Способ получения п-аминометилбензоил-производных или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей с неорганической кислотой

Способ получения п-аминометилбензоил-производных или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей с неорганической кислотой

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению N-аминометилбензоилпроизводных ф-лы @ , где R - 2 пиридил, 6-метил-2-пиридил, Y- N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, пиперидино, 2-этил-пиперидино, 1-азациклооктил, N-метилпиперазино или морфолино, или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей с неорганической кислотой, которые обладают противовоспалительным действием. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией оксима с ацилгалогенидом или его хлористоводородной аддитивной солью в инертном органическом растворителе в присутствии основания с использованием эквимолярного количества исходных реагентов при 0-20°С 1-120 ч. 1 з.п.ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5,1) 5 С 07 D 417Л6

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф с-Я-сн, CONH R

СН3

c снр, CONHQ СНЗ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027578/23-04 (22) 28.05,86 (31) 738805 (32) 29 ° 05.85 (33) US (46) 23 ° 01 90. Бюл. Ir 3 (71) Пфайзер инк. (lES) (72) Джозеф Джордж Ломбардино (US) (53) 547.852.9.07(088.8) (56) С.А Minter et al as reported

in the Proceedings of the Society fa

Experimental. Biology and E1edic inc, vol III, 1962, р. 544.

Патент США |: 4309427, кл. 424-246, опублик. 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, и-АМИНОМЕТИЛБЕНЗОИЛПРОИЗВОДНЬ Х ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВ"

ТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЪ|Х КИСЛЫХ АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ С НЕОРГАНИЧЕСКОЙ КИСЛОТОЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению .п-аминометилбенэоилпро| изводных ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых п-аминометилбензоил проиэводных общей формулы

I где R — 2-пиридил, б-метил-2-пиридил, Y — N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, пиперидино, 2-этил-пиперидино, 1-аэациклооктил, N-метилпиперазино или морфолино, или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей с неорганической кислотой, которые обладают противовоспалительным действием. Цель - разработка способа получения более активных соединений.

Получение ведут реакцией оксима с ацилгалогенидом или его хлористоводородной аддитивной солью в инертном органическом растворителе в присутствии основания с использованием эквимолярного количества исходных реагентов при 0-20 С 1-120 ч, 1 з.п. ф-лы, 1 табл. или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей с неорганической кислотой, - I где R — 2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, Y — - N,N-диметиламино, Н,N-диэтиламино, пиперидино, 2-этилпиперидино, 1-азациклооктил, N-метилпипераэино или морфолино, которые обладают проти вовоспали тел ьным действием.

Целью изобретения является способ получения новых и-аминометилбензоилпроиэводных, обладающих улучшенной противовоспалительной активностью.

Оксикамы, необходимые как исходные материалы в предложенном способе, легко получаются известными методами.

При этом галоидные ацилы, использованные в предложенном способе в каче- 10 стве ацилирующих агентов, являются новыми соединениями, которые получа<бт при обработке соответствующей 4-аминометилбензойной кислоты или галоидводородной аддитивной соли зтои кислоты соответствующим галогенирующим агентом типа тионилхлорида, тионилбромида или оксалилхлорида в соответствии с классическими методами органического синтеза, приведенными в экспериментальной части изобретения (препараты N-Y) . В основном сое динения 4-аминометилбенэойной кислоты также представляют собой HoBblB соединения, которые попучают при вэа- 25 имодействии известной хлор-пара-толуиловой кислоты с соответствующим органическим амином согласно стан-! дартной процедуре, которая огисана ,подробно в начале экспериментальной

1 части изобретения (препараты Л-К) .

Препарат A. К хорошо пьре .ешиваемой суспензии, состоящей иэ «1,2 г (0,30 моль) й-хлор-пара-толуиловой кислоты в 500 .мл этанола в атмосфере азота при комнатной температуре (20 С), по каплям в течение 30 мин добавляют раствор, состоящий иэ

112,4 г (1,32 моль) пипериди а (130,5 мл), растворенног-. в 100 мл этанола, Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в т:-.чение

22,5 ч и затем охлаждают р,о комнатной температуры. Растворитель отгоняют в вакууме до образования янтарной смолы. Получившийся продукт обрабать<„45 вают 150 мл 3 н „водного ра ст вора гидроксида натрия и получают раствор желтого цвета, который трижды проэкстрагировали дизтиловым эфирсм, Основной водный слой охлаждают в ледяной бане и подкисляют добавлением

65 мл концентрированной соляной кислоты. Эта процедура приводит к образованию белого твердого осадка, который перемешивают на холоду в течение 55

15 мин, затем отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и после сушки на воздухе в течение ночи получают 77,71 r остатка белого цвета. Растирание в порошок неочищенного продукта с 1500 мл горячего изопропанола в течение пяти минут, последующая Фильтрация и сушка дают

31,44 r (41g) чистого гидрохлорида

4-(пиперидинометил)-бензойной кислоты, т.,пл. 290-292 С (разложение). Дополнительно 18,86 г чистого продукта выделяют иэ иэопропанольного маточного раствора, в результате суммарный выход конечного продукта составляет

50,29 г (66/) . Чистый продукт охарактеризовывают получением тонкослойной хроматограммы и инфракрасными спектрами.

Вычислено, : С 6 t,06; Н 7,09; .и 5,48.

С< Н<7 ЬО НС1

Найдено, "".: С 60,92; Н 6,99;

N 5,34.

Препарат В. К хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 17,1 г . (О, 1 моль) 4-хлор-пара -толуиловой кислоты в 200 мл этанола в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют в течение 20 мин 38,3 г (0,44 моль) морфолина (38,1 мл). Полученную реакционную смесь нагревают с с обратным холодильником в течение

23 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель отгоняют в вакууме, получая твердый остаток желто-коричневого цвета с некоторым количеством масла. Полученный материал обрабатывают 100 мл 3 н. водного раствора гидроксида натрия, и полученный раствор последовательно экстрагируют три раза дизтиловым эфиром (100 мл) . Основной водный слой охлаждают в ледяной бане, подкисляют концентрированной соляной кислотой и отфильтровывают, в результате получают твердый продукт желто-коричневого цвета (выход 24,7 г), т.пл. 271273 С. Твердь!й продукт перекристаллиэовывают иэ примерно 300 мл горячего этанола, получив 11,85 r (46/ выход) чистого гидрохлорида 4-(морфолинометил)бенэойной кислоты, т.пл.

274-276 С„ Чистый продукт охарактеризован методами масс-спектроскопии, ядерного магнитного резонанса, тонкослойной хроматографии и инфракрасными спектрами.

Вычислено l: С 55,93 ; Н 5,87, и 5,43.

С < Н,s ИОз НС1

1538896 6

10

Найдено, б: С 55,50; H 6,27, N 5,31.

Препарат С. К хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 17, 1 г (0,10 моль) ь -хлор-пара-толуиловой кислоты в 150 мл абсолютного этанола, в атмосфере азота при комнатной температуре (20 С) по капляи добавляют раствор, состоящий из 44,1 г (0,44 моль) N-метилпиперазина, растворенного в 50 мл этанола. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме, и полученный таким образом остаток разделяют между 100 мл диэтилового эфира и 100 мл

3 н. водного раствора гидроксида нат.рия. Отделенный водный слой затем промывают трижды 100 мл диэтилового эфира, охлаждают в ледяной бане и затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Полученные твердые продукты отфильтровывают и сушат на воздухе, после чего перетирают со

150 мл кипящего изопропилового спирта и перемешивают в течение двух.минут. После фильтрования в горячем состоянии и сушки продукта получают

9,4 r (354) чистого дигидрохлорида

4-(4-метилпиперазинометил) -бензойной кислоты в виде гемигидрата, т.пл.

3 10-3 12 С. Чистый продукт охарактеризовывают иетодом тонкослойной хроматографии и инфракрасной спектроскопии.

Вычислено, ". С 49,37; Н 6,99; и 8,86.

С О Н ИгОг 2НС1 0 > 5HzO

Найдено,:о. С 49,41; Н. 6,37;

N 8,70.

Препарат D, К хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 11,9 г (0,07 моль) Ы-хлор-пара-толуиловой кислоты в 140 мл этанола в токе азота при комнатной температуре (-,"2.0,С) по каплям добавляют в течение 20 иин

17,0 r (0,35 моль) 2-этилпиперидина.

Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 23 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме и получают твердый продукт белого цвета. Этот продукт растворяют в 100 мл 3 н ° водного раствора гидроксида натрия и получают мутный раствор, который разбавляют

50 мл воды и экстрагируют трижды

75 мл диэтилового эфира. Водный слой охлаждают в ледяной бане и осторожно подкисляют 30 мл концентрированной соляной кислоты, после чего перемешивают на холоде в течение 20 мин.

Все эти процедуры приводят к образованию масла желтого цвета, которое отделяют и растворяют в изопропаноле.

Концентрирование полученного раствора в вакууме дает смолообразный твердый остаток белого цвета, который перетирают с приблизительно 20 ил этанола и получают твердый продукт белого цвета (выход 2,75 г), т,пл. 243-245 С, Этот продукт обозначают как фракцию А.

Твердый продукт, в конечном счете осевший в оста вшемся водном слое, отфильтровывают и получают твердый продукт белого цвета (выход 3,35 г), т,пл. 242-244 С. Этот продукт представляет фракцию В.

Фракции А и В (обе слегка загрязненные примесями) затем соединяют и перекристаллизовывают из примерно

100 мл этанола и получают в результате 3,05 г (15 ) чистого гидрохлорида

4-(2-этилпиперидинометил)бензойной кислоты, т.пл. 247-248 С. Чистый продукт охарактеризовывают методами тонкослойной хроматографии, масс-спектрометрии, ядерным магнитным резонансом и спектрами инфракрасного поглощения °

Вычислено, 3: С 63,48, Н 7,8 1, N 4,93.

С Н NO, HC1

Найдено, 4: С 63,19; Н 7 76;

N 5,15.

Препарат Е. К хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 11,9 г (0,07 моль) g-хлор-пара-толуиловой кислоты в 140 мл этанола в атмосфере азота при комнатной температуре (. 20 С) в течение двадцати минут добавляют 17,5 г (0,155 моль) гептаметиленимина. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 27,5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. После этого раствора оставляют стоять при температуре окружающей среды в течение

64 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и получают смолу оранжевого цвета.

Смолу обрабатывают 100 мл 3 н. раствора водного гидроксида натрия и получают мутный раствор, который затем трижды экстрагируют 100 мл диэтилово1538896 го эфира, Основной водный слой выливают в охлажденную смесь, состоящую иэ 30 мл концентрированной соляной кислоты, содержащей 50 r льда. Полу- 5 чившуюся смесь затем перемешивают на холоду в течение 30 мин, после чего отделяют нерастворимое масло. Методом декантации водный слой отделяют от масла и концентрируют в вакууме, по- 10 лучив воскообразный твердый продукт белого цвета, который дважды промывают примерно 50 мл этанола и высушивают на воздухе, получая 38,15 г твердого продукта белого цвета. Твердый 15 продукт промывают 400 мл горячего этанола для удаления нерастворимой неорганической части. Этанольный фильтрат концентрируют до объема примерно

175 мл и помещают в холодильник для 20 того, чтобы индуцировать кристаллизацию. Выпавший белорозовой осадок отфильтровывают и получают 2,32 г (123) чистого гидрохлорида 4-(1-азециклооктилметилбензойной кислоты в 25 виде четверть гидрата, т.пл. 224О

226 С. Дополнительный чистый продукт, выделенный позже из этанольного маточного раствора (выход 9,85 г) уве( личивает общий выход конечного про- 30 дукта до 12,17 г (61/). Чистый продукт охарактеризовывают h етодами масс-спектроскопии, ядерного магнитного резонанса, тонкослойной хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, Ф: С 62,49; Н 7,87;

N 4,86.

С,6 Н < NO . НС1 0,25 Н О

Найдено, 4: С 62,53, Н 7,63, 40

N 4,85.

Препарат F. Смесь, состоящую из

17,1 г (0,10 моль) -хлор-пара-толуиловой кислоты, 15,0 r (0,33 моль) диметиламина и 200 мл этанола, поме- 4> щают в сосуд из нержавеющей стали объемом 500 мл..Запечатанный сосуд помещают в масляную баню, которую нагревают до 90 С и всю систему нагревают до 85-90 С в течение 21 ч. Реакционную смесь затем охлаждают в ледяной бане в течение часа. Бомбу открывают и ее содержимое отфильтровы» вают, удалив небольшое количество нерастворимого продукта белого цвета. фильтрат концентрируют в вакууме, получая в результате продукт белого цвета, воскообразный, содержащий небольшое количество масла, Остаток растворяют в 50 мл 3 н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют трижды 50 мл диэтилового эфира, Основной водный слой охлаждают и подкисляют 13,5 мл концентрированной соляной кислоты. Полученный шлемообразный продукт. перемешивают затем на холоде в течение 30 мин, после чего отфильтровывают и получают твердый остаток бежевого цвета (выход 15,1 г).

Этот твердый остаток не был желаемым продуктом. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают твердый остаток, который промывают примерно 40 мл этанола и высушивают в вакууме, получая твердое вещество не совсем белого цвета . Остатки перекристаллизовывают из этанола и получают ?,63 r (121) чистого гидрохлорида 4-(N,N-диметиламинометил)бензойной кислоты в виде четверть гидрата, т,пл. 225 С, разл.

Чистый продукт охарактериэовывают методами масс-спектроскопии, ядерного магнитного резонанса, тонкослойной хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, 3: С 54, 55; Н 6,64;

N 6,36, С to Н!3 NO< НС1 0 25Hg0

Найдено, i: С 54,26; Н 6,61;

N 6,46.

Препарат С, К хсдошо перемешиваемой суспенэии, состоящей из 17,1 г (0,10 моль) -хлор-пара-толуиловой

I кислоты в 200 мл этанола в атмосфере азота при комнатной температуре (20 С), по каплям в течение 20 мин добавляют 32,3 r (0,44 моль) диэтиламина. Полученную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 17 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме и получают смесь твердого продукта с маслом. Полученный остаток затем растворяют в 50 мл

1 н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют 50 мл диэтилового эфира, Основной водный слой подкисляют 3 н. соляной кислотой до рН 3, затем концентрируют полученный кислый раствор при пониженном давлении и получают в конечном счете неочищенный, твердый продукт бежевого цвета. Продукт затем переносят в примерно

300 мл этанола и отфильтровывают, удалив нерастворимый хлорид натрия, концентрируют затем фильтрат в вакууме и получают неочищенный продукт бе96

9 15388 лого цвета (выход 33,5 г). Последний материал перекристаллизовывают из примерно 50 мл изопропанола и отфильтровывают, получая 15,0 г материала, плавящегося при 140-160 С (фракция А).

Дополнительные 1,8 г продукта выделяют из маточного раствора, и этот материал плавился при 125-140 С (фракция В), фракции А и В соединяют и переносят в 175 мл изопропанола, затем концентрируют спиртовый раствор до 125 мл. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, получая в результате 13,0 (5М) чистого гидрохлорида 4-(N,N-диэтиламинометил)бензойной кислоты, т,пл. 191-193 С (по литературным данным т.пл. 185 С. Чистый продукт охарактеризовывают методом масс-спектроскопии; ядерного маг- 20 нитного резонаса, тонкослойной хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения.

Препарат Н. К хорошо перемешиваемой смеси, состоящей из 14,3 г 25 (0,084 моль) -хлор-пара-толуиловой кислоты в атмосфере азота, при комнатной температуре (20 С) добавляют

25 r (0,185 моль) N-метил-N-(P-фенилэтил) -амина, растворенного в 50 мл gp абсолютного этанола. Полученную реак-, ционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме, разделяют на три части между 100 мл 3 н. вод,ного раствора гидроксида натрия и

100 мл диэтилового эфира. Основной водный слой охлаждают в ледяной бане, 40 осторожно подкисляют концентрированной соляной кислотой и получают твердый осадок белого цвета. Последний продукт отфильтровывают и затем энергично перемешивают в ацетонитриле в течение 30 мин. После фильтрования смеси и высушивания в конечном результате получают 20,26 г (79/) гидрохлорида 4-(N-метил) -N-(p-фенилэтил)аминометил-бензойной кислоты, с т.пл. 268-269 С в виде кристаллического порошка белого цвета ° Продукт охарактеризовывают методом тонкослойной хроматографии и спектрами инфра" красного поглощения, В таком виде он был использован в следующей стадии без дальнейшей очистки.

Препарат I. К хорошо перемешиваемой смеси, состоящей из 20,0 r (0,117 моль) eL-хлор-пара-толуиловой кислоты в 150 мл абсолютного спирта (этанола) в атмосфере азота при комнатной температуре (20 С) по каплям добавляют раствор, состоящий из

27,7 г (0,245 моль) N-метил-И-циклогексиламина, растворенного в 50 мл абсолютного этанола. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч и затем охлаждают до комнатной температуры.

Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разделяют между 100 мл диэтилового эфира и

100 мл 3 н. водного раствора гидроксида натрия . Основной водный слой затем отделяют и экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, после чего охлаждают в ледяной бане, затем осторожно подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1, Это приводит к образованию масла, и получившуюся систему масло/вода энергично перемешивают с 200 мл метиленхлорида, В результате образуется тонкая полоска масла между двумя слоями водной органической фазы, этот масляный слой отделяют и затем тщательно перетирают с диэтиловым эфиром, получая в конечном счете твердый продукт белого цвета. Последний продукт собирают, отфильтровав на фильтре с разряжением, затем растирают с горячим изопропанолом и отфильтровывают снова, высушивают и получают 13,5 г (413) чистого гидрохлорида 4-(N-метил-N-циклогексиламино" метил)бензойной кислоты в виде гидрата, т.пл, 266-261 С. Чистый продукт охарактеризовывают методами тонкослойной хроматографии и инфракрасной спектроскопии.

Вычислено, Ф: С 59,Р9; Н 7,37;

N 4,66. д Од

Найдено, /: С 59,67; H 7,14; и 4,45, 1

Препарат J. К хорошо перемешиваемой смеси, состоящей из 15,4 г (0,095 моль) . -хлор-пара-толуиловой кислоты в 150 мл абсолютного этанола при комнатной температуре (.- 20 С) в атмосфере азота, по каплям добавляют раствор, состоящий из 30 г (0,2125 моль) 4-хлор-N-метиланилина, растворенного в 50 мл абсолютного этанола. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение

20 ч и затем охлаждают до комнатной

1538896

12 температуры. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разделяют между 100 мл диэтилового эфира и 100 мл 3 н, водного раст5 вора гидроксида натрия, Основной водный слой отделяют и экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, после чего охлаждают в ледяной бане, осторожно подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН = 1 и получают желтовато-белый осадок. Последний продукт отфильтровывают на фильтре с разряжением, растирают с горячим изопропанолом, вновь отфильтровывают и высу- 15 шивают и получают в конечном результате 16,0 г (64Ж) чистой 4-(N-метил-N- (парахлорфенил) -аминометил) бензойной кислоты, т,пл. 183-191 С. Чистый продукт охарактеризовывают методами хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения, 1

Вычислено, 3: С 65,34; Н 5,12;

N 5,08, С, Н,„СЫО

Найдейо>:.". С 65,28; Н 5,11;

N 4,98.

Препарат К. В четырехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, механической мешалкой> делительной воронкой и термометром обьемом 300 мл, помещают 403-ный водный раствор (6 1 мл) метиламина (24, 18 r> О, 78 моль)," который охлаждают до 5 С в бане, содержащей смесь лед-вода-соль. И>N-диметилхлорацетамид (24,3 г, 0,20 моль) затем по каплям добавляют к раствору в течение 30 мин, при этом температуру в реакционном сосуде поддерживают в интервапе от 0 40 до 10 С в течение всей стадии. После того как добавление было завершено, реакционную смесь перемешивают при

0-5 С в течение 7 ч и затем ее помещают в холодильник, где и оставляют на ночь (16 ч). Воду и избыток метиламина удаляют путем выпаривания при пониженном давлении и получают остаток в виде масла бледно-желтого цвета, которое подвергают вакуумной дистилляции. После того как отгоняют

3,4 г фракции, кипящей при 25-30 С при давлении 20 мм рт.ст. продукт, оставшийся в колбе, затвердевает с ооразованием воскообразного продукта не совсем белого цвета, который затем перекристаллизовывают из 125 мл изопропанола, Этот продукт (выход

19, 5 r) затем перекристаллизовывают из 50 мл этанола, Получившиеся кристаллы белого цвета отфильтровывают и высушивают, получая в результате

10,4 г (34/) чистого гидрохлорида

М,N-диметил-2-метиламиноацетамида в виде четверть гидрата, т,пл. 171173 С. Чистый продукт охарактеризовывают методом масс-спектроскопии, ядерного магнитного резонанса, тонкослойной хроматографии, спектрами инфракрасного поглощения, Вычислено, 3: С 38,2?; Н 8,66;

N 17,83.

С Н Б О НС1 0>25Н О

Найдено, 3: С 38,3 1; Н 8,38;

N 18,01.

Препарат L, Раствор,,состоящий из

9,16 г (0,06 моль) N,N-диметил"2-метиламиноа цетамид гидрохлорида (получен в виде четверть гидрата препара та К), растворенного в 24 мл 3 н. водного раствора гидроксида натрия„ перемешивают при комнатной температуре (20 С) в течение 20 мин. Раствор концентрируют в вакууме, удалив воду, а остаток промывают трижды примерно

30 мл этанола, в результате получают маслянистый твердый продукт белого цвета. К остатку добавляют затем 40 мл этанола, и полученную смесь нагревают до кипения, после чего отфильтровывают, удалив нерастворенный хлорид .натрия.

Полученный этанольный фильтрат в течение пяти минут по каплям добавляют к хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 4,43 г (0,026 моль) ф.хлор-пара -толуиловой кислоты в 40 мл этанола, в атмосфере азота при комнатной температуре (20 C). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

10 мин- и затем нагревают с обратным холодильником, затем добавляют 20 мл этанола и вновь продолжают нагревание с обратным холодильником до 18,5 ч.

Конечную реакционную смесь отфильтровывают в горячем состоянии и затем охлаждают до комнатной температуры, после чего концентрируют в вакууме, получая маслянистый твердый остаток.

Этот остаток затем растворяют в 50 мл

3 н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют дважды 40 мл диэтилового эфира. Основной водный слой выливают в 17,5 мл концентрированной сединой кислоте, содержащей приносно

1538896

35 мл ледяной воды. После охлаждения смеси в ледяной бане ее отфильтровы1 вают для удаления твердых примесей белого цвета, фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток промывают примерно 30 мл этанола и затем отгоняют растворитель. Полученный таким образом продукт белого цвета затем растворяют в примерно 150 мл ro- 10 рячего этанола, отфильтровывают для удаления неорганических веществ, и полученный фильтрат -упаривают при пониженном давлении до получения твердого продукта белого цвета. Неочищен- 15 ный продукт затем растирают примерно в 175 мл горячего изопропанола и отфильтровывают, получая при этом

2,55 г (343) чистого гидрохлорида

4-(И-метил-N-(Г;,N -диметилкарбамил- 20 метиламинометил бензойной кислоты в виде полугидрата, т.пл. 230 С (разл.). .Дополнительное количество чистого продукта (выход 1,98 г) позднее выделяют из иэопропанольного ма- 25 точного раствора, в результате получая суммарный выход конечного продукта 4,53 г (613). Чистый продукт охарактеризовывают данными ядерного магнитного резонанса тонкослойной 30 хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, I: С 52,79, Н 6,82, N 9,47, С,g Н, NzO< НС1 О, 5Hz0

Найдено, 3: С 52,97; Н 6,37;

N 9,35 °

Препарат У;. К хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 8,5 г (0,05 моль) аС-хлор-пара-толуоловой кислоты в 100 мл этанола в атмосфере азота при комнатной температуре (20 С) в течение l5 мин добавляют

7,9 г (0>10 моль) пиридина. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1З.ч, 45 после чего охлаждают до комнатной температуры. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают и выделенный продукт высушивают, в конечном итоге получают 9,72 г (781) чистого 1-(4-карбоксибензил)пиридиний хлорида, т.пл . 252-253 С. Чистый продукт охарактериэовывают методами масс-спектроскопии, данными ядерного магнитного резонанса, тонкослойной хроматографии 5 и спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, 3: С 62,53 Н 4,с4 и 5,61. 3 2< 2

Найдено, : C 62,60; Н 4 87;

N 5,66.

Препарат N. К 9,21 r (0,035 моль) гидрохлорида 4- (пиперидинометил) бензойной кислоты (препарат А) в атмосфере азота добавляют 55 мл тионилхлорида (89,65 r, 0,753 моль), что приводит к образованию суспензии белого цвета. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2, 75 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры (20 С) ° .Полученный раствор желтого цвета концентрируют в вакууме, удаляя избыток тионилхлорида, а остаток промывают примерно 30 мл бенэола и затем примерно 30 мл метиленхлорида, получая в результате твердый продукт не совсем белого цвета, Неочищенный гидро" хлорид 4-(пиперидинометил)бензоилхлорида используют в следующей реакционной стадии без дальнейшей очистки . Выход продукта количественный .

Препарат О. К 1,8 г (0,007 моль) гидрохлорида 4-(морфолинометил)-бензойной кислоты препарат В добавляют в атмосфере азота 1О мл тионилхлорида (16,3 r, 0,137 моль), что приводит к образованию смеси бледно-желтого цвета, которую затем нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч.

Полученный мутный раствор желтого цвета концентрируют в вакууме, удаляя избыток тионилхлорида, и полученный таким образом неочищенный твердый остаток белого цвета промывают примерно l0 мл метиленхлорида, а затем примерно 10 мл бенэола (дважды), в результате получая кристаллический продукт белого цвета. Таким образом, лег ко получа ют 1, 88 г (991) по существу чистого гидрохлорида 4-(морфолинометил) бенэоилхлорида, т,пл. 227230 С (разл.). Последний продукт используют в дальнейшей реакционной стадии без какой-либо очистки. Выход продукта количественный.

Препарат Р. К 20 г (0,065 моль) дигидрохлорида 4-(4-метилпиперазинометил)-бенэойной кислоты (получен как гемигидрат, препарат С) в атмосфере азота добавляют 119 мл тионилхлорида (194 г, l,625 моль), что приводит к обра зова ни ю сусп енэи и 6 еже ва то-белого цвета. Реакционную смесь нагрева- ют в течение 24 ч и затеи охлаждают до комнатной температуры (20 С). По1538896

16 лученную суспензию отфильтровывают, выделенные твердые продукты промывают диэтиловым эфиром и высушивают, в конечном счете получают 17,0 г (814) чистого дигидрохлорида 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлорида, т,пл.

260-263 С.

Препарат Я, К хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 1,4 r (5,0 ммоль) гидрохлорида 4-(2-этилпиперединометил)бензойной кислоты (препарат D) в 25 мл метиленхлорида в атмосфере азота по каплям в течение1

10 мин добавляют раствор, состоящий 15 из 1,4 r (11,0 моль) оксалилхлорида, растворенного в 10 мл метиленхлорида.

Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение трех часов, после чего охлажда- 20 ют до комнатной температуры (20 C).

Охлажденный бесцветный раствор упаривают при пониженном давлении, полученный остаток промывают дважды примерно 30 мл бензола, после чего 25 отгоняют растворитель и получают твердый продукт белого цвета. После перетира этого продукта с примерно

50 мл изопропилового эфира, Фильтрования и сушки получают 1,55 г по су- 30 ществу чистого гидрохлорида 4-(2-»

-этилпиперидинометил)бенз илхлорида, т.пл, 164-166ОС, Последний продукт используют в следующей реакционной стадии без какой-либо очистки. Выход продукта количественный, Препарат R. К хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 2,0 г (7,0 ммоль) четверть гидрат гидрохлорида 4-(1-азациклооктилметил) бен- 40 войной кислоты (препарат Е) в 35 мл метиленхлорида в атмосфере азота по каплям добавляют в течение 10 мин раствор, состоящий из 1,9 г ( (0,015 моль} оксалилхлорида, раство- 45 ренного в 15 мл метиленхлорида. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение трех часов, после чего охлаждают до комнатной температуры 120 С) . Полученный таким образом раствор разового цвета упаривают при пониженном давлении, образовавшийся остаток промывают дважды примерно 30 мл бензола и после отгонки растворителя получают твердый остаток не совсем белого цвета.

Этот остаток растирают с примерно

50 мл изопропилового эфира, отфильтровывают и высушивают, после этих процедур получая 2,26 г по существу чистого гидрохлорида 4-(1-азациклооктилметил) бензоилхлорида, т.пл .

173-175 С. Полученный продукт используют в дальнейшей реакционной стадии без какой-либо очистки. Выход продукта количественный.

Препарат S. К хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 2,2 г (0,01 моль) четверть гидрат гидрохлорида 4-(N,N-диметиламинометил) бензойной кислоты (препарат F) в 70 мл метиленхлорида в атмосфере азота добавляют 2,8 г (0,022 моль) оксалил.хлорида. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры (20 С) . Полученный таким образом бесцветный раствор упаривают при пониженном давлении, образовавшийся остаток промы- вают дважды примерно 40 мл смеси бензол: метиленхлорид (1:1 по объе-„ му), отгоняют растворитель, получая в результате твердый продукт белого цвета, После растирания этого продукта с примерно 30 мл диэтилового эфира, последующей Фильтрации и сушки в конечном результате получают

2,15 г {923) гидрохлорида 4-{N,N-диметиламинометил)-бензоилхлорида, т.пл. 187 С. Этот г1оодукт используют в последующей реакционной стадии без дальнейшей очистки, !

Препарат Т. К хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 1,34 г (5,0 ммоль) 4-(N,N-диэтиламиноме тил)бензойной кислоты (препарат F) ,,в 25 мл метиленхлорида в атмосфере азота в течение 5 мин добавляют раствор, состоящий из 1,5 г (0,0118 моль) оксалилхлорида, растворенного s 5 мл метиленхлорида. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение

17 ч, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (20 С). Полученный таким образом

Ф бесцветный раствор упаривают при поних<енном давлении, образовавшийся остаток промывают дважды метиленхпоридом, после чего отгоняют растворитель и получают твердый продукт белого цвета. Та-ким образом, легко получен по существу ( чистый гидрохлорид 4-{N,N-диэтилами- нометил)бензоилхлорида, который используют в следующей реакционной юта17

1538896

l8 дии без какой-либо очистки. Выход продукта количественный, Препарат U, К хорошо перемешивае" мой суспензии, состоящей из 4 0 г (0,0131 мора) гидрохпорида 4-f11-ме тил-N-(P-фенилэтил)аминометил1 бензойной кислоты (препарат Н) в 100 мл метиленхлорида в атмосфере азота добавляют 3,49 г (0,0275 моль) оксалил- 10 хлорида (2,4 мл) и получают суспензию белого цвета, Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов, после чего добавляют дополнительные 7,28 г {0,0574 моль) ок- 15 салилхлорида (5 мл) и продолжают нагревание еще в течение 5 ч. Полученную таким образом суспензию концентрируют при пониженном давлении почти до сухости, после чего полученный оста- 20 ток азетропируют дважды бензолом, растирают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают, получая твердый продукт белого цвета. Таким способом по)лучают по существу чистый гидрохлорид 4-(N-метил-N-(p-фенилэтил)амино)метил1бензоилхлорида. Этот продукт .1 используют в последующей реакционной стадии практически без дальнейшей очистки. Выход продукта количествен- Зр ный.

Препарат V. К 2,83 г (0,01 моль) гидрохлорида 4- (N-метил-N-ци клог ексил-аминометил) бензойной кислоты (гидрат, препарат U) в атмосфере азо- З5 та добавляют 10,25 г (0,10 моль) тионилхлорида (7,3 мл) . Раствор желтого цвета нагревают с обратным холодильником в течение трех часов, после чего охлаждают до комнатной 40 температуры (20 С). Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме, после чего полученный остаток азеотропйруют дважды бензолом, после этого растирают с диэтиловым эфиром и получают твердый продукт белого цвета, После фильтрования собранный материал хорошо промывают диэтиловым эфиром и высушивают, получают в результате 2,4 г (80Ж) чистого гидрохлорида N-(N-метил-N-циклогексилами50 нометил) бензоилхлорида. Последний продукт используют как таковой в последующей реакционной стадии без какой-либо очистки.

Препарат W. К 3,12 г (0,011 моль)

5S

4-(Д-метил-N-(пара-ипорфемип)амиио", метил3бензойной кислоты (препарат Y) в атмосфере азота добавляют 10, 25 г (0,10 моль) тионилхлорида (7 3 мл) и получают раствор желтого цвета. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры (20 С) . Полученную таким образом реакционную смесь концентрируют в вакууме почти до сухости, образовавшийся остаток азеотропируют дваждь( бензолом, в результате получают масло. Масло растирают с диэтиловым эфиром, после этого отфильтровывают на фильтре с разряжением и высушивают в вакууме до постоянного веса, в результате получая 1,3 r (36 ) гидрохлорида 4-(И-метил-N-(пара-хлорфенил)аминометил) бензоилхлорида в виде кристаллического продукта бежевого цвета, Этот продукт используют в последующей реакционной стадии как таковой без последующей какой-либо очистки.

Препарат Х. К 1;43 г (0,005 моль) гидрохлорида 4-tN-метил-И-(N, N -диметилкарбамилметиламинометил)) бензойной кислоты (гемигидрат, препарат L) в атмосфере азота добавили 15 мл тионилхлорида (24,45 г, 0,205 моль), получают в результате суспензию желтого цвета. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1, 5 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры (20 С), Полученный таким образом раствор желтого цвета концентрируют в вакууме, отогнав избыток тионилхлорида, полученный остаток азеотропируют дважды с 10 мл метиленхлорида, после чего получают пенообразный продукт не совсем белого цвета. Таким путем легко получают по существу чистый гидрохлорид 4-1 N"ìåтил-N-(N,И -диметилкарбамилметил)аминометил) бензоилхлорида, который используют в последующей реакционной стадии как таковой без какой-либо очистки. Выход продукта количественный, Препарат Y. К l,37 r (0,05 моль)

1-(4-карбоксибензилпиридинийхлорида) (препарат И) в атмосфере азота добавляют 10 мл тионил-хлорида (16,3 r, 0,137 моль) и получают частично смешанный раствор. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение

23,5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры (20 С) . Полученный таким образом прозрачный раствор желтого цвета концентрируют в вакууме, удаляя

19 153889 избыток тионилхлорида, а полученный остаток (смола желтого цвета) дважды промывают примерно 50 мл бензола, затем отгоняют растворитель и получают твердый продукт белого цвета. Хаким путем легко получают по существу чистый 1-(4-хлоркарбонилбензил)пиридиний хлорид), т.пл. 201-203 С, с разложе нием, который затем используют в пос- 10 ледующей реакционной стадии беэ ка кой-либо очистки. Выход продукта количественный.

Пример 1. Перемешиваемый растъ1

,вор, состоящий из 9,94 г (0,03 моль)

l4-окси-2-метил-N- (2-пириди нил--2Н,-1, 2-бензотиазин 3-карбоксамид-1, 1 -диоксида), растворенного в 500 мл метиленхлорида в атмосфере сухого азота, охлаждают в ледяной бане и об - 20 рабатывают 10,93 г (0,036 моль) триэтиламина (15,1 мл), после чего добавляют 9,87 г (0,036 моль) гидрохло,рида 4-(пиперидинометил) -бензоилхло, рида (препарат N) порциями в течение 25 пяти минут. Полученную смесь затем ( перемешивают на холоде в течение

15 мин и затем при комнатной температуре (20 С) в течение 19,5 ч. Перемешанную смесь экстрагируют последо- ЗО вательно два раза водой (250 мл), дважды 250 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и один

1 раз 250 мл насыщенного водного раство. ра хлорида натрия, Суммарный органи ческий слой затем высушивают над без водным сульфатом натрия в течение пяти часов. После удаления осушителя путем фильтрации и упаривания растворителя при пониженном давлении полу- 40 чают твердый продукт желтовато-коричневого цвета в виде неочищенного остатка. Остаток растирают с примерно

100 мл этилацетата и оставляют отстаиваться в течение 2,5 ч перед фильтрованием, Неочищенный продукт

45 растворяют в 250 мл этилацетата, отфильтровывают, и полученный фильтрат концентрируют до обьема примерно

175 мл и оставляют отстаиваться на воздухе при комнатной температуре, в результате получают твердый продукт белого цвета, который последовательно отфильтровывают и высушивают, после чего получают 6,45 г (44 ) чистого 2-метил-4-(4-(пиперидинометил)бен- 5 зоилокси) -И-(2-пиридинил) -2Н-1,2-бенэотиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксида, т;пл. 171 С (разл.), Чистый продукт

20 оха ра кт ери зовывают метода ми тонкослойной хроматографии и спектрами инфра кра сного поглощени я