Способ получения производных цефема или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных цефема или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероцилическим соединениям, в частности, к получению производных цефема формулы @ где при Z - S

R<SB POS="POST">0</SB> - группы формулы: N=CR<SB POS="POST">1</SB>-S-CR<SB POS="POST">2</SB>=C-C (=NOR<SB POS="POST">3</SB>)-CO-, N(O)=R<SB POS="POST">1</SB>-S-C=C-C(=NOR<SB POS="POST">4</SB>)=CO, N=CR<SB POS="POST">1</SB>-O-C=C-C(=NOR<SB POS="POST">4</SB>)-CO, или N=CNH<SB POS="POST">2</SB>-S-C=C-(=NOR<SB POS="POST">5</SB>)-CO, где R<SB POS="POST">1</SB> - аминоили галогенацетамидогруппа

R<SB POS="POST">2</SB>-Н, или галоген

R<SB POS="POST">4</SB> низший алкил, R<SB POS="POST">5</SB> - низший ацил, R<SB POS="POST">3</SB> - незамещенный низший С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкил, или низший С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкил, замещенный 1-3 атомами галоида, С<SB POS="POST">3</SB>-С<SB POS="POST">5</SB>-циклоалкильной группой, фенилом, гидроксилом, карбоксигруппой, С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкоксигруппой, С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкоксикарбонилом или карбамоилом С<SB POS="POST">2</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкенил, С<SB POS="POST">2</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкинил или С<SB POS="POST">3</SB>-С<SB POS="POST">5</SB>-циклоалкил

а<SP POS="POST">+</SP> - незамещенный или замещенный низшей С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкильной, низшей С<SB POS="POST">1</SB>-с<SB POS="POST">6</SB>-алкоксильной группой, низшей С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкоксикарбонильной группой, галогеном, тригалогено-С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкилом, карбамоилом, С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алканоил, /амино/, нитро-, амино-, ди (С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>)-алкил)-амина С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкилом, С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкилтиогруппой, цианоморфолинометилом, гидроксииминометилом, гидроксилом, карбоксилом, циано-С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкилом или бензолоксигруппой остаток имидазо (1,2-A) пиридиний-1-ила

остаток имидазо (1,2-B), пиридазиний-1-ила, незамещенный или замещенный С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкилом, галогеном или С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкоксигруппой

или незамещенный или замещенный

пьер дюамель

жан-пьер лекувметноD oF pRoDUcING 6-вRомо-3-метнYL-1-тRIметнYLSYLохY-1,3,5-нехатRIеNеFR - францияFR - франция

FR - франция

FR - францияИзобретение касается кремнийорганических веществ, в частности получения 6-бром-3-метил-1-триметилсилокси-1,3,5-гексатриена, применяемого в синтезе витамина A. Цель - создание нового полупродукта. Синтез ведут реакцией триметилбромсилана с 6-бром-3-метил-3,5-гексадиеналем в присутствии третичного амина в инертном органическом растворителе при 0-20°С. Выход 46,8%, т.кип. 92-95°С при 0,06 кПа. Использование нового вещества в синтезе ретиналя обеспечивает выход 23%.г.б.андионо.с.стенина547.245.07

хироси кимура

норитоси майс

хироси микиметноD oF pRoDUcING D-GLUсоSасснаRо

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ

"0""„3:, . -сн,лЕ

СООЕ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027322/23-04 (62) 3896500/23-04 (86) РСТ/JP 84/00212 (23.04.84) (22) 22.04.86 ,(23) 22.04.85 (46) 23.01.90. Бюл. N - 3 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (JP) (72) Акио Иияке, Иасахиро Кондо и Иасахиро Фудзино (JP) (53) 547.869. 1.07(088.8) (56) The Iferk Index An Епсус1орей .а

of chemical drugs and biologicals.

10-th edition, 1983, р. 271.

Патент СССР У 667139, кл. С 07 D 501/06, 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПЕФЕИА ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производнык цефема Аормулы где прй 2 — S, Ro — группа формулы:

М=СВ; $-.CR =С-C(=>OR )-СО8(0)=R; S-C=C-С(ЩИ@-С0, (51)5 С 07 D 501/46 // А 61 К 31/545

Х=СЦ1-О-С =С- С (=N08<„ j-СО i "л"

Х= С Н2 — 8 1-С-(= Ой )-СО-, где R — аминоили галогенацетамидогруппа, R — Н,или галоген; R4 †низш алкил; Ки — низший ацил, R1 — незамещенHblH низший С,-С -BJIKHJI HJIH HHSHIHH С -С алкил, замещенный 1-3 атомами галоида, С -С вЂ” циклоалкильной группой, фенилом, -циклоалкильной группой, Аенилом, гидроксилом, карбоксигруппой, С,-С4-алкоксигруппой, С<-С<,-алкоксикарбонилом или карбамоилом С -Гь-алкенил, С -Сь-алкинил или Сз-С5-циклоалкил, А - незамещенный или замещенный низшей Г<-Сб-алкильной, низшей С <-С -алкоксильной группой, низшей С<-Г алкоксикарбонильной группой, гало- С ,геном, тригалогено-С<-Сь-алкилом, карбамоилом, С„-С -алканоил -амино -, нитро-, амико-, ди(С,-Сq -алкил)—

-амино-С,-Сь-алкилом, С<-С6-алкилтиогруппой, цианоморфолинометилом, гидроксииминометилом, гидроксилом, карбоксилом, циано-С< †.Сь-алкилом или . бензилоксигруппой остаток имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ила, остаток имидазо(1,2-Ъ)пиридазиний-1-ила, незамещенный или замещенный С<-Сб-алкилом, галогеном или Г<-Ñb-алкоксигруппой; или незамещенный или замещенный С<-С -алкилом остаток имидазо(1,5-а)пиридиний-2-ила, имидазо(2,1- 2

-Ь)тиазолий-7-ила, имидазо(1,2-а)хи- ф

-нолиний-1-ила, тиазоло-(3.2-а)бензимидазолий-1-ила, имидазо(1,2-а)пиримидиний-1-ила, имидазо(1,2-с)пиримидиний-1-ила или имидазо(2,1-Ь)-1,3, 4-тиадиазолин-7-ила, или при Z

1538898

° S — «"0«Rd — .группа N = CR,-S-С С-C(=NOR <) C0-, где R „и R « — указано выше, А+ — остаток имида зо (1, 2-а)пиридиний-1-ила, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антибактериапьной активностью. Цель— выявление новых соединений указанного класса, обладающих лучшей активностью. Получение ведут из соответ4ствующего 3-А -замещенного 7Р-амино-3-цефем-4-карбоксилата. При условии, что в случае наличия в замести4. ! " 9 теле A свободной амино-, 0H- и/или

СООН-группы, они могут быть в защиИзобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, в частности новых производных цефема или .их фармацевтически приемлемых солей, обладающих актибактериальной активностью, что предполагает возможность применения этих соединений в медицине.

Цель изобретения — получение новых производных цефема, обладающих улучшенной антибактериальной активностью, Ссылочные примеры 1-43 иллюстрируют получение исходных соединений, а примеры 1-112 — получение новых производных цефема или их солей.

Пример 1,(ссылочный). 7 — (2-(2-Хлорацетамидотиазол-4-ил)-2( (Z)-метоксииминоацетоамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-кар« боновая кислота.

В смеси 500 мл тетрагидрофурана и 500 мл суспендируют 157 г 7Р-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту. К суспензии добавляют понемногу 141 r бикарбоната натрия при перемешивании. К лолу-: ченной смеси добавляют 150 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4.-ил)-2(Z)-метоксииминоацетилхлоргидрохлорида при

5 С за 20 мин при перемешивании и полученную смесь перемешивают далее в течение еще 1 ч.

После завершения реакции реакционную смесь доводят до рН 3.0 10%-ной соляной кислотой и дважды экстрагируют порциями по 1 л каждая смесью этилацетат — тетрагидрофуран (1:1).

Полученный экстракт сушат над безГ щенном виде, или его соли или его эфира и карбоновой кислоты формулы

Rq-0Í, где R o — указано выше, при

5 условии что в случае наличия в заместителе Ra свободной амино-, ОНи/или С00Н-группы они могут быть в защищенном виде, или ее солью, или ее реакционноспособным производным, и в случае наличия указанных групп защитные группы удаляют. Целевое соединение выделяют в свободном виде или в ниде фармацевтически приемлемой соли. 1 табл. водным сульфатом магния, а затем растворитель выпаривают при понижен.ном давлении до получения бесцветно„ го порошка, который тщательно растирают с 200 мл этилацетата и собира25 ют фильтрованием до получения 253 указанного соединения.

Вычислено, %: С 41,85, Н 3 51, N 12,20.

С о Н аоС1-1 1зОз8 е

Найдено, %: С 41,39, Н 3,57, N 11,94.

ИК-спектр ) ««д„ (KBr) см

1780, 1740, 1700: 1655, 1540; 14 10.

ЯМР-спектр (dg -Ш1СО), 8: 2, 20 (ЗН, с), 3,45 и 3,68 (2H, АВ, кв .Х =

18 Гц), 3,65 (2Н, с); 3,92 (ЗН, с), 4,38 (2Н, с), 4,79 и 5,09 (2Н, АВ кв, J = 1"- Гц), 5,18 (1Н, д, J

= 5 Гц), 5,85 (1Н, д.д), J = 5 и

8 Гц), 7 44 (1Н, с), 9 66 (1Н, д, 3 = 8 Гц), 12.85 (1Н, шир. с).

Г

Пример 2 (ссылочный). 7Р— (2- (2-Аминотиазол-4-ил)-2 (Z) -метоксииминоацетамидо1-3-(3-оксобутирилоксиметил) -3-цефем-4-карбо нов ая кислота.

В 500 мл смеси тетрагидрофуран— вода (1:1) растворяют 150 г 7 >-2— (2-(хлорацетамидотиазол-4-ил)-2(Z)—

-метоксииминоацетамидо -3-(3-оксобу50 тирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К полученному раствору добавляют 51 г натрий-N-метилдитиокарбамата и полученную смесь перемениваот при 20 С в течение 3 ч. К реак55 ционной смеси добавляют 200 мл этилацетата. Органический слой удаляют, а рН водного слоя доводят до 4 10%ной соляной кислотой для того. чтобы

5 15 осадить маслянистое вещество, которое экстрагируют 1 л смеси тетрагидрофуран — этилацетат (1: 1) . Затем водный слой экстрагируют 200 мл 1-бутанола. Экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривают при пониженI ном давлении. К остатку добавляют

200 мл этилацетата и полученную смесь перемешивают. Осевшие кристаллы собирают фильтрованием до получения 90 r указанного соединения.

Вычислено, : С 42,19, Н 4,20;

N 13,55.

С„Н, И,0 8, Найдено, %: С 41,94; Н 4,119

N 13,59.

ИК-спектр 3 макс, (KBr), см

1770; 1710, 1620; 1520.

SIMP-спектр (об-DMCO), д: 2, 20 (ЗН, с); 3.43 и 3,65 (2Н, АВ кв, J = — 18 Гц); 3,63 (2Н, с), 3,68 (ЗН, с), 4,78 и 5,06 (2Н, АВ кв, J = 13 Гц)

5,14 (1Н, д, J = 5 Гц); 5,79 {IH дв.д J = 5 и 8 Гц), 6,73 (1Н, с), 7,17 (2Н, шир.с);9,55 (1Н,д,J=8 Гц).

Пример 3 (ссылочный). 7 — L2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо1-3-(3-оксобутирилоксиметнл)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 100 мл диметилформамида растворяют 23 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)

-этоксииминоуксусной кислоты. К полученному раствору добавляют 15 r

1-оксибензотриазола и 20,6 г дициклогексилкарбодинмида и полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 1,5 ч. Нерастворимую часть отфильтровывают. Этот фильтрат добавляют при охлаждении льдом к раствору

31 r 7 5-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-.3-цефем-4-карбоновой кислоты и 28 мл триэтиламина в 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 3 ч. К этой смеси добавляют 500 мл простого эфира, полученные осадки собирают фильтрованием, а затем растворяют в

100 мл воды. Полученный водный раствор доводят до рН 3,0 10 -ной соляной кислотой и дважды экстрагируют

200 мл порциями метилэтилкетона. По- лученный экстракт промывают и сушат над безводным сульфатом натрия.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении до получения твердого продукта, который промывают этилаце38898 б татом до получения 31 г указанного соединения.

ИК-спектр 9 „а„, (КВк), см

-(5

1 780, 1720; 1660.

ЯМР-спектр (d g-DMCO), : 1, 20 (ЗН. т, J = 7,5 Гц), 2-25 (ЗН, с);

3,45-3,65 (4Н, м); 4,20 (2Н, кв, J — 7.5 Гц), 4,70 и 5,10 (2Н, AB кв, 10 J = 18 Гц); 5,25 (2Н, д, J = 5 Гц):

5 90 (1Н, дв. д, J 5 Гц), 6,90 (1H, с), 7,20-7,80 (2Н, шир. с); 9,80 (1Н, д, J = 7,5 Гц).

Пример 4 (ссылочный). 7 — (2- (2-Ами нот иа зол-4-ил) -2 (Z ) -пр опоксииминоацетамидо1-3-(3-оксобутирил оксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 10 мл диметилформамида раство20 ряют 1,7 r 2-(2-аминотиазол -4-ил)-2(Z)-пропоксииминоуксусной кислоты. К полученному раствору добавляют

1,5 г 1-оксибензотриазола и 1 73 r дициклогексилкарбодиимида и получен25 ную смесь перемешивают при 20"С в течение 1,5 ч. Нерастворимую часть отфильтровывают, а полученный фильтрат добавляют к раствору 2,7 г 7 5-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 3,2 мл триэтиламина в 10 мл диметилформамида.

Реакционную смесь перемешивают при

20 С в течение 3 ч, а затем добавляют 100 мл диэтилового эфира. Осевшее твердое вещество собирают фильтрованием и растворяют в 50 мл воды. рН полученного водного раствора доводят до 3,0, а затем трижды экстрагируют порциями по .50 мл 1-бутанола. Объединенный экстракт IIpoMblBBIoT водой и сушат над безводным сульфатом натрия °

Растворитель выпаривают при пониженном давлении до получения твердого продукта, который промывают этилацетатом до получения 1,7 г указанного соединения.

ИК-спектр 9яа с см: 1790;

1750; 1720; 1680, 1640; 1555.

ЯИР-спектр (d -РМСО), д : 0,91 (3H, т, J = 7 Гц), 1,4-1,85 (2Н, м).

2,18 (3H, с); 3,45 и 3,70 (2Н, AB кв, J = 16 Гц); 3,64 (2Н, с), 4,10 (2Н, т, J = 7 Гц); 4,76-5,08 (2Н, АВ кв, — 13 Гц), 5 04 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5 80 (1Н, дв. д, J = 4,5 Гц); 6,78 (1Н, с), 7,13 (2Н, шир.с), 9,70 (1Н, д,.Х=8 Гц).

1538898

ЯИР-спектр (с1 -РМСО) о : 0,87

50 (ЗН, т), 1,28 (8Н, шир. с), 2,20 (3H, с); 3,38 и 3,61 (2Н, АВ кв,J = 18 Гц)

3,63 (2Н, с); 4,06 (2Н, т,.Х:= 7 Гц);

4,77 и 5,05 (2Н, AB кв, J = 13 Гц);

5,10 (1Н, д., J = 4,5 Гц), 5,74 (1Н, двд, J=5и8Гц); 670 (1Н, с), 7,14 (2Н, шир. с), 9,48 (1Н, д, J . 3 Гц).

Пример. 5 (ссылочный). 7 г

- )2- (2-Аминотиаэ ол-4-ил) -2 (Z) -из опропоксииминоацетамидо1-3-,(3" ок собутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая

5 кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил) -2(Z)-изопропоксииминоуксусной кислоты и 7Р-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты

1 получают указанное в заглавии соединение согласно ссыпочному примеру 3.

ИК-спектр Я макс, (КВг), см .1780, 1745, 1720, 1670; 1620 1530.

ЯМР-спектр (дь-DMCO), О : 1,18 15 (6Н, д, J = 6 Гц), 2,20 (3H, с), 3,46 и 3,66 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц), 3,64 (2Н, с); 4,93 и 5,21 (2Н, АВ кв, J =

13 Гц), 5.03 (1Н, д, Л = 4,5 Гц), 5,6-5,9 (1Н, м), 6,69 (1Н, с), 7,20 20 (2Н, шир.с); 9,46 (1Н, д, J .-- 8 Гц), Пример 6 (ссылочный). 7 - (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-бутоксиаминоацетамидо1-3-(3-оксобутирилоксиметнл)-3-цефем-4-карбоновая кис- 25 лота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-,ил)-2(Z}-бутоксииминоуксусной кислоты получают вышеуказанное соединение согласно ссылочному примеру 3.

ИК-спектр 1 макс (KBr), см

1780; 1750; 1720; 1660, 1 20.

ЯМР-спектр (dg-DNCO), о : 0,92 (3H. т, J = 7 Гц); 1,,1-1,8 (4Н, м), 2,22 (ЗН, с), . 3,44 и 3,65 (2H, АВ кв, 35

J = 17 Гц} » 3,63 (2Н, с); 4,08 (2H, т, J=7Гц);481и508(2Н,АВ,кв, J = 14 Гц), 5,14 (1Н, д, Л =4,5 Гц)

5,78 (1Н, дв. д J = 4,5 и 8 Гц), 6,69 (1Н, с), 9,48 (1Н, д, J = 8 Гц) ° 40

Н р и м е р 7 (ссылочный). 7Р- (2- (2-Аминотиазол-4-ил)-2 (Z) -бутоксииминоацетамидо1 -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кисло" та. 45

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-гексилоксииминоуксусной кислоты получают укаэанное выше соединение по ссыпочному примеру 3.

Пример 8 (ссылочный). 7р— Г2- (2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) -аллилоксииминоацетамидо)-3-(3-оксибутирилоксиметил)-3-,цефем-4-карбоновая кислота.

В 50 мл диметилформамида растворяют 13 r 2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2(Z)-аллилоксииминоуксусной кислоты. К этому раствору добавляют 8 г

1-оксибензотриазола и 10,3 г дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 3 ч. Нерастворимую часть удаляют .фильтрованием, а полученный фильтрат добавляют при охлаждении льдом к растворенным в диметилформамиде (50 мл) 16 г 7 -амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 10 г триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 3 ч, добавляют 500 мл ди этилового эфира, а затем удаляют

-эфирный слой, оставляя нерастворимую часть. Ее растворяют в 50 мл воды и рН водного раствора доводят до

3,0 получая указанное в заглавии соединение в неочищенном виде, затем растворяют в 500.мл смеси этилацетата и тетрагидрофурана (1:1), сушат над безводным сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и удаляют растворителю, выпаривая при пониженном давлении до получения

25 r указанного в заглавии соединения в виде аморфного порошка.

ИК-спектр 9 „.a, (КВг), см

1780; 1720, 1660, 1620.

ЯМР-спектр (dq-DMCO), о: 2,20 (ЗН, с}, 3,45-3,66 (4Н, м), 4.,64 (2Н, д., J = 6 Гц); 4,80-5,10 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц), 5.23 (2Н, д, J

= 9 Гц); 5.26 (2Н, д, J = 5 Гц); 5,90 (1Н, дв. д 5 и 9 Гц), 5,90-6,20 (1Н, м); 6,80 (1Н, с), 7,20-8,00 (2Н, шир.с), 9 83 (1Н, д, .Т = 9 Гц).

Пример 9 (ссылочный). 7 — 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-оксиэтоксинминоацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Е)-(2-оксиэтоксиимино)уксусной кислоты и 7 амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают указанное в заглавии соединение по ссылочному примеру 3, ИК-спектр 1) р дц, (КВГ), см е

1780; 1750; 1720; 1670; 1630; 1550 °

9 )5388

ЯМР-спектр (dg-DMCÎ) О : 2,20 (ЗН, с); 2,9-3,2 (2Н, м), 3,4-3,7 (2Н, м); 3,65 (ЗН, с); 4,32 (2Н, т, J = 6 Гц), 4 95 и 5,12 (2Н, АВ кв, J=1 Гц), 504 (1Н,д, J=6Гц);

5„6-5,9 (1Н, м); 6,70 (1Н, с); 7,20 (2Н, шир.с), 9,46 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 10 (ссылочный). 7 - 2- (2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) -циклопр о пилме ток сиимин о ац е т амидо3-3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4--карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(2)-циклопропилметоксииминоуксусной 15 кислоты и 7 -амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают указанное в заглавии соединение по ссылочному примеру 3.

ИК-спектр 1 ма, (KBr) см 20

1760; 1635, 1540; 1400, 1365, 1270, 1150.

ЯМР-спектр (йь-DMCO), Д : 0,1-0,6 (4Н, м), 0,7-1,5 (1Н, м), 2,20 (ЗН, с); 3,42 и 3,66 (2Н, АВ кв,J=18 Гц) 25

3.64 (2Н, с); 3,91 (2Н, д, J 7 Гц)

480и 508 (2Н, АВкв, J= 14 Гц), 5,15 (1Н, д, J = 5 Гц); 5.78 (1Н, дв. д, J = 5 и 8 Гц), 6,70 (1Н, с), 7.22 (2Н, шир. с) i 9.52 (1Н, д, J = 8. Гц) . 30

Пример 11 (ссылочный) . 7Р— (2- (2-Аминотиа зол-4-ил) -2 (Z ) -карбамоилметоксииминоацетамидо1-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

А. В 100 мл диметилформамида растворяют 24 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2(Z)-карбамоилметоксииминоуксусной кислоты. К этому раствору добавляют 11,4 r 1-оксибензо- 40 триазола и 22 r дициклогексилкарбоди-имида и полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 2 ч. Нерастворимую часть отфильтровывают, а затем полученный фильтрат добавляют о 45 при 0 С к 70 мл диметилформамида, в котором растворено 22 г 7Р-амино-3-(3-оксибутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты,и 21 мл триэтиламина. Реакционную смесь переме" о шивают при 20 С в течение 1 ч, и к ней добавляют 500 мл метилэтилкетона, 60 мл фосфорной кислоты и 1 л насыщенного солевого раствора. Полученную смесь перемешивают. Органический слой отбирают и промывают водой, затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добав98

10 ляют 200 мл этилацетата, а затем выпавшую в осадок твердую часть собирают фильтрованием до получения 19 г

7 - 2-(2-хлорацетамидотриазол-4-ил)-2(Z)-карбамоилметоксииминоацетамидо1 -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр мака, (КВr), см

-(° t770; 1720; 1640; 1530.

В. В 150 мл воды растворяют 19 г

7 - (2-(2-хлорацетамидотиаэол-4-ил)-2(Z)-карбамоилметоксииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которую получают по и. А. К этому раствору добавляют 20 г натрийметилдитиокарбамата и 150 мл этилацетата. Полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 8 ч, затем добавляют уксусную кислоту для установления рН

4,0. Затем отбирают водный слой, его концентрируют при пониженном давлении. Концентрат лиофилизируют. Полученный твердый материал растворяют в 100 мл воды, затем его экстрагируют смесью 100 мл тетрагидрофурана и

200 мл метилэтилкетона. Полученный экстракт сушат над безводным раствором магния, затем удаляют растворитель, выпаривая при пониженном давлении до получения 6,0 г указанного в заглавии соединения.

-1

ИК-спектр у мд„, (KBr), см

1 780; 1 720, 1660.

ЯМР-спектр (dy-DMCO), о: 2, 10 (ЗН, с); 3,40-3,65 (2Н, АВ кв, 18 Гц); 3,63 (2Н, с), 4,40 (2Н, с);

4.80 и 5,06 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц);

5,16 (1Н, д, J = 5 Гц); 5,80 (1Н, дв. д, 3 = 5 и 8 Гц), 6,74 (1Н, с), 7,05-7,40 (4Н, м), 9,60 (1Н, д, Х =

= 8 Гц).

Пример 12 (ссылочный) . 7 — (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2 (7)-бензоилоксииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z) -бензилоксииминоуксусной кисло-, ты получают указанное выше соединение аналогично ссылочному примеру 3.

-1

ИК-спектр öàêс, (КВг), см

1770, 1730. 1700; 1640, 1520.

ЯМР-спектр (d 6-ПМСО) 8: 2, 21 (ЗН, с), 3,2-3,8 (4Н, м), 4,82 и

5,12 (2Н, АВ кв, J = 13 Гц) ", 5,10 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5,18 (2Н, с);

5,84 (1Н, дв ° д J = 4,5 и 8 Гц);

1538898

7,22 (2Н, шир. с); 7,38 (5Н, с);

9,65 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 13 (ссыпочный). 7 5- (Я-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(2-метоксиимино)-ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота °

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(2-метоксиэтоксиимино}уксусной кислоты получают укаэанное выше соединение по -ссылочному примеру 3.

ИК-спектр 9 иа, (КВг), см" .1770; 1750; 1670; 1630, iф40.

ЯМР-спектр (dg-DMCO), о : «2.20 (ЗН, с); 3,28 (ЗН, с), 3,4-3,7 (4Н, м), 4,19 (4Н, т, J = 7 Гц); 4,81 и

5,08 (2Н, АВ кв, J = 13 Гц); 5,77 (1Н, двд, J=45и8Гц); 673 (1Н, с), 7, 13 (2Н, шир, c); 9, 51 (1Н, д, 3 = 8Гц).

Пример 14 (ссылочный). 715— (2- (2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) — (2-хлорэтоксиимино)-ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4

-карбоновая кислота.

Из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(2-хлорэтоксиимино)-уксусной кислоты и 7 -амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты по ссылочному примеру 3 получают указанное выше соединение.

1 « -I

ИК-спектр 1ги сц<, (КВг),. см

1770; 1 705, 1660; 1630; 1520.

ЯМР-спектр (dg-DMCO), д: 2,20 (ЗН, с); 3,05 и 3,50 (2Н, AB кв,J

18 Гц); 3,60 (2Н, с} . 3,73-3,90

l(28, м), 4,20-4,50 (2Н, м); 4,76 и

5.06 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц}; 5,16 (1Н, д, J = 5 Гц), 5,80 (1Н, дв.д, J=

= 5 и 8 Гц), 6,76 (1Н, c)., 7,20 (2Н, шир. с), 9,60 (1Н, д,З = 8 .Гц) .

Пример 15 (ссылочный). 7Р— j2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z) †(2-фторэтоксиимино)-ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(2-фторэтоксиимино)уксусной кислоты и 7 -амино-3-(3 -оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты по ссылочному примеру 3 получают указанное вы це соединение.

ИК-спектр у Noê, (KBr), cM

-<

1770; 1740, 1680; 1620; 1540.

ЯМР-спектр (Dg-DMCO), 8 : 2,20 (ЗН, с); 3,50-3,70 (2Н, м); 3,66 (2Н, c); 4,10-4,30 (1Н, м); 4,345

4,66 (ЗН, м), 4,80-5,03 (2Н, м),5 . .20 (1Н, д, 3 = 4 Гц). 5,86 (1Н, дв. д, J = 4,5 и 8 Гц); 6,80 (1Н, с), 7,13 (2Н, шир. с), 9,70 (1Н, д, 3 = 8 Гц) .

Пример 16 (ссыпочный). 2-Иетилтиоэтил-2- (2-аминотиазол-4-ил)—

-2 (Z) — (1-трет-буток сикарбонилпропо ксиимино)ацетат.

Смесь 10 r 2-метилтиоэтил-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(2) -оксииминоацетата, 10 г трет-бутил-2-бромобутирата и 7 г безводного карбоната калия в 250 мл ацетона выдерживают при 6070 С в течение 20 ч при перемешива- нии. Нерастворимую часть отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют н этилацетате, раствор промывают водой, затем насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают до получения указанного выше соединения

25 в виде вязкой жидкости, которая при стоянии отверждается. Выход 12,6 r.

ЯМР-спектр (СОС1ь}, Д : 0,98 (ЗН, т, J = 7 Гц), 1,48 (9Н, с}, 1,65(2,15 (2Н, м); 2,18 (2Н, с); 2,82

30 !(2Н, т, J = 7 Гц); 4, 1-4,65 (ЗН, м)", 6,27 (2Н, шир. с); 6,72 (IH, с) .

Пример 17 (ссыпочный). 2— (2-Аминотиазол-4-ил}-2 (Z) — (1-трет-бутоксикарбонилпропоксиимино)уксус .ная кислота.

К смеси 100 мл ацетона и 25 мл воды добавляют 10 r сложноэфирного соединения, полученного в ссылочном примере 11, и 0,1 r молибдата аммоАО ния. К полученной смеси добавляют

10 мл .ЗОБ-ной перекиси водорода и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

После добавления водного раствора

45. сульфита натрия полученную смесь нейтрализуют, а затем экстрагируют

120 мл этилацетата. Органический слой разбавляют 170 мл ацетона и

170 мл воды, после .чего рН раствора

5О устанавливают 10-11 30Х-ным водным карбонатом калия и .перемешивают при

30-40 С в течение 2 ч.

После нейтрализации 1н. НС1 органический слой выделяют и экстрагируют

57-ным водным раствором хлористого натрия. Водные соли объединяют, подкисляют 1 í. НС1 и экстрагируют метилэтилкетоном. Органический слой промывают насыценным водным раствором

13

14

1538898

40 хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают до получения 3,2 r указанного выше соединения в виде кристаллов.

Вычислено, %: С 42,14, Н 5,64;

N 11,15.

С „Н „И,О,8 3/гн О

Найдено,,: С 42,37, Н 6,02

N 11,40. Пример 18 (ссылочный).

2-Метилтиоэтил-2- (2-аминотиазол-4-ил)-2 (Z) — (1-трет-бутоксикарбонилбутоксиимино)ацетат.

Исходя из 2-метилтиоэтил-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-оксиимино-, ацетата и трет-бутил-2-бромовалерата аналогично ссылочному примеру 16 получают указанное выше соединение. 20

Т. пл. 102-105 С.

Вычислено, : С 48,90; Н 6,52, N 10,01.

С,у Н,тИ,О 58 °

Найдено, %: С 48,74, Н 6,46;

N 10,04.

Пример 19 (ссылочный). 2— (2-Аминотиазол-4-ил)-2 (Z) — (1-трет-бутоксикарбонилбутоксиимино)уксусная кислота.

Из сложноэфирного соединения, полученного в ссылочном примере 3, аналогично примеру 17 получают указанное выше соединение. Т. пл. 138139оС.

Вычислено, : С 45,27, Н 6,5f, N 11,31.

С щ 1I @ i N >OPS 3/2 Н ф

Найдено, : С 45,?6, Н 6,09;

N 11,15 °

Пример 20 (ссылочный). 7 — 1.2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо1 -3-(3-оксобутирилоксиметил)—

-3-цефем-4-карбоновая кислота. 45

В 20 мл диметилформамида раство- ряют 6,0 r 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(2)-трет-бутоксикарбонилметоксииминоуксусной кислоты. К этому раствору добавляют 3,5 г f-оксибензотриазола и 4,4 г дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 3 ч. Нерастворимую часть удаляют фильтрованием, а полученный фильтрат добавляют при охлаждении льдом к 20 мл диметилфор1 мамида, в котором растворено 6,2 r

7р-амино-.3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 4,0 г триэтиламина. Реакционный раствор перемешивают при 20 С в течение 8 ч.

К 200 мл диэтилового эфира добавляют реакционную смесь и удаляют эфирный слой. Остаток растворяют в 50 мл воды. Доводят рН водного раствора до

4 10%-ной соляной кислотой, что вызывает осаждение кристаллов. Эти кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, затем диэтиловым эфиром и сушат, после чего получают

10 r указанного в заглавии соединения.

ИК-спектр 9 ч g, (KBr), см- :

1790; 1730; 1710; 1660; 1530.

ЯМР-спектр (dg-DMCO) . 8: 1, 50 (9Н, с); 2,20 (ЗН, с); 3,40-3 60 (4Н, м); 4,40 (2Н, с); 4,80 и 5,10 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц), 5,20 (1Н, д, J = 5 Гц), 5,80 (1Н, дв.д, J

5 и 8 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,20-7,80 (2Н, шир. с); 9,30 (1Н, д, J = 8 Гц) .

Пример 21 (ссылочный). 7 ив (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z) †(1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино)ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)—

-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 20 мл N,N-диметилформамида растворяют 3 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2{2) †(1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино)уксусной кислоты. К этому раствору добавляют 1,5 г 1-оксибензотриазола и 2,1 г дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимую часть отфильтровывают, а полученный фильтрат добавляют к суспензии 3,1 г 7Р-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 2 r -.риэтиламина в 20 мл диметилформамида.

Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч.

Нерастворимую часть удаляют фильтрованием и добавляют 500 мл диэтилового эфира к полученному фильтрату.

Эфирный слой удаляют, остаток растворяют в воде, устанавливают рН полученной смеси 3-4 с помощь 1н, НС1 и экстрагируют метилэтилкетоном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток отверждается при добавлении гексана.

Полученный порошок собирают фильтро15

1538898

16 ванием до получения 3,9 г указанного выше соединения.

SIMP-спектр (de-DMCO), о : 0,88 и

0,95 (ЗН, 2 т, 1 = 7 Гц), 1,42 (9Н, с), 2,20 (ЗН, с); 3,44 и 3,68 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц), 3,64 (2Н„ с), 4,5-4,7 (1Н, м). 4,80 и 5,11 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц), 5 18 (IН, д, J =

4,5 Гц); 5 84 (1Н, дв. д, J = 4,5 Ip и 8 Гц), 6,77 (1Н, с); 7.18 (2Н, шир. с), 9,40 (1Н, д, J = 8 Гц), Пример 22 (ссылочный) . 7 5— (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-трет-бутоксикарбонилпропоксиимино)— ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-трет-бутоксикарбонилпропоксиимино)уксусной кислоты, согласно 2р ссыпочному примеру 21 получают указанное выше соединение.

ЯМР-спектр {de DMCO)> .Ю: 0,90 и

0,93,.(ЗН, 2 д, 3 =;. 1,42 (9Н, : с); 1 45-1,9 (2Н, м), 2,20 (ЗН, с), 25

3,22 и 3,51 (2Н, AB кв, J = 18 Гц), 4,3-4,6 (1Н, м), 4,77 и 5.13 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц)," 5.16 (1Н, д, 3

= 4,5 Гц); 5,75-5,95 (1Н, м) 6,77 (1Н, с), 9,46 (IH,. д, 3 = 8 Гц). 30

Пример 23 (ссылочный). 7 — (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-?(Е)-(1-трет-бутоксикарбонилбутоксиимино)ацетамидо)"3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(2)-(1-трет-бутоксикарбонилбуток сиимино)уксусной кислоты согласно ссылочному примеру 21 получают указанное выше соединение.

ЯМР-спектр (de-DMCO), Р : 0,91 и

0,92 (всего ЗН, каждый т, J = 7 Гц)„

1,42 (9Н, с), 1,2-1,9 (4Н„ м), 2,20 (ЗН,. с), 3,26 и 3,50 (2Н, АВ кв, J =

18 Гц) - 4,4-4,6 (1Н, м), 4,80 и

5,10 (2Н, АВ кв, 1 = 13 Гц), 5,18 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5,7-5,95 (IН, м), 6,78 (1Н, с), 9,44 (1Н, д, J

8 Гц).

Пример 24 {ссылочный) . 3-(3-Оксобутирилоксиметил)-7 (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-метил-1-трет-бутоксикарбонилэтоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 20 мл диметилформамида растворяют 12 г 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-метил-1-трет-бутокси,карбонил)этоксииминоуксусной кислоты..

К этому раствору добавляют 3,5 r 1-оксибензотриазола и 4,4 r дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 20 ч. .

Нерастворимую часть удаляют фильтрованием и полученный фильтрат добавляют при охлаждении к 20 мл диметилформамида, в котором растворено 6,2 г

7 -амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и

4,0 r триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 24 ч, после чего к ней добавляют 200 мл смеси диэтилового эфира и петролейного эфира (1:1). Эфирный слой удаляют. К остатку добавляют 50 мл воды, а затем устанавливают рН 4,0, что вызывает осаждение кристаллического порошка. Этот порошок отфильтровывают и промывают водой, затем диэтиловым эфиром, сушат до получения 13 r ука занного в заглавии соединения.

ИК-спектр 5> мд ;, (KBr), см

1780, 1730," 1700; 1630; 1530, 1150.

ЯМР-спектр (de-DMCO), 3 : 1,35 (15H, с), 2,25 (ЗН, с), 3,40-3,60 (4Н, м), 5,80 и 5,10 (2Н, АВ кв, J =

14 Гц), 5 25 (IH, д, 3 = 5 Гц).

5,80 (IН, дв. д, J = 5 и 8 Гц); 6.70 (1Н. с) . 7,20-6, 80 (2Н, шир. с);

7,30 (15Н, с), 9,30 (IH д, J = 8 Гц)

Пример 25 бссылочный), 7 — (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2(Z)-(1-трет-бутоксикарбонил-1-ме-тилэтоксиимино)уксусной кислоты аналогично ссылочному примеру 21 получают указанное в заглавии соединение.

ИК-спектр Я,ч<, (КВг). см : .1780, 1720; 1660; 1530.

ЯМР-спектр (de-DMC0), З : 1,42 (15Н, с): 2,20 (ЗН, с), 3,4-3,7 (4Н, м); 4, 70 и 5, 10 (2Н, АВ кв,J=14 Гц) .

5,19 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5,82 (IН, дв. д, J = 4,5 и 8 Гц), 6,73 (IН, с), 7,19 (2Н, шир. с); 9,29 (1Н, д, 1 — 8 Гц).

Пример 26 (ссылочный). 7 — (2-(2- Аминотиазол-4-ил)-2 (Z)-. (1-карбамоил-1-метилэтоксиимино)ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-карбамоил-1-метилэтоксиими17

1538898

18 но)уксусной кислоты аналогично ссылочному примеру 3 получают указанное выше соединение.

ИК-спектр Я м а к, (KBr), см :

1770," 1730; 1670, 1610; 1540.

ЯМР-спектр (d -DMCO), 8: 1,39 и

1,42 (всего 6Н, каждый с), 2,25 (ЗН, с), 3, 11 и 3,72 (2Н, АВ кв, J =28 Гц), 3,60 (2Н, с), 4,80 и 5 12 (2Н, АВ кв, ið

J = 16 Гц); 4,92 (1Н, д, J = 5 Гц).

5,60 (1Н, дв. д, J = 5 и 8 Гц). 6,77 1 (2Н, м); 6 70 (1Н, с), 7 20 (2Н, шир. с); 9 38 (1Н, д, J = 8 Гц) °

Пример 27 (ссыпочный) . 7р- 15 — 1.2-(5-трет-Бутоксикарбониламино-1,2, 4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

К 4 мл дихлорметана добавляют 20

302 мг 2-(5-трет-.бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоуксусной кислоты, а затем добавляют 208 мг пентахлорида фосфора.

Полученную смесь перемешивают при 25 охлаждении льдом в течение 15 мин.

Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют гексан. Полученную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и ос- 30 таток растворяют в дихлорметане. Полученный раствор добавляют к раствору

300 мг 7 -амино-3-(3-оксобутилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и ,0,6 мл триэтиламина в 5 мл диметилацетамида и полученную смесь перемеI шивают IIpH охлаждении льдом в течение

30. мин. К реакционной смеси добавляют раствор 1 г фосфорной кислоты в 10 мл и полученную cMecb экстрагируют ме 40 тилэтилкетоном (10 мл). Полученный экстракт промывают водой и сушат над сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении.

Этилацетат добавляют к остатку и растворитель выпаривают снова до получения 390 мг указанного выше соединения.

ИК-спектр Na c (КВг), см

2980, 2940, 1780; 1715, 1540; 1370, 1245; 1150; 1040; 855.

ЯИР-спектр,(de-DMCO), о : 1,56 (9Н, с); 2,20 (ЗН, с); 3,43 и 3,70 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц), 3,65 (2Н, с), 4,00 (ЗН, с); 4,80 и 5,12 (2Н, AB кв, J = 12 Гц); 5 18 (1Н, д, J = 4,5 Гц);

5,88 (1Н, дв. д, Л = 9 и 4,5 Гц), 9,63 (1Н, д, J = 9 Гц).

Пример 28 (ссилочный). 7f>— (2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-этоксииминоацеталФдо.1-3"(3-ок.собутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 200 мл дихлорметана суспендируют 11 г 7 -амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К этой суспензии добавляют 14 г бистриметилсилил 1цетамида, полученную смесь перемешивают при комнатной

1 температуре до полного растворения и охлаждают в бане с ледяной водой.

К этому раствору добавляют 14 г 2†(5-амино-1,2.4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)—

-этоксииминоацетилхлорида и полученную смесь перемешивают некоторое время, а затем к ней добавляют 6 r диметилацетамида. Всю смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение

60 мин, Дихлорметан выпаривают и остаток растворяют в метилэтилкетоне.

Этот раствор промывают водой и сушат.

Затем растворитель выпаривают и добавляют диэтиловый эфир к остатку, в результате чего получают тонкий осадок, который отфильтровывают, получая 12,5 г указанного выше соединения.

ИК-спектр 1 у а кс, (КВ г), см

-1

3300, 3000; 1780; 1720, 16?О, . 1520;

1410; 1260; 1150; 1040.

ЯКР— спектр (d ь — DNCÎ), : 1, 25 (3H, т, .Х = 7 Гц), 2,18 (ЗН, с);3,41 и 3,63 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц), 3,62 (2Н, с); 4,18 (2Н, кв, J =. 7 Гц), 4,76 и 5,06 (2Н, АВ кв,: J = 13 Гц), 5.14 (1Н, д, 3 = 4,8 Гц), 5,82 (1Н, дв.д, J = 8 и 4,8 Гц), 8.00 (2Н, шир. с), 9,48 (1Н, дв.д J=B Гц) .

Пример 29 (ссылочный). 17р— (2- (5-Хлор-2-хлорацетамидотиаз ол-4- ил)-2(2)-метоксииминоацетамидоЯ-3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-пефем-4-карбоновая кислота.

К 50 мл дихлорметана добавляют

2,39 r 2-(5-хлор-2-,хлорацетамидотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоуксусной кислоты и при охлаждении от -5 до

-8ОС добавляют 2,13 г пентахлорида фосфора. Полученную смесь перемешивают в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляют 150 мл (порциями по

30 мл) гексана и темный маслянистый осадок выделяют и промывают гексаном до получения соответствующего неочи" щенного хлорида. Отдельно раствор

2,06 r 7р-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кисло19

1538898

20 ты в 15 мл тетрагидрофурана добавля ют к раствору 2,06 г бикарбоната натрия в 15 мл воды, к полученной смеси добавляют полученный ранее хлорид, поддерживая при этом температуру 0-3 С. После этого полученную смесь перемешивают при температуре, не превышающей 5 С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в те- 10 чение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 50 мл метилэтилкетона и по-. лученную смесь подкисляют концентри.рованной соляной кислотой. Органический слой выделяют, а водный «жой 15 экстрагируют-метилэтилкетоном. Органический слой и экстракт объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении до получения 20

2,94 г указанного выше соединения в виде светло-оранжевого порошка.

ЯИР-спектр (dg-ТИСО + CDClg)„ ««

2,23 (ЗН, с), 3,24-3,73,(2Н, м);

3,50 (2Н, с), 4,01 (ЗН, с)., 4,21 (2Н, 25 с); 4,91 и 5,18 (2Н, АВ кв, J =

13 Гц); 5,05 (1Н, д, « = 4,5 Гц), 5,88 (1Н, дв. д, J = 4,5 и 9 Гц), 643 (2Н, шир. с), 879 (1Н, д, 3 =.

= 9 Гц). 30 и 7- (2-Амино-5-хлортиазол-4-ил)—

-2 (Z) -метоксииминоацетагадо )-3- (3-ок собутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В смеси 13 мл воды н 13 мл тетра гидрофурана растворяют 2,94 r 7 -(2-(5-хлор-2-хлорацетамидотиазол-4)-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К этой смеси 0 добавляют 1, 15 r натрий-И-метилдитиокарбамата тремя порциями при перемешивании Рри комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют этилацетат к реакционной смеси и слой этилацетата выделяют и сливают. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют 200 мл метилэтилкетона. Полученный экстракт промывают водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным суль50 фатом натрия. Затем растворитель выпаривают до получения 2,28 г указан-. ного выше соединения.

ЯМР-спектр (D«,-DNCÎ + СЭС1ь) 8

2,21 (ЗН ° с), 3.3-3,75 (2Н, м), 3,57 ь 55 (2H, с),; 3,90 (2Н, с); 4,81 и 5„09 (2Н, АВ кв, J = 13 Гц); 5,07 (1Н,,д, 7= 5Гц)," 5,77 (1Н, дв. д, J=

- 5 и 9 Гц); 7,10 (2Н, шир. с), 9,46 (1Н, д,3=9 Гц).

Пример 30 (ссылочный) . Метил-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил-3-оксидо)-2(Z)-этоксииминоацетат.

К охлажденному льдом раствору

18 г малеинового ангидрида в 300 мл метилхлорида добавляют 42 мл 30%-ной водной перекиси водорода и полученную смесь перемешива«от при 00С в

)течение 2 ч. К этому раствору добавI ляют 40 г метил-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2(Z) ýòîêñèèìèíoàöåòàòà

1 и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре .в течение 16 ч.

К этой смеси добавляют 300 мл 2 -ного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой выделяют и промывают двумя порциями по 300 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат,над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают и остаток кристаллизуют„ из 95%-ного этанола до получения

20 r (выход 48 ) укаэанного выше соединения. Т. пл. 166-168« С.

Вычислено, %: С 37,33, Н 3,76;

N 13,06.

С „ Н,gClNgOgS

Найдено, : С 37,32, Н 3,56, N 12,88.

ИК-спектр " ««с а, (KBr), см «: l 740 1690; 1560; 1430; 1355. 1280, t 200.

ЖР-спектр (dg-DNCO), д : 1,28 (ЗН, м, J = 7 Гц); 3,78 (ЗН, с); 4,26 (2Н, кв, J = 7 Гц); 4,48 (2Н, с);

5,82 (1Н, шир. с), 7,62 (1Н, с).

Пример 31 (ссылочный). 2-(2-Хлорацетамидотиазол-4-ил-3-оксидо)-3(Z)-этоксииминоуксус