Способ получения 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей

Способ получения 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов фор-лы @ где X и Y - группа - одинарная связь CH=CH или -N=CH-

R<SB POS="POST">1</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксил

R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксил, CL, метил или аллил

R<SB POS="POST">3</SB> - метиламино-, диметиламино-или метоксигруппа, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают антибактериальным действием и могут найти применение в медицине. Цель - разработка способа получения новых соединений указанного класса, обладающих более высокой активностью. Получение ведут метилированием 8-оксипроизводных 5-хинолилметил-2,4-диаминопиримидина метилгалогенидом или диметилсульфатом в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

35379 A 3 (19) (И1 (51) 5 С 07 D 239/49//

//А 61 К 31/505

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

R

Хн

N Н2

Rl мидии.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4028793/23-04 (62) 335805!/23-04; 3552053/23-04 (22) 14.01 .87 (23) 10.I,I.SI; 02.02.83 (31) 8036135 (32) 11 .Il .80 (33) GB (46) 07.01.90. Бюл. В 1 (71) Дэе Велкам Фаундейшн Лимитед (СВ) (72)Сюзан Мэри Далюг и Пол Марсель

Сконезни (VS) (53) 547.853.7.07(088.8) (56) Вейганд-Хильдетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968,,с ° 340. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ,5-3АМЕЩЕННЫХ

2,4-ДИАМИНОПИРИМИДИНОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 5-замещенных 2,4диаминопиримидонов фор-лы

Изобретение относится к способу получения новых производных 2,4-диаминопиримидина, обладающих антибактериальным действием и которые могут найти применение для лечения микробных инфекций.

Цель изобретения — получение новых производных 2,4-диаминопиримидинов, обладающих более высокой антибактериальной активностью.

Пример I ° 5-(7-Аллип-8-метокси-5-хинолилметил)-2,4-диаминопиригде Х и Y — группа -СН=СН или -НшСН-;

R,-H,С,-С -алкил или С„-С -алкоксил1

К вЂ” С,-С -алкоксил, С1, метил или аллил, R p -метиламино-, диметиламино- или метоксигруппа, или их кислотно-аддитивных солей, которые обла- дают антибактериальным действием и могут найти применение в медицине.

Цель — разработка способа получения новых соединений укаэанного класса, ф обладающих более высокой активностью.

Получение ведут метилированием 8-оксипроиэводных 5-хинолилметил-2,4-диаминопиримидина метилгалогенидом или ди,метилсульфатом в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

3 табл.

Раствор 5- (7-аллил-8-окси-5-хинолилметил)-2,4-диаминопиримидина (5,00 г, 16,3 ммоль), трет-бутилата натрия (l,83 г) и метилиодида (2,31 г) в диметилсульфоксиде (25 мл) перемешивают в течение 0,5 ч, а затем разбавляют водой (100 мл). Желтовато-коричневый остаток (4,1 г) хроматогра- { ф фнруют на силикагеле. После элюирования смесью 10-15Х метанол-метиленхлорида получают укаэанное соединение в виде белого порошка (3,25 г, 62X) с т.пл. 227-228 С.

1535379

Вычислено,X: С 67,27; Н 5,96;

Н 21,79.

Найдено,X: С 67,21; Н 6,00;

N 21,75.

Пример 2. 5-(7-Аплил-8-метокси-2-метил-5-хинолилметил)-2,4диаминопиримидин. !О

5-(7-Аллил-8-ок си-2-метил-5-хинолипметип)-2,4-диаминопиримидии метилируют и получают укаэанное соединение по примеру 1 с выходом 80Х.

Из этанола получают белый порошок с т.пл .219-222 С, Вычислено,X: G 68,04; Н 6,31;

Н 20,88.

С чИ 2,! 1sО

Найдено,X: С 67,97; Н 6,34;

N 20,83.

Пример 3. 2,4-Диамино-5†(7,8-диметокси-5-хинолилметил)пи; римидин.

Аналогично примеру 1, используя

2,4-диамино-5-(8-окси-7-метокси-5-хинолилметил)пиримидин, получают укаэанное соединение (55X) с т.пл °

257-259 С (с разложением) после перекристаллизации из 95Х этанола.

Структура подтверждена данными Я!«!Р и масс-спектров.

Вычислено,X: С 60,84; Н 5,58;

N 22,17.

25

35

С И Н 11N 50 2 0 Ф 25 Н 20

Найдено, Х: С 60,92; Н 5,50;

N 22,13.

Пример 4. 2,4-Диамино-5-(3,4-диметокси-1-нафтипметил)пиримидин.

К раствору 2,4-диамино-5-(4-окси-3-метокси-1-нафтилметил)пиримидина (1,37 г, 4,12 ммоль) в диметилсуль- 45 фоксиде (!5 мл) добавляют трет-бутилат калия (0,973 r, 8,24 ммоль), а затеи метилиодид .(620 мг,4,12 ммоль), Спустя 30 мин добавляют 25 мл во ды и полученный осадок хроматографи- 50 руют на силикагеле, элюируя его метанол-метиленхлоридом (1:20). Указанное соединение перекристаллиэовывают иэ этанола в виде белых кристаллрв (0,60 г, 47X), т.пл. 223-230 С. 55

Вычислено,X: С 65,72; Н 5,85;

N 18,05.

C,i H Nî0g

Найдено,Х: С 65 70, Н 5 90, l8,04.

Пример 5. 2,4-Диамино-5-(3,4,6-триметокси-l -нафтнлметил) пиримидин.

К раствору 0,25 г (0,76 ммоль)

2,4-диамино-5-(4-окси-3,6-диметокси-1-нафтилметил)пиримидина в 3 мл диметипсульфоксида прибавляют 0,09 г (0,80 моль) трет-бутилата калия, а затем 0,05 мп (0,08 ммоль) йодистого метила. Через 1,5 ч растворитель удаляют и остаток растирают сначала с дихлорметаном, а затем с водой, и получают 0,177 r (68Х) целевого соединения, т.пл. 230-232 С.

Вычислено,Х.: С 61,56; Н 6,08;

N 15,95. ,е Н zeNqO 0 6 HzO

1 N

Найдено, X: С 61, 36; Н 5, 89, N 16,02.

Пример 6. 5-(8-Метиллмино-7-метил-5-хинолилметил)-2,4-диаминопиримидин.

5-(8-Амико-7-метил-5-хинолилметил)-2,4-диаминопиримидин (10,0 r, 0,036 моль) и динатрийгидроортофосфат (25,6 г, 0,18 ммоль) суспендируют в 250 мл и к перемешиваемой суспензии в течение 5 мин по каплям прибавляют диметилсульфат (25,5 мл, 34,1 г, 0,27 ммоль)(экэотермичность не наблюдается). Эту смесь перемешивают при 20 С в течение 18 ч. Смесь выливают в раствор аммиака (d 0,88;

50 мл) и воды (!л) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (500 мл «3). Объединенные органические слои промывают водой (1 л«2) и насыщенным раствором соли (1 л), . сушат безводным сульфатом магния,. ,упаривают в вакууме и получают твердое желтое соединение (10,0 r, выход

90X).

Это соединение перекристаллизовы вают из IPA (140 мл) и получают бледножелтые кристаллы, которые отфипьтровывают, промывают небольшим количеством охлажденного льдом 1РФ, сушат пятиокисью фосфора в вакууме и получают продукт (7,7 г, выход 69X).

Дальнейшей перекристаллиэацией из 95Х этанола, содержащего хлористоводородную кислоту, получают целевое соединение в виде дигидрохлоридной соли с т.пл . 250-252 С (с разложением) .

15353

Н 5,88;

5

Вычислено,X: С 52,92 ; .N 21, 78, С l 18,38.

С 1,Н goN g 2НС1 ° 0,25 Н О

Найдено,X С 52,77; Н 5,90;

N 21,74; С1 18,22.

Пример 7. 2,4-Диамино-5-(7-метил-8-метиламино-5-хинолилметил)пиримидин.

5-(8-Амино — 7-метил-5-хинолилметил)-2,4-диаминопиримидин (0,56 г, 0,002 ммоль)и безводный гидрокарбонат натрия-(0,96 г, 0,012 ммоль) суспен. дируют в изопропиловом спирте (20 мл) и к перемешиваемой суспенэии прибавляют по каплям диметилсульфат,(1,12 мл, 1,50 r, 0,012 ммоль). Эту смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. После охлаждения смесь выливают в раствор аммиака (d = 0,88, 1,0 мл) в воде (100 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 60 мл). Объединенные органические слои сушат без25 водным сульфатом магния,упаривают в вакууме и получают кристаллы желтого цвета (0,48 r), представляющие смесь равных количеств 8-метил- и 8-диметиламинопроизводных, а также небольшого количества исходного соединения (8-аминосоединения). Целевое соединение выделяют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) на колонке и с использованием в качестве элюента сме- 35 си метанола (700), воды (300) и хлорной кислоты (10).

Перекристаллизацией из 957-ного этанола и концентрированной хлористоводородной кислоты получают целевое 40 соединение в виде дигидрохлорида с т.пл. 260 С (с разложением), Вычислено,7.: С 52,32; Н 5,49, N 22,88, Сl 19,3!.

С Н N 2НС1

Найдено,X: С 52,34; Н 5,54, N 22,87; Сl 19,26 .

Пример 8. 2,4-Диамино-5†(6-диметиламино — 7-метил-5-хинолилметил)пиримидин.

5-(8-Акино-7-метил-5-хинолилметил)-2,4-диаминопиримидин (10,0 r, 0,036 моль) и динатрийгидроортофосфат (25,6 r, 0,18 моль) суспендируют в промьппленном метилированном 55 спирте 57М (250 мл) и к перемешиваемой суспенэии в течение 5 мин по каплям прибавляют диметисульфат

79 6 (25,5 мл, 34,1 г, 0,27 моль) . Эту смесь перемешивают при 20 С в течение 18 ч. Смесь выливают в раствор аммиака (d 0,88; 50 мл) и воды (I л) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (500 мл 3) . Объединенные органические слои промывают водой (1 л 2) и насыщенным раствором соли (I л), сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме и получают твердое вещество (10,0 г, выход 907).

ЭтЬ соединение перекристаллиэовывают из изопропанола (140 мп), получают бледно-желтые кристаллы, которые отфильтровывают, промывают небольщим количеством охлажденного льдом . изопропанола, сушат над пятиокисью фосфора в вакууме, получают 7,7 г (697) .Последующей перекристаллиэацией из 957-ного этанола,насыщенного хлористым водородом, получают гидрохлорид целевого соединения т.пл.250252 С (с разложением).

Вычислено,X: С 6!,56; Н 6,08;

N 15,95.

С 1 Н УеNь 2НС1 0,25Н О

Найдено,7: С 61,36; Н 5,89

N 16,02.

Биологическая активность соедине-. ний .

В табл.) представлена активность

in vitro соединений против Staphylococcus aureus u Vibrochol. Все указанные соединения обнаруживают активность либо против S.aureus unu

V.cholerae, либо против обоих этих организмов более высокую, чем активность триметоприма, преимущество соединений по изобретению доказывается также в экспериментах in что на мышах на активность против S.aureus.

Хотя одно из соединения в экспериментах in vitro проявляет актий- ность, равную активности триметопри-ма, однако in vivo его активность приблизительно в 6 раз превышает активность триметоприма.

Дополнительным преимуществом некоторых соединений по изобретению является то, что они обладают большим периодом полураспада, чем триметоприм., Это означает, что их можно вводить реже и/или в меньших дозах. Это также очевидное преимуще1535379

11родолжение табл.1 ство над триметопримом проиплюстрировано в табл.3.

Токсичность. Значения ЬР для укаэанного соединения (пример 6) составляет более 500 мг/кг.

Антибактериальная активность in

vitro. Отношения минимальных ингибирующих концентраций (11ИК) ИИК соединения к ИИК триметоприма.

ИИК триметоприма по отношению к

Staphylococcus aureus равна 0,3 мкг/мл.

МИК триметоприма по отношению к

Vibro cholerae равна 0,3 мкг/мл.

В табл. ) значения, меньшие 1, показывают, что активность выше, чем активность триметоприма, а значения, большие 1, показывают, что активность хуже, чем активность триметоприма.

Таблица 1

0,!

0,033

0,2

О,l

10

20

Таблице 2

ЕД, (MI /кг, основной эквивалент) Соединение по примеру 1 тношен о отно

Соедине ния по

Отношение

YHK по от1 ношению к: 25 ° cholerae

VS .aureu примеру

27, 7+2,

4,7+0,8

Триме топрим

0,2

О,l

0,1

0,33

Таблица 3

Соединение по примеру

Время полураспада, ч

Крупный рогатый скот

Кошка

Лошадь Собака Овца

2-2,4

8,4-10

2-4 0-7 0,75

2,9

15 12 2,4

0,7-1,0

Тр име то прим

Формула из обретения 45

55 где Х и Y

Rl

Способ получения 5-замещенных 2,4диаминопиримидинов общей формулы

NH р

"1N -СН В1

Х группа -СН=СН или

-N=CH -, водород, С -С -алкил или С, -С вЂ” алкоксил, Антибактериальная активность in

m tro.

Указанное соединение вводят мьппи в виде водного раствора с помощью канюли через 1 и 6 ч после внутрибрюшного заражения мьчни S.aureus в дозе 1ОО ЛД,.

Определенные после этого значения

ЕД, представлены в табл .2.

Фармакокинетические данные.

Время полураспада соединений представлены в табл.3.

R — С вЂ” С длкоксил xnop метил или аллип!

R3 — метиламино-, диметиламино- ипи метоксигруппа, ипи их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем,что соединение общей формулы

1535379 амино- ипи оксигруппа, Составитель В. Волкова

Техред М.Ходанич

Корректор И. Муска

Редактор В. Данко

Тираж 323 Подписное комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 58

ВНИИПИ Государстве нного

113035, Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, t 01 где Х, У, Р. и К имеют укаэанные значения

Z - амино или метилподвергают метилированию метилгалогенидом или диметилсульфатом в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.