяет увеличить пролонгированное действие до 4 ч, 13 табл. мешалкой> вводят 200 г Ь-, -метилдопа (размер частиц меньше 50 мкм) и 20 г этилцеллюлозы (качество И-100, содержание этоксигрупп 47,5 — 49%, вязкость 100 МПа, измеренная при
25 0 в 5Х-ном по весу растворе в, смеси 80:20 толуола и этанола) и
1000 мл циклогексана.
Порошок суспендируют при постоянной скорости перемешинания (200
250 об/мин), систему нагревают до о
80 С с помощью водяной бани. Смесь кипятят с обратным холодильником при с перемешивании прн 80 С в течение
30 мин и дают охладиться ей до 40 С
1535369
Таблица 2
Таблица 1 зо Вр вьдеКомпоненты ления, 2 3 4
1 2 3 4
44,5 44,0
55,8 55,9
66,8 71,1
75,7 92,9
82,9 92,9
89,0 99,4
102,2
98,3
26,5
L-J-метилдопа (микрокапсулы)
Микрокристаллическая целлюлоза
Картофельный крахмал
Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Нимсел)
Стеарат магния
36,6
39,6
42,8
46,4
50,0
88,7 88,7 88,7 88,7
10,3 6,3 6,3 9,4
4,0—
45 за 1 ч при постоянном перемешивании.
При охлаждении частицы приобретают покрытие из этилцеллюлозы. Систему о, охлаждают ниже 20 С с помощью холодной воды, микрокапсулы вьделяют посредством фильтрации и высушивают при комнатной температуре на лотке. При просеивании полученного таким образом продукта на сите l мм получают свободные текучие, не застревающие и не прилипающие гранулы. Под микроскопом этот продукт состоит преимущественно иэ агломератов почти равного диаметра 100 — 300 мкм, которые не обладают какими-либо кристал" лическими характеристиками в поляризованном свете. Если для микрокапсулирования используются частицы L-dметилдопа с размером больше, чем
100 мкм, то пики кристаллических частиц не закрывают этилцеллюлозой.
В смешивающем аппарате с двойным конусом из укаэанных микрокапсул готовят путем гомогениэации в течение
20 мин порошкообразные смеси, приведенные в табл. l.
Содержание компонеH тов r, в смеси
4,0 0,9
1,0 1,0 1,0 1,0
Порошкообразные смеси приведенных в табл. l составов прессуют в таблетки, содержащие 500 мг 1.-d-метилдопа и имеющие диаметр 12 мм и прочность при разрушении 100 — 120 кН.
Вьделение активного компонента определяют методом половинной за мены при использовании раздробляющего испытательного аппарата. Раство1О
25 рение начинается в первый час в искусственной желудочной жидкости, причем половина растворяющей среды заменяется каждый час на искусственН кишечную жидкость °
Используют искусственную желудочную жидкость состава: хлористый натрий 2 г; 1 н. соляная кислота 80 мл; дистиллированная вода до 1000 мл, и искусственную кишечную жидкость состава: динатрийгидрофосфат 8,05 г; натрийдигидрофосфат 1,56 г; дистиллированная вода до 1000 мл.
В ходе испытания в каждый контейнер аппарата помещают по 6 таблеток.
Контейнеры вертикально перемещаются с амплитудой 2,5 см и скоростью
30 см/с в стакане, термостатированном при 37 С и содержащем 800 мл растворяющей среды. После замены половины растворяющей среды спектрофотометрически определяют концентрацию
Ь-g-метилдопа в остаточной жидкости.
Результаты эксперимента по вьделению приведены в табл. 2.
Количество вьделенного активного компонента, 1, состава
Иэ приведенных в табл. 2 данных видно, что при испытаниях по выделению вне организма предлагаемые составы 3 и 4 удовлетворяют требовани- ям к длительно выделяющим композициям. Вьделение из состава 1, не содержащем раздробляющий агент, протекает слишком медленно, в то время как вьделение иэ состава 2 содержащем большое количество Нимсела, про гекает слишком быстро, поскольку таблетка раздробляется в пределах 5 мин, Однако при уменьшении количества
Нимсела может быть достигнута желаемая степень выделения.
Показатели порошкообразной смеси состава
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Параметры
Компоненты, r: триметоприм в микрокапсулах картофельный крахмал стеарат магния
Вьделение триме,оприма, Х, за время, ч
94 92
5 7
1 1
99 94 98 94 94 92 94 92 94 92
l 5 1 5 5 7 5 7 5 7
1. 1 1 1 I 1 1 1 1
55 21 .41 15
68 31 53 21
74 35 65 22
81 41 71 29
87 48 80 36
66 82 38
73 84 44
17 22
23 30
29 34
30 40
37 45
40 52
46 -59
20 31
24 43
26 47
30 59
38 69
46 73
54. 76
32
33
39
57
58 76 45
68 87 64
77 91 68
89 95 75
91 97 81
5 15353
Пример 2. Получение таблеток, длительно выделяющих триметоприм (влияние содержания этилцеллюлозы и раздробляющего агента в микрокапсулах, влияние величины уси5 лия при прессовании на вьделение активного компонента).
В аппарат по примеру 1 вводят
100 мл циклогексана, растворяют 10 г полиизобутилена (оппанол, мол. вес
90000) и к полученному таким образом раствору добавляют 200 r триме" топрима {2,4-диамино-5-(3, 4, 5 триметоксибензил)-пиримидин, размер частиц менее 200 мкм)и добавляют тремя порциями в различных количествах (10, 20 и 30 г соответственно) этилцеллюлозу аналогично примеру 1.
Систему перемешивают со скоростью 20
200 об/мин и обрабатывают аналогично примеру 1.
Микрокапсулы гомогенизируют. с картофельным крахмалом и стеаратом магния (количество этих компонентов 25
Из табл. 3 видно, что вьделение таблеток, приготовленных из микрокапсул, в которых отношение этил целлюлозы к триметоприму доходит до 1:20, является слишком быстрым уже в присутствии 17 картофельного крахмала, в то время как в случае микрокапсул, которые соответствуют отношению этилцеллюлозы к триметопри.
6 приведено в табл. 2). Смесь прессуют на эксцентрической машине для . производства таблеток, оборудованной динамометром, включающим манометр нагрузки в таблетках, содержащих.
200 мг триметоприма и имеющих диаметр 10 мм, испытания по вьделению проводят в аппарате, аналогичном примеру 1, но на всем протяжении экспе- римента применяют искусственную желудочную жидкость заданного состава и для спектрофотометрического анализа каждый час отбирают пробы по 10 мл.
Составы порошкообразной смеси, нагрузка прессования и выделение активного компонента из таблеток приведены в табл. 3, причем соотношение этилцеллюлозы и триметоприма в составах 1 — 4 равно 1:20, в составах
5 — 8 — 1,5 20 в составах 9 - 12
2:20, а нагрузка прессования для составов 1,2,5,6,9 и 10 составляет
10000 кН, для составов 3,4,7,8,11 и 12 — 15000 кН.
Таблица 3 му, равному 1:20, требуется более
7% крахмала для обеспечения полной . степени выделения.
Приведенные результаты эксперимента демонстрируют влияние некоторых параметров на степень вьделения, причем оптимальный состав может быть установлен в результате учета указанных эффектов, 1535369
Таблица 5
19,1
29,5
39,0
52,9
68,4
82,7
Таблица 4
29
41
48,5
53
62
67
Параметры цесса пыт В
45
84,0
94,4
10,0
1,9
0,9
3,0
1,0
П р и и е р 3. Получение таблеток, длительно вьделяющих хлористый калий.
Хлористый калий подвергают микрокапсулированию аналогично примеру 1, используя 200 r хлористого калия (размер частиц менее 71 мкм) и 20 r этилцеллюлоэы (У 100). Из микрокапсул получают порошкообраэную смесь, имеющую следующий состав, r: хлористый калий в микрокапсуле 98,0; картофельный крахмал 1,0; стеарат магния 1,О. Из этого гомогенизата получают таблетки, имеющие диаметр
12 мм, содержание хлористого калия
500 иг и прочность при разрушении
100 — 120 Н.
В табл. 4 приведены данные вьделения хлористого калия из указанных таблеток.
Время выделения, Вьделенный хлорисч тый калий, X
Степень вьделения определяют на приборе для испытания раздробления с использованием дистиллированной воды в качестве растворяющей среды, причем количество вьделившегося хлористого калия определяют посредством измерения электропроводности„
Пример 4. Получение таблеток, длительно вьделяющих теофиллин.
Иикрокапсулирование проводят аналогично примеру 2, используя 200 r теофиллина (размер частиц менее
500 мкм) в качестве сердцевинного материала и 20 г этилцеллюлозы (Ф 100) в качестве покрывающего материала. Иэ этих микрокапсул получают порошкообразную смесь (общий вес 300 r), имеющую следующий состав, г: теофиллиновые микрокапсулы
275,0; иикрокрнсталлнческая .целлюлоза 5,5; лактоза (моногидрат) 18,0; стеарат магния 1,5.
Из пороткообразной смеси прессуют таблетки, имеющие диметр 10 мм, прочность при разрушении 80 Н, вес
300 мг и включающие в качестве активного компонента 250 иг теофиллина. Степень вьделения определяют аналогично примеру 3 и получают результаты, приведенные в табл. 5.
Время вьщеления, Вьделение теофилч лина, Х
25 П р и и е р 5. Активный компонент L-a(-метилдопа °
Описанное в примере 1 микрокап" сулирование предпринимают путем помещения в аппаратуру 200 г L-o(-метилдопа и 10 r этилцеллюлозы (опыт А) либо 100 г Ь-e(-метилдопа и 18 r этилцеллюлозы (опыт В).
В процессе микрокапсулирования получают порошкообраэную смесь, принеденную в табл. 6.
Таблица 6
Иикрокапсулы L-due тилдопа г э тилцеллюлоза (57) этилцеллюлоэа (187) микрокристаллическая целлюлоза картофельный крахмал кросповидоны" лактоза (молочный сахар) стеарат магния
9 1535369 l0
Продолжение табл.6 щениЯ в аппаРатУРУ 200 г трнметроприма и 10 г этилцеллюлозы (опыт С)
3 либо 100 r триметроприма и 18 г этилцеллюлоэы (опыт D). Иэ микрокапсул получают порошкообразную смесь, состав которой приведен в табл. 8.
Таблица 8 стеариновая кислота
2,2
3,0
3,5
Компоненты микрокапсулы триметроприма
Содержание компонентов, г, при опыте
15
84,0
94,4
9,0 0,4
2,9
0,5
0 5
)iO
2,1
2,0
2,7
0,5
Таблица 7
Количество вьщеленного активного компонента, Х, опыта
Время выделения, г
Таблица 9
) в
26,3
43,2
57,8
72,7
84,5
38,0
51,7
73,6
94,2
99,9
56,1
77,3
87,2
97,2
)00
20,8
39,4
57,7
74,7
86,3
2
55 4
8 тальк коллоидный окисел кремния"" 0,6
Содержание активного компонента, Х 80 0
Этилцеллюлоза (в пересчете на активный компонент), Х 5
Разрыхляющий агент (в пересчете на активный компонент), Х 14,9
"Кросповидон является пространственно-смоченным поливинилпирроли" доном, который получают на фирме
САТ (СНА) под товарным наименованием
"Полипласдон XL".
""В качестве коллоидного окисла кремния применяют продукт "Аэроэил
200", получаемый фирмой Дегусса (ФРГ).
Из порошкообраэной смеси прессуют таблетки диаметром )2 мм с содержанием активного компонента 500 мг и прочностью к разрушению 100—
120 Н.
При исследовании выделения активного компонента, описанного в примере 1, получены Результаты, приведенные в табл. 7.
Пример 6, Активный компонент триметроприм.
Описанное в примере 2 микрокапсулирование предпринимают путем помеЭтилцеллюлоза (5Х)
Этилцеллюлоза (18Х)
Микрокристаллическая целлюлоза
Картофельный крахмал
Натрийкарбоксилметилцеллюлоза (Нимсел) Стеарат магния
Стеариновая кислота
Тальк
Коллоидный окисел кремния (" Аэрозил 200") Из порошкообразной смеси прессуют таблетки диаметром 10 мм с содержанием эффективного компонента
200 мг и прочностью к разрушению
80 — 100 Н. При исследовании выделения активного компонента получают результаты, приведенные в табл. 9.
Время выде- Количество вьщеленного пения, ч активного компонента, Х опыта
1535369
Таблица ll
Время
5 выделения, ч
41,6
60,7
83,2
97,5
100
2
6
37,1
54,5
64,7
79,1
93,6
8. Активный компо20
Таблица 10
Содержание компонентов, г, при опыте
Компоненты микрокапсулы хлористого калия
Е
Таблица 12
84,0
Компоненты
Содержание компонентов, r npu опыте микрокапс улы теофиллина
94,4
Н
11,0
0,9
Этилцеллюло за (5%)
Этилцеллюлоза (18X)
Микрокристаллическая целлюлоза
Картофельный крахмал
Карбоксиметилцеллюлоза (Примойель") . Гидрированное кас50 торовое масло
Тальк
Коллоидный кремний ("Аэрозил 200") 84,0
0,9
94,4
2,0
2,0
2,0
1,5
10,0
0,7
0,6
l,9
0,9
3,5 2,5
2,2
0,6
В описанном опыте С процентное количество этилцеллюлозы в пересчете на эффективные компоненты составляет 5Х, разрыхляющих агентов 14,97., а в опыте D эти значения составляют 18Х и 1,1Х соответственно.
Пример 7. Активный компонент хлористый калий.
Описанное в примере 3 микрокапсулирование предпринимают путем помещения в аппаратуру 200 г хлористого калия и 10 г этилцеллюлоэы (опыт Е) либо 100 г хлористого калия и 18 г этилцеллюлоэы (опыт F).
Из микрокапсул получают порошкообраэную смесь, состав которой при" веден в табл. 10.
Этилцеллюлоза (5X)
Этилцеллюло за (18Х)
Микрокристаллическая целлюлоза
Картофельный крахмал
Кросповидон (Полипласдон XL")
Стеариновая кислота
Тальк
Коллоидный окисел кремния
Смеси содержат в пересчете на активный компонент 5Х этилцеллюлозы и 14,9Х разрыхляющих агентов (опыт Е) или 18Х этилцеллюлоэы и l,lX paspbrxsramqnx агентов (опыт F).
Hs смесей прессуют таблетки с содержанием хлористого калия 500 мг диаметром 12 мм и прочностью к разрушению 100 — 120 Н. При исследовании выделения эффективного компонента получают следующие результаты, представленные в табл„ 11.
Количество выделенного активного компонента, Х, опыта
Пример нент теофиллин.
Аналогично примеру 4 микрокапсулирование предпринимают путем помещения в аппаратуру 200 г теофиллина и 10 г этилцеллюлозы (опыт G) или
100 г теофиллина и 18 г этилцеллюлозы (опыт Н), Из мнкрокапсул получают порошкообразную смесь, состав которой приведен в табл. 12, Смеси содержат в пересчете на активный компонент 57. этилцеллюлозы н 14,97. раэрыхляющих агентов (опыт О) или 18% этилцеллюлоэы и 1,1Х раэрыхляющих агентов (опыт Н).
13 1 53
Иэ смесей прессуют таблетки с содержанием 300 мг активного компонента диаметром 10 мм и прочностью к разрушению 80 — 100 Н, При исследовании выделения активного компонента получают результаты, приведенные в табл. 13 °
Таблица 13
Количество выделенного активного компонента, Х, при опыте
Время выделения, ч
33,8
49,1
67,6
78,6
95,4
24,8
36,2
50,5
67,4
81,2
4
8.
В описанньж примерах, в которых содержатся граничные количества содержания этилцеллюлоэы и концентрации разрьжляющих агентов, показано, что вместо стеарата магния можно использовать также другие уменьшанхцие трение вещества (лаубриканты): стеариновую кислоту, гидрированное касторовое масло, тальк. Кроме того, можно применять также другие вещества, например улучшающие текучесть: коллоидный окисел кремния или молочный сахар в качестве наполнителя.
В опытах таблетки прессуют в специальной машине, приспособленной для изменения нагрузки прессования, а в примере 2 исследуют качество (выделение активного компонента) таблеток, изготовленных с применением различной нагрузки прессования. В примерах 1, 3 и 4 дана характеристика таблеток с точки зрения прочности к разрушению (это усилие, при котором таблетки лри сжатии ломаются в .направлении диаметра)„ В названном качестве по известному способу характеризуют механические свойства таблеток ацетилсалицилловой кислоты также с точки зрения их прочности к разрушению (приведенные замечания прочности к разрушению 10,5 — 12,5 кг соответствуют 105 — 125 Н). Поскольку большинство таблеточных машин не оснащены инструментом, пригодным
5369
55 для измерения нагрузки прессования, а в устройствах для таблетирования имеются соответствующие инструменты для измерения прочности таблеток к разрушению, то для характеристики механических свойств таблеток их прочность к разрушению является наиболее подходящим параметром.
Выделение вне организма кристаллических частиц (микрокапсул), покрытых однородным слоем, изучают под микроскопом. Исследования показали, что, если количество покрывающего вещества составляет 10 — 18X, то степень выделения является слишком большой — приблизительно 90 — 100X в пределах 1 ч. Это означает, что микрокапсулы не пригодны для получения длительно выделяющих фармацевтических композиций ни сами по себе, ни после заполнения в жесткие желатнновые капсулы, поэтому обязательным является превращение микрокапсулы в матричные таблетки посредством прессования.
Предлагаемый способ обеспечивает получение длительно выделяющих твердых фармацевтических композиций, имеющих содержание активного компонента по меньшей мере 80Х и обладающих структурой, которая раэрыхляется в водной среде, но не раэдробляется до отдельных частиц в течение 4 ч.
Предлагаемый способ позволяет изготавливать препараты с высоким содержанием активно-действующих веществ, причем при изготовлении микрокапсул не требуется выполнения специальных технически трудноосуществимых условий, обусловленных размером зерен или же формой применяемого активного вещества. Согласно известному способу для обеспечения соответствующей скорости выделения фармацевтических композиций можно применять кристаллические зерна размером
0,25 — 84 мк, имеющие приблизительно изодиаметрическую форму, причем самые крупные зерна максимум вдвое больше самых маленьких. Изготовление таких специальных кристаллов ацетилсаллициловой кислоты такого типа хотя и возможно, однако связано с повышенными издержками, в то время как в случае других лекарственных активных веществ изготовление такой продукции часто невозможно °
Составитель Л, Шилина
Техред И.Ходанич Корректор В.Кабаций
Редактор И. Дербак
Заказ 58 Тираж 528 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям н открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101
15 153
Формула изобретения
Ъ
Способ получения твердой фармацевтической композиции пролонгированного действия путем покрытия частиц активного компонента нерастворимой в воде полимерной пленкой этилцеллюлозы с последующим добавлением раэрыхляющего агента, вспомогательного вещества и прессованием в таблетки, отличающийся тем, что, с целью увеличения сроков действия композиции и упрощения способа, для покрытия используют 5—
5369
18 мас. этилцеллюлоэы, в качестве разрыхляющего агента — l,l
14,88 мас, микрокристаллической целлюлозы, 1,1 — 5,0 мас.X карбоксиметилцеллюлоэы и l, 1 — 8,4 мас .Х картофельного крахмала или их смеси в соотношении 1 :(15 — 1):1,5, а в качестве активного компонента—
L-g-метил-3,4-диоксифенилаланин, 2,4-диамино-5-(3, 4, 5 -триметокснбензил)пиримидин, теофиллин и хлористый калий и проводят прессование при нагрузке 10000 — 15000 Н.