Способ получения производных цефалоспорина или их физиологически или фармакологически приемлемых солей

Способ получения производных цефалоспорина или их физиологически или фармакологически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных цефалоспорина, в частности получения соединений общей ф-лы I @ где R<SB POS="POST">1</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, OH

R<SB POS="POST">2</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или C(O)OH в 7-м положении или в 6,8-м-ди (C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>)-алкил

R<SB POS="POST">3</SB>-H, формил или группа @ X=H или CR<SB POS="POST">5</SB> @ , где R<SB POS="POST">5</SB>-H, CL

R<SB POS="POST">4</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, 2-фтор-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, аллил, алкокси-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или 1-карбокси-1-метил-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, или их физиологически или фармакологически приемлемых солей, которые обладают антибактериальным действием и могут быть использованы в медицине. Цель - создание активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений общих ф-л II и III @ где R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">3</SB> указаны выше, причем аминоили карбоксильная группа может быть защищена

R<SB POS="POST">6</SB> - ацилоксигруппа, или соли соединения II или III. При необходимости ведут удаление защитных групп с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде указанной соли. Новые вещества оказывают лучшее антимикробное действие, чем известный цефтазидим, при низкой токсичности. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Н З Н о=Ц сн1н, М, С О)ОН 2 ()1), ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 391 7401/23-04 (86) РСТ/JP 84/00295 (07.06.84);

РСТИР 85/00155 (01.04.85) (22) 06.06.85 (46) 15.02.90. Бюл. И - 6 (71) Такеда Кемикал Индастриз Лтд. (л) (72) Акио Мияке, Масахиро Кондо и Масахико Фудзино (JP) (53) 547 ° 83.07 (088.8) (56) Катрицкий А., Лаговская Дж. Химия гетероциклических соединений. M,:

Инлитиздат, 1963, с. 73. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ

ИЛИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕИ (57) Изобретение касается производных цефалоспорина, в частности получения соединений общей ф-лы I

Н

Я ЖН: $ % В2

3 (1)

Q Я " СН2. )Я +®+

C(0) О где К вЂ” Н, С -С -алкил, ОН; R -Н, С -С -алкил или С(О)ОН в 7-м положении или в 6,8-м-ди (С -С+)-алкйл, R> — Н, -x N0R%

8 формил или группа 2 (П я — -с-с(О -

„SU„„1544189 АЗ (51) 5 С 07 D 501/46 // А 61 К 31/545

X=N или CR -,где К5-- Н, С1; К вЂ” С вЂ” Сдалкил, 2-фтор-С -С -алкил, аллил, алкокси-0<-С -алкил или 1-карбокси-1-метил-С -С -алкил, или их физиологически или фармакологически приемлемых солей, которые обладают антибактериальным действием и могут быть использованы в медицине. Цель — созда1 ние активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений об" щих A-л II u III

N 5

С где R -К указаны выше, причем аминоили карбоксильная группа может быть защищена; R < — ацилоксигруппа, ш соли соединения II или III. При необходимости ведут удаление защитных О групп с выделением целевого продукта ; СФ в свободном виде или в виде указанной соли. Новые вещества оказывают лучшее антимикробное действие, чем известный цефтазидим, при низкой токсичнос- ) Эв ти. 1 табл. (,р3

1544189

Изобретение относится к химии про"

Изводных цефалоспорина, в частности к способу получения соединений, общей формулы

Н S B Rg

С00е О

1О где К водород, С,-C,i -алкил или гидроксил;

Водород С < С алкил или карбоксил в 7 положении или 6,8-ди-С -С4-алкил; водород, AopMHJI HJIH радикал

° 15 иу ж1 !С -СИ li

08

25 де Х вЂ” азот или группа. СК,, где ( водород .или хлор, R 4 — С1-С4.-алкил, 2-фтор-С -С+алкил, аллил, С< -0+ — алкокси-С<-С4.-алкил или 1-кар- 30

6 окси-1-метил-С -С4.-алкил, или их физиологически или фармакологически приемлемых солей„обладающих антибактериальным действием.

Цель изобретения - получение

35 новых соединений общей формулы (I) обладающих ценной фармакологической активностью.

Элюирование в хроматографии на колонке в ссылочных и в рабочих при- 40 мерах. проводят под наблюдением с по" мощью тонкослойной хроматографии, где используют в качестве пластинок тонкослойной хроматографии пластинки ВОР 4. (производимые Е. Merck), 45 в качестве проявительного раствора растворитель для элюирования в хроматографии на колонке, а в качестве детектирующих средств УФ-детектор. В качестве силикагеля для колонки используют Кизельгель 60 (230-400 меш по шкале сит), производимый Е. Merck, "Сефадекс", представляет собой продукт фирмы "Фармация файн кемикалз".

Смола XAD-2 представляет собой продукт фирмы Rohm g Наавсо. Спектр SIMP

55 определяют с помощью спектрометра

ХЬ-100А (100 мГц) —, EN390 (90 мГц) —, ЕМ360 (60 мГц)- или TII (60 мГц)-типа, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего или внешнего стандарта, и все величины 3 приводят в частях на миллион, Числовые величины в круглых скобках для смеси растворителей означают отношения по объему каждого растворителя в смеси. % для растворителей означает число граммов в

100 мл каждого раствора. Символы в ссылочных и в рабочих примерах имеют соответственно следующие значения: с. — синглет д, — дублет; т. — триплет, кв. — квартет; АВ кв. — квартет типа АВ; д.д. — двойной дублет, м. — мультиплет; шир. — широкий;

J: постоянная сочетания, ДМСΠ— диметилсульфоксид, DzO — окись дейтерия; CDC1> — дейтерохлороформ.

CcbL÷î÷Hûé пример 1. 7Р-(2-(2-Хлороацетамидотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В смеси 500 мл тетрагидрофурана и 500 мл воды суспендируют 157 г

7Р-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)"

-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К суспензии при перемешивании добавляют медленно 141 г бикарбоната натрия. К смеси добавляют 150 r хлоргидрата 2-(2-хлороацетамидотиазол-.

-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацетилхлорида при 5 C в течение 20 мин при перемешивании, смесь перемешивают еще в течение 1 ч. После завершения реакции доводят значение рН. реакционной смеси до рН 3,0 10%-ной соляной кислотой и дважды экстрагируют

1 л порциями смеси зтилацетата-тетрагидрофурана (1:1). Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния, а затем растворитель выпаривают под пониженным давлением, чтобы оставить бесцветный порошок, который растирают с 200 мл этилацетата и собирают фильтрованием, получив

253 г вышеуказанного продукта.

Найдено, %: С 41,39; Н 3,57, N 11,94. zo Н о ClN>O Sz

Рассчитано,%: С 41,85; Н 3,51;

N 12,20.

ИК-спектр, „, см: 1780, . k&r

1?40, 1700, 1655, 1540, 1410.

Спектр ЯМР (Й ДМСО) 8: .2,20 (ЗН, с), 3,45 и 3,68 (2Н, АК кв., J =

18 Гц); 3,65 (2Н, с.); 3,92 (ЗН, с.), 4,38 (2Н, с.); 4,79 и 5,09 2Н.

5 15

АВ кв., J = 13 Гц); 5,18 (1Н, д., J=5Гц);585(1Н,дд.,Т=5и

8 Гц) 7,44 (1Н, с.), 9,66 (1Н, д., J = 8 Гц); 12,85 (1Н, шир. с.).

Ссыпочный пример 2. 7 -(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо1 -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 500 мл смеси тетрагидрофурана" воды (1:1) растворяют 150 r 7 -2-(2†(хлороацетамидотиазол-4-ил)-2(Z)—

-метоксииминоацетамидoJ-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К раствору добавляют

51 г N-метилдитиокарбамата натрия, смесь перемешивают при 20 С в тече" о ние 3 ч. К реакционной смеси добавляют 200 мл этилацетата. Органический слой удаляют, значение рН водного слоя доводят до рН 4 с 10Х-ной соляной кислотой, чтобы вызвать осаждение маслянистого вещества, которое экстрагируют 1 л смеси тетрагидрофурана-воды (1:1). Водный слой далее экстрагируют 200 мл 1-бутанола.Экстракты смешивают и высушивают над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривают под пониженным давлением. К остатку добавляют 200 мл этилацетата, смесь перемешивают.

Осажденные кристаллы собирают фильт" рованием, получив 90 г вышеназванного соединения.

Найдено,Х: C 41,94; H 4,11;

N 13,59.

С1ь НЦ И ОБг

Рассчитано,_#_: С 42,19; Н 4,30;

N 13 55.

ИК-спектр " см : 1770, 1710,,1620, 1520.

Спектр ЯМР (с1-ДМСО) P: 2, 20 (ЗН, с.) 3,43 и 3,6 (2Н, AB кв., — 18 Гц); 3,63 (2Н, с.); 3,86 (ЗН, с.); 4,78 и 5,06 (2Н, АВ кв., J =

13 Гц) 5,14 (1Н, д., Х = 5 Гц);

5,79 (1Н, д.д., J=5 и 8 Гц); 6,73 (1Н, с.) 7,17 (2Н, шир.) 9.,56 (1Н, д., У = 8 Гц).

Ссылочный пример 3. 7P — (2- (2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z)-этоксииминоацетамидо1-3- (3-оксобутирилоксиметил)—

-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 100 мл диметилформамида растворяют 23 r 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Е)-этоксииминоуксусной кислоты. К раствору добавляют 15 г 1-оксибензотриазола и 20,6 r дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивают при

44189 6

20 С в течение 1,5 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат добавляют при охлаждении льдом к

5 раствору 31 r 7P-амино-3- (3-оксобутирилоксиметил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты и 28 мл триэтиламина в 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь

0 перемешивали при 20 С в течение 3 ч.

К смеси добавляют 500 мл эфира, полученные осадки собирают фильтрованием, а затем растворяют в 100 мл воды.

Значение рН полученного водного раствора доводят до рН 3,0 соляной кислотой и экстрагируют дважды 200 мл метилэтилкетона. Экстракт промывают водой и высушивают над безводным суль-. фатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением, отделяют твердое вещество, которое промывают этилацетатом, получив 31 г вышеназванного соединения.

ИК-спектр 1 „ см : 1780, 1720, 1660.

Спектр ЯМР (d6-ÄÈÑÎ) 3: 1,30 (ЗН, т., Л = 7,5 Гц); 2,25 (ЗН, с), 3,453,65 (4Н, м.), 4,20 (2Н, кв., J =

7,5 Гц); 4,70 и 5,10 (2Н, АВ кв., J = 18 In); 5,25 (2Н, д., J = 5 Гц);

30 5,90 (1Н, д.д. 3 = 5 и 8 Гц), 6,90 (1H, с.); 7,20-7,80 (2Н, шир.); 9,80 (1Н, д., J = 7,5 Гц).

Ссылочный пример 4. 7/3- j2- (2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) "аллилоксиимин оаце35 тамидо -3-(3-оксобутилилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 50 мл диметилформамида растворяют 13 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-аллилоксииминоуксусной кислоты.

4О К раствору добавляют 8 г 1-оксибензотриазола и 10,3 г дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивают при

20ОС в течение 3 ч. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, а

45 фильтрат добавляют при охлажцении. льдом к 50 мл диметилформамида, в котором растворено 16 r 7f3-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 10 г триэтил5р амина. Реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 3 ч, добавляют к ней 500 мл диэтилового эфира, после чего удаляют эфирный слой, отделяют нерастворимое вещество. Нераствори55 мое вещество растворяют в 50 мл воды, рН водного раствора доводят до рН

3,0, получают названное соединение в неочищенном виде, которое растворяют в 500 мл смеси этилацетата и тетрагид1544189 рофурана (1: 1), высушивают над безводным сульфатом магния „обрабатывают активированным углем, затем удаляют растворитель выпариванием под пони5 женным давлением, получают 25 г соединения в виде аморфного порошка.

ИК-спектр 1 см : 1780, 1720, 1660, 1620.

Спектр ЯМР (й -ДМСО) б: 2,30 (ЗН, с.), 3,45-3,66 (4Н, м.), 4,64 (2Н, д., J = 6 Гц), 4,80-5,10 (2Н, AB кв., J =18 Гц), 5,23 (2Н, д., J = 9 Гц);

3,26 (2Н, д., J = 5 Гц); 5,90 (1Н, д.д., J = 5 и 9 Гц); 5,90-6,20 (1Н, :й), 6,80 (1Н, с.), 7,20-8,00 (2Н, шир.), 9,83 (1Н, д., J =:9 Гц) .

Ссыпочный пример 5. 7 - (2- (2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) — (трет-бутоксикарбонилметоксиимино) ацетамид о )-3- 20

-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 20 мл диметилформамида растворяют 6 0 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)Э

;2(Е)-трет-бутоксикарбонилметоксиими оуксусной кислоты. К раствору добавляют 3,5 r 1-оксибензотриазола и

4,4 г дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивают при 20 С в течение 3 ч.

Нерастворимое вещество. удаляют фильтрованием, фильтрат добавляют при ледяном охлаждении к 20 мл диметилформамида, в котором растворено 6,2 г 7Р-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 4,0 r три- 35 этиламина. Реакционный раствор перео мешивают при 20 С в течение 8 ч. К, 200 мл диэтилового эфира добавляют реакционную смесь, эфирный слой удаляют. Остаток растворяют в 50 мл во- 40 ды. Водный раствор доводят до рН 4

10Х-ной соляной кислотой, чтобы вызвать осаждении кристаллов. Кристаллы,собирают фильтрованием, промывают водой, а затем диэтиловым эфиром, 45 после чего сушат„получив 10 r названного соединения.

ИК-спектр 1 „ см : 1790, 1730, 1710, 1660. 1530. 50

Спектр МР: (сааб-ДМСО) :,1,50 (9Н, с. ); 2, 20 (ЗН, с. ), 3, 40-3, 60 (4Н, м,), 4,40 (2Н, с.)", 4,80 и 5,10 (2Н, АВ кв., J = 14 Гц); 5,20 (1H, д., J = 5 Гц) 5,80 (1Н, д.д

5 и 8 Гц), 6,70.(1Н, с.), 7,20"

7,80 (2Н, шир.); 9,30 (1Н, д, 1 =

8 Гц).

Ссылочный пример 6. 7)- (2-(2-Амин отиаз ол-4-ил) -2 (Z) — (1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино) ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 60 мл N N-диметилформамида растворяют 12 r 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино) уксусной кислоты. К раствору добавляют 5,86 r 1-оксибензотриазола и 7,5 r дициклогексилкарбодиимида, реакционную cMecb перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Отфильтровывают нерастворимое вещество, и фильтрат добавляют к суспензии 11 r 7/3-амино-3-(3"оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 10 мл триэтиламина в 30 мл диметилформамида.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, и к фильтрату добавляют 1,3 л диэтилового эфира. После перемешивания эфирный слой удаляют, и остаток растворяют в воде. Значение рН смеси доводят до рН 3-4 с помощью 1 н. раствора НС1 и экстрагируют 1 л метилэтилкетона.

Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток затвердевает при добавлении гексана. Полученный порошок собирают фильтрованием, чтобы получить 18,7 вышеуказанного соединения„

ИК-спектр 4 см : 1780, 1720

K5r 1

1660, 1530.

Спектр 5NP (с1 -ДМСО)о : 1,42 (15Н, с.), 2,20 (3Н, с.), 3,4-3,7 (4Н, м.);

4,70 и 5,10 (2Н, АВ кв., J = 14 Гц), 5 19 (1Н, д., J = 4 5 Гц) 5 82 (1Н, д.д., J = 4,5 и 8 Гц); 6,73 (1Н, с.), 7,19 (2Н, шир. с ° ); 9,29 (1Н, д., 3 = 8 Гц).

Ссылочный пример 7. 7Р- (2-(5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)2(Z)-метоксииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

К 4 мл дихлорметана добавляют

302 мг 2-(5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол"3-ил)-2(Z)-метоксииминоуксусной кислоты, после чего добавляют 208 мг пятихлористого фос1544189

10 фора ° СM(.(. ь перс мешннлю f flpH ледяном охлаждении н течение 15 мнн. Затем выпаривают нод пониженным давлением растворитель, и к остатку добавляют гексан. Смесь выпаривают досуха под пониженным давлением, и остаток растворяют в дихлорометане. Полученный раствор добавляют к раствору 300 мг

7Р-амин о-3- (3- ок со бутилокс иметил) -3l0

-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,6 мл триэтиламина в 5 мл диметилацетамида, и смесь перемешивают при ледяном охлаждении в течение 30 мин, К реакционной смеси добавляют раствор 1 г фосфорной кислоты в 10 мл воды, и по15 лученную смесь экстрагируют метилэтилкетоном (10 мл). Экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Затем под пониженным давлением выпаривают растворитель. Этилацетат

20 добавляют к остатку, и снова выпаривают растворитель,,получив 390 мг соединения °

ИК-спектр 1 см : 2980, 2940, 1780, 1715, 1540, 1370, 1245, 1150, 1040, 855.

Спектр ЯМР (с16-ДМСО) : 1,56 (9Н, с.); 2,20 (ЗН, с.), 3,43 и 3,70 (2Н, АВ кв., Х = 18 Гц); 3,65 (2Н, с.), 30

4,00 (ЗН, с.); 4,80 и 5,12 (2Н, АВ кв., J = 12 Гц); 5,18 (1Ч, д., J = 4,5 Гц), 5,88 (1Н, д.д., J = 9 и 4,5 Гц), 9,63 (1Н, д., 3 = 9 Гц).

Ссыпочный пример 8. 7(5- (?-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо) — 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефемт4-карбоновая кислота.

B 200 мл дихлорометана суспендируют 11 г 7Р-амино-3-(3-оксобутирил- 40 оксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К суспензии добавляют 14 r бис-триметилсилилацетамида, и смесь перемешивают при комнатной температуре до полного растворения, затем 45 охлаждают в ледяной бане. К этому раствору добавляют 14 r 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z).-этоксииминоацетилхлорида, и смесь перемешивают некоторое время, в течение кото- 50 рого добавляют 6 г диметилацетамида.

Всю смесь перемешивали при ледяном охлаждении в течение 60 мин. Дихлорометан выпаривают, и остаток раство. ряют в метилэтилкетоне. Раствор про 55 мывают водой и высушивают. Затем выпаривают растворитель и к остатку добавляют диэтиловый эфир, получив тонкий осадок, который собирают фильтр ован нем, получив 1 2, 5 г с о единения.

s К8г -1

ИК-спектр Ч о„, см : 3300, 3000, 1780, 1720, 1620, 1520, 14 10, 1260, .

1150, 1040.

Спектр ЯМР (d< -ДМСО) 8: 1,25 (ЗН, т., Л = 7 Гц) 2, 18 (ЗН, с .); 3,4 1 и 3,63 (2Н, AB кв., J = 18 Гц) ;

3,62 (2Н, с.); 4,18 (2Н, кв. .Т =

7 Гц), 4,76 и 5,06 (2Н, AB кв., 3 = 13 Гц); 5,14 (1Н, д., J = 4,8 Гц);

5 8? (1H, д.д., J = 8 и 4,8 Гц) 8,00 (2Н, шир.), 9,48 (1Н, д., 1 = 8 Гц).

Ссьлочный пример 9. 7 -Формамидо-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 60 мл муравьиной кислоты растворяют 3,2 r 7 -амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3 — цефем-4-карбоновой кислоты, и раствор охлаждают до 0-5 С.

К раствору по каплям добавляют при перемешивании 20 мл уксусного ангидрида в течение 30 мин, Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают под пониженньи давлением,и остаток растворяют в метилэтилкетоне. Раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. 3" òåì под пониженным давлением выпаривают растворитель, и к остатку добавляют смесь диизопропилового эфира-гексана, чтобы осуществить затвердевание. Твердое вещество затем собирают фильтрованием, получив 3,1 г соединения в виде светло-желтого порошка. КВ

ИК-спектр Ч „ см : 3380, 1780, 1720, 1660, 1625, 1510.

Спектр ЯМР (с1 -ДМСО) 8: 2,20 (ЗН, с.); 3,45 и 3,68 (2Н, АВ кв, Х = — 18 Гц); 3,63 (2Н, с.), 4,79 и

5,09 (2Н, АВ кв., Х =13 Гц), 5,11 (1H, д., J = 4,5 Гц); 5,79 (1H, д.д.

3 = 4,5 и 8 Гц); 8,15 (tH, шир.), 9 00 (1Н, д., 3 = 8 Гц).

Ссыпочный пример 10. 7р-1 2- (5-Хлор о-2-хлор оацет амид отиа з ол-4-ил ) - 2 (Z)—

-метоксииминоацетамидо 1-3- (3-оксобутирил ок с иметил) -3- цефем-4- кар б он ов ая кислота.

К 50 мл дихлорометана добавляют

2,39 г 2-(5-хлоро-2-хлороацетамидотиазол- 4-ил)-2(Z)-метоксииминоуксусной кислоты и при охлаждении от -5 до

1544189

-8 С добавляют 2,13 r пятихлористого фосфора, и смесь перемешивают в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляют 150 мл (порциями по 30 мл) гексана, отделяют темный маслянистый осадок и промывают гексаном, чтобы получить соответствующий неочищенный хлорид. Раствор 2,06 r 7j3-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3"цефем"4-карбоновой кислоты в 15 мл тетрагидрофурана добавляют к раствору 2,06 r бикарбоната натрия в 15 мл воды, к полученной смеси добавляют получен- Ф ный вьппе хлорид, одновременно поддер- 15 о живая внутри температуру 0-3 С. После этого смесь перемешивают при температуре, не превышающей 5 С, в течение

1 ч, а затем при комнатной температуре еще в течение 1 ч. К реакционной 20 смеси добавляют 50 мл метилэтилкето" на, и смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой., Отделяют органический слой, водный слой экстрагируют метилэтилкетоном. Органичес кий слой и экстракт смешивают и высушивают над безводным сульфатом натрия.

Затем выпаривают растворитель под пониженным давлением, чтобы получить

2,94 г соединения в виде светло-оран- 30 жевого порошка.

Спектр ЯМР (CBC1> + с 6 — ДИСО) 3:

2, 23 (ЗН, с.), 3, 24-3,73 (2Н, м .);

3,50 (2Н, с.); 4,01 (ЗН, с.), 4,21 (2Н, с.); 4,91 и 5,18 (2Н, АВ кв., J = ; 5,05 (1Н, д., J = 4,5 Гц), 5 88 (1Н, д.д, У = 4,5 и 9 Гц);

6 ° 43 (2Н, шир.); 8,79 (1Н, д., Т

9 Гц), Ссылочный пример 11. 7 - (2-(2-Ами" 40 но-5-хлоротиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацетамидо)-3-(3-оксобутнрилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В смеси 13 мл воды и 13 мл тетрагидрофурана растворяют 2,94 r 7P- j2-(5-хлоро-2-хлороацетамидотиазол-4"

-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо) -3(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К смеси добавляют 1,15 г М-метилдитиокарбамата натрия в виде трех порций при перемешивании, при комнатной температуре, в течение 3 ч. Этилацетат добавляют к реакционной смеси, этилацетатный слой отделяют и удаляют. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют 200 мл метилэтилкетона. Экстракт промывают вод" ным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия. Затем выпаривают растворитель, чтобы получить 2,.28 r соединения.

Спектр ЖР (de — ДМСО + CDC1 )

2 21 (ЗН, с ); 3 3 3 75 (2Н, м )

3,57 (2Н, с.); 3,90 (2Н, с.), 4,81 н

5,09 (2Н, АВ кв, J = 13 Гц); 5,07 (1Н, д., J = 5 Гц), 5,77 (1Н, д.д., Л = 5 и 9 Гц), 7,10 (2Н, шир.), 9,46 (1Н,.д., J = 9 Гц).

Ссылочный пример 12. 7 - $2-(2-Амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2(L)-этоксииминоацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(5-хлоро-2-хлороацетамидотиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоуксусной кислоты получают соединение по способу ссылочных примеров

10 и 11.

ИК-спектр 3, с ссмм: 3300, 1770, 1700, 1ф20, 1530.

Спектр Я11Р (dg-ËÌÑÎ) О: 1,27 (ЗН, 7 Гц), 2,20 (ЗН,, с.); 3,33,8 (2Н, м); 3,62 (2Н, с.); 4, 17 (2Н, кв., J = 7 Гц); 4,83 и 5,09 (2Н, АВ кв., Т = 12 Гц), 5,13 (1Н, д, Х = 5 Гц), 5,81 (1Н, д.д., 3 — 5 и 8 Гц), 6,63 (1H шир.с.), 7,24 (2Н, шир. с.) 9,50 (1Н, д., .Х = 8 Гц).

Пример 1. 7 (2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) -метоксииминоацетамидо)-3- ((пиразоло(1,5-а)пиридиний-3-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

NHgy

c CONH — 1

О CH- е

СООЕ осн

В 30 мл смеси 1:1 ацетонитрила и воды растворяют 2,0 r 7()- 2-(2-аминотиазол-4-нл)-2(Z)-метоксниминоацетамидо)-. 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 2,0 г пиразоло/1,5-а/пиридина и

2,0 r йодистого калия, смесь перемешивают при 70 С в течение 1,5 ч.

Смесь концентрируют под пониженным давлением. Остаток промывают 30 мл этилацетата и подвергают хроматогра" фии на колонке силикагеля, используя смесь ацетонитрила и воды (4:i) в качестве элюента. Собирают элюированные фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют под пони1544189

14 10

3S гу сомн

9 сигА (YI1 ) 1

СОО

OR

48

Пример 2. 7 -(2-(2-Аминотиазол-4-.ил)-2(Z)-этоксииминоацетами-

go(-3-{(пиразоло/1,5-а/пиридиний-3-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

Соединение (VII) (R 3 = -СН СНз, г

А = ц — Выход 2Х.

0+ 50

Найдено, Х: С 43,21 Н 5,26

N 16,09.

C H )N O S 9/2 Н О

Рассчитано, %: С 43,42, Н 4,97;

N 16,11 °

ИК-спектр 1 „„ц, см: 1765, 1670, квг

1615, 1525.

55 женным давлением. Полученный осадок хроматографируют на колонке XAD-2, используя 20%-ный водный этанол в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, смешивают и кон5 центрируют IIop пониженным давлением, а остаток лиофипизируют, чтобы получить О, 11 г соединения. Выход 5%.

Найдено, %. С 41,23, Н 4«25«

N 16 38.

С Н N70 8 «11/2 Н О

Рассчитано, Х: С 41, 17, Н 4,94;

N 16, 00.

ИК-спектр 1 „ см : 1775, 1675, 1 kBl.

1620, 1530.

Спектр ЯМР (d<-ДМСО) 8: 3,80 (ЗН, с.) 5,05 (1Н, д., J =4,5 Гц); 5,07 и 5 35 (2Н, АВ кв., J = 13 Гц); 5,68 (1Н, д.д., J = 4,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, 20 с.); 7, 14 (2Н, шир.с.); 7,5-8,2 (ЗН, м ); 8 12 8 34 (1Н, м ); 8 58 8 71 (1Н, м.), 8,77-8,95 (1H, м.), 9,47 (1Н, д., 3 = 8 Гц) °

7 -12-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)—

-(замещенный оксиимино)ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту контактируют с различными пиразольными соединениями таким образом, как описано в примере 1, чтобы получить соединения

/ (примеры 2-4), которые имеют следующую общую формулу

Спектр ЯМР (d<-ДМСО) 3: 1,24 (3H, т., Л = 7 Гц); 4,11 (2Н, кв ° 1

7 Гц) 5,05 (1Н, д,, 3 = 4,5 Гц);

4,90 и 5, 12 (2Н, АВ кв °, 3 = 13 Гц);

5,52-5,76 (1Н, м.) 6,72 (1Н, с.), 7, 14 (2Н, шир ° с.) 7,58-8,00 (ЗН, м.), 8,12-8,30 (1Н, м.) ; 8,54-8,73 (1Н, м ° ),,8,8-8,98 (1H, м.); 9,40 (1Н, д., J = 8 Гц).

Пример 3. 7Р- 2-(2-Аминотиаз ол-4-ил-2 (Z) -аллилоксииминоацетамидо)-3-1 (пиразоло/1, 5-а/пиридинйй-3-ил) метил 1-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (VII) (R = -CHiCH CH, Г ).

А = 1 — )Я . Выход 5Х.

0+

Найдено, Х: С 42 29; Н 5 24;

N 14,51 °

С Н, N70 S 13/2 Н О

Рассчитано, Х: С 42,06; Н 5,22;

N 14,93 °

1 #st (ИК-спектр v „„ц, см: 1770, 1670, 1630, 16 15, 1525, 1020, Спектр ЯМР (d<-ДМСО) «: 4,46-4,68 (2Н,м.), 5,02 (1Н, д., J = 4,5 Гц), 5,24 (2Н, шир .с .), 5,38 (2Н, шир.с.), 5,63 (1Н, д.д., J = 4,8 и 8 Гц)«

5,76-6,20 (1Н, м.); 6,84 (1Н, с.);

7,14 (1H« шир.с.) 7,5-8,0 (3H,м.), 8,1-8,28 (1Н, м.); 8,58-8,70 (1Н, м.);

8,8-8,9 (1Н, м.); 9,48 (1Н, д., J =

= 8 Гц). . Пример 4. 7p-(?-(2-Аминотиазол-4-ил) — (Z) -(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо -3- ((пиразоло/1,5-а/пириди ний-3-ил)метился-3-цефем-4-карбоксилат

Соединение (VII) (R: = -CH CH F, ) Р = Я вЂ )Я " . Выход 3,5%.

Найдено, Х: С 42,50 Н 4,66, N 15,73.

С гНяо ЖтО Ъ Р 4HgO

Рассчитано, %: С 42,78; Н 4,57;

N 15,87.

ИК-спектр м,ц, см: l 760, 1665, КВ

1610, 1530, l 360.

Спектр ЯМР (d< — ДМСО) 0: 4,04,23 (1Н, м.); 4,25-4,53 (2Н, м.);

4,80-5,00 (1Н, м.) 5,03 (1Н, д.;

J = 4,5 Гц) 5,65 (1Н, д.д., J = 4,5 и 8 Гц); 6,70 (1Н, с.) 7, 14-7,40 (2Н, 16

1544189 шир с); 7 5080 (м., 3H); 8 1 8 30 (1H, м.) 8,50-9,0 (2H, ia.); 9,50 (1Н, д., J = 8 Гц).

Пример 5, ?й- (2-(2-Амино5 тиаз ол-4-ил) -2 (Z) -метоксииминоацетамидо -3- ((7-метилпиразоло/1, 5-а/ пиридиний-3-ил)метил1-3-цефем-4-" карбоксилат

Соединение (VII) (R = СН, (Нъ )

А

Э

0+

В 30 мл сйеси ацетонитрила и воды (1:1) растворяют 2 г 7$-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)"метоксииминоацетамидо -3-(3-"оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 2 г 7-метилпиразоло/1,5-а/пиридина и 2 г йодистого калии, смесь перемешивают при 60-70 С в течение

2 ч. После охлаждения смесь подвергают хроматографии на колонке сили- 25 ( кагеля, используя в качестве элюента последовательно ацетон и смесь ,ацетона и воды. Смешивают фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют под пониженным давлением.

Остаточный водный раствор хроматографируют на колонке геля СЕЬ СНР20Р (150-300 меш по шкале сит производимый фирмой Мицубиси Кемикал

Индастриз, Япония), используя в качестве элюента водный этанол. Смешивают фракции, элюированные водным эта" колом (80:20), концентрируют их под пониженным давлением. Остаток лиофи-. лизируют, получив 0,11 г соединения.

Выход 4%.

Найдено, %: С 45,10; Н 3,93;

N 16,43.

С Н2, И70уБа. ЗНгО

Рассчитано, %: С 45,43; Н 4,68;

N 16,86.

ИК-спектр ч см : 1770, 1680, kB с

1610, 1530.

Спектр ЯМР (D О) 3: 2,52 (ЗН, с.);

3,01 и 3,47 (2Н, АВ кв., ) = 18 Гц); 50

3,96 (ÇH, с.); 5,24 (1Н„д., 1 =

= 4,5 Гц); 5,62 (2Н, шир. с.) ; 5,81 (1Н, д., J = 4„5 Гц), 6„81 (1H, с.), 6,99 (1Н, д, Х = 3,5 Гц); 7,3-7,54 (1H, м.); 7,82 (1Н, шир„с.); 8,40 (1Н, д., J =; 9„05 (1Н, ц., — 8 Гц).

7(- Г2- (2-Амин отиаз ол--4-ил) -2 (Z)у (замещенный оксиимино)-ацетамидо -3— (3-окс об утирил ок симетил) -3-цефем-4-карбоновую кислоту контактируют с различными пиразольными соедине" ниями таким образом, как описано в примере 5, чтобы получить соедине" ния (VII) (примеры 6-9 и 16) .

Пример 6. 7 "(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо)-3- f(7-метилпиразоло/1,5-а/пиридиний-3-ил)-метил -3-цефем-4-карбоксилат

Соединение (VII) (R = -СН СН, CH

А® = ) Выход 2,3%.

N N

O+

Найдено,%: С 44,54, Н 4,83;

И 15,52.

С з Н М70 9/2 Н О

Рассчитано, %: С 44,37 Н 5,18;

N 15,75.

i k5t

ИК-спектр мо„ см : 1770, 1665, 1610, i525.

Спектр ЯМР (D О) Я: 1,27 (ÇH, т., J = 7 Гц); 2,52 (ЗН, с.); 3,04 и 3,48 (2Н, АВ кв., Х = 18 Гц);

4,23 (2Н, АВ кв., 3 = 7 Гц); 5,25 (1Н, д., Л = 4,5 Гц); 5,62 (2Н, шир.с.); 5,82 (1Н, д., J = 4,5 Гц);

6 87 (1Н, с ); 7 02 (1Н, д., — 3 Гц); ? 3 / 52 (1Н, м ); 7 747,96 (1H, м.); 8,40 (1Н, д., J =

4 Гц); 9,04 (1Н, д., J = 7 Гц).

Пример 7. 7 -L2" (2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо -3-((2-метилпиразоло/1,5-а/ пиридиний-3-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

Соединение (VII) (К = -СН, СН, А =-g — . ц. ), Выход 2,4%.

® з Найдено,%: С 44,11; Н 4,07, N 16,22.

СggНzg NzО Бz 4Н20

Рассчитано,%: С 44,07, Н 4,87;

N 16,35.

i k5r

ИК-спектр cM t760, 1660 1610, 1535.

Спектр ЯМР (D<0) 8: 2,71 (ÇH, с.) ; 2,87 и 3,41 (2Н, АВ кв., Х = — l 8 Гц), 396 (ЗН, с )> 5 20 (1Н, l7

1544189

10 д 1Выход 5% °

15 е ж си,к

С00Е (VIII ) Найдено,%: С 45,44; Н 4, 16;

N 16,05.

С Н И О Я 7/2 Н О

Рассчйтано,%: С 45,69; Н 5,00;

N 16,22. кЬ

ИК-спектр макс см: 1775, 1670, 1615, 1530. 25

Спектр ЯМР (D@O) : 2,46 (ЗН, с.), 2,58 (ЗН, с.); 3,06 и 3,47 (2Н, АВ кв., 3 =; 3,98 (ЗН, с.);

5,22 (1Н, д., J = 4,5 Гц); 5,59 (2Н, с.), 5,79 (1Н, д., Х = 4,5 Гц);

6,87 (1Н, с.) 7, 12 (1Н, д., J =

4 Гц) 7,53 (1Н, шир.с.), 8,36 (1H, д., J = 4 Гц) 8,82 (1Н, шир.с.) .

Пример 9. 7 -(2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) — (2-метоксиэтокси35 нмино) -ацетамидо -3- ((7-метилпиразоло/1, 5-а/пиридиний-3-ил) метил -3"

-цефем-4-карбоксилат г

Соединение (У?? (R = -(Н СН ОСНз, 40

45

A® = g ° Выход 4%. ,,г

5О О+

55 д., J = 5 Гц); 5,55-5,74 (2Н, м.)

5,80 (1Н, д., 3 = 5 Гц), 6,88 (1Н, с.); 6,98 (1Н, с.); 7,40-7,66 (1Н, м,), 7,68-8,08 (2Н, м.), 9,19 (1H, д., J= 7гц).

Пример 8. 7 -(2-(2-Амино" тиазол-4-ил)- 2(Z)-метоксииминоацетамидо)-3- ((6,8-диметилпиразоло/1,5-a/ пиридиний-3-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

Соединение (VII) (R3 =-СН, АЕ = сн,СН3 — ) Выход 1,2% ° о г Е

Найдено, %: С 44,12, Н 5,00, N 15, 16.

С 2 Н N Og S 9/2 HI ZO

Рассчитано, %: С 44,17; Н 5,25;

N 15,02. ч кв"

ИК-спектр Ч см : 1770, 1670, 1620, 1530.

Спектр SIMP (D O) 1: 2,54 (ЗН, с.), 2,99 и 3,46 (2Н, АВ кв., J =

18 Гц); 3,31 (ЗН, с.); 3,65-3,83 (2Н, м.); 4,24-4,46 (2Н, м.); 5,24 (1Н, д., J = 5 Гц); 5,54-5,74 (2Н, м.), 5,81 (1Н, д., ) = 5 Гц); 6,89 (1Н, с.); 7,01 (1Н, д., J = 4 Гц);

7, 31-7, 5 (1Н, м. ); 7,83 (1Н, шир.с. ), 8,39 (1Н, д., J 4 Гц) 9,06 (1Н, д., J = 7 Гц).

7 - 2-(5-Амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-(замещенный оксиимино)ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту контактируют с различными пиразольными соединениями таким же образом, как описано в примере 5, чтобы получить соединения примеров 10-12 общей формулы: 4 s. - с сачн — о

Пример 10. 7р-(2-(5-Амино-1, 2, 4-тиадиазол-3-ил) -2 (2) -метоксиамин оацетамидо -3- ((пира золо/1, 5-а/пиридиний-3-ил)метил|-3-цефем-4"

-карбоксилат

Соединение (VIII )(R > = -СН, (+)

А = Я вЂ” Я - ° Выход 1%. г Е

Найдено, Ж: С 41,90; Н 4 61

N 19, 48.

С ц Ня 080 Sz 7/2 HgO

Рассчитано, %. С 41,59, Н 4,36

N 19,40.

ИК-спектр чмакс см : 1770, 1670, КЬ

1620, 1520.

Пример 11. 7р-12-(5-Амино— 1, 2,4-тиадиазол-3-ил) -2 (Z) -этоксииминоацетамидо -3-((пиразоло/1,5-а/ пиридиний-3-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

Соединение (УТХ? ) (R = -С Н (Найдено,%: С 42,36; Н 4,64;

N 18,20.

С Нщй О Ь| 4Н20

Рассчитано,%: С 41,99, Н 4,70;

N l8,66.

1 МЭь

ИК-спектр „, и, см: 1770, 1670, 1610, 1510.

19 1 544189 (К = -СНЗ, J

А®= + ..Выход I 4 .

1 (+) Найдено, : С 38,57; Н 5,60;

N 17,35.

С,Н „И 0 $ ?НдО

Рассчитано, Х: С 38,52, Н 5,23,, N 17,12.

1 k 8t

ИК-спектр leave см: 1 765, 1 760, 1670, 1610, 1520.

Спектр ЯИР 0) О) З: 2,54 (ЗН, с.), 3,05 и 3,48 (2Н, АВ кв., J =..

18 Гц); 4,06 (ЗН, с.); 5,05 (IН, д., Т = 4,5 Гц), 5 60 (2Н, с.);

5,86 (IН, д., 3 = 4,5 Гц); 6,94-7,1 (IН, м ); 7 28 ? 52 (IН, м ); 7 747,92 (IН, м .); 8,29-8,44 (IН, м.), 8,9-9,12 (IН, м.).

Пример 13. ?Р-Формамидо-3- ((пиразоло/ 1,5-а/пиридиний-3"

-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат окан сн

С00Е

?р-Формамидо-3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и пиразоло/1,5 -а/пиридин конI тактируют таким же образом, как описано в примере 5, чтобы получить вышеприведенное соединение. Выход 10 .

Найдено,Х: С 39,50; Н 5,46;

N 11,61.

С <6 Н (4 Н40 Б ° ?Н О

Рассчитано,X: С 39,64; Н 5,83, N 11,56.

Спектр ЯИР (D<0) 3 1,22 (3Н, т, Т = 7 Гц), 3,07 и 3,48 (2Н, АВ кв., 3 = 18 Гц), 4,31 (2Н, кв., J = 7 Гц); 5,24 (IН, д., J = 4,5 Гц), 5,65 (2Н, шир.с.), 5,85 (IН, д., 3 = 4,5 Гц), 7,71 (IН, д., J =- 4 r»)

7,48-7,72 (IН, м.), 7,74-8,00 (IН, м),80282(IH,м);844(IH, д., J= 4 Гц) 9,17 (IН, д., Т=

7 Гц).

Пример 12. 7)-(2-(5-Лмино-1, 2,4-тиадиазол-3-ил) -2 (Z) "метоксииминоацетамидо|-3- ((7-метилпиразоло/1,5-а/пир диний-3-ил)метился-3-цефем-4-карбоксилат

Соединение (VIII) ИК-спектр „,<,„, см . 176 Kg(16?О, 1600, 1500.

Спектр ЯИР (с16 — ДМСО) |: 3,39 (2H Х 1/2, АВ кв. Х 1/2, 3 = 18 Гц), 5,01 (IН, д., 3 = 4,5 Гц); 5,44"5,99 (ЗН, м.), 6 59 (IH, д., 3 = 2 Гц), 6,74-6,98 (IH, м .) 7,08-7,40 (IH, м.); 7,56-7,76 (IH, м.) ; 7,97 (IН, 10 д Т 2 Гц) 8,00-8,22 (2Н, м.), 8,64 (IH, д., 3 = 7 Гц); 8,86 (IН, д., J = 8 Гц).

II р и м е р 14. Хлористоводородный ?Р-амино-3- ((пиразоло/1,5-а/пиридиний-3-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

2 соотг O+

5Q k8>

ИК-спектр „ см чо), 1760, 1630 (плечо), Спектр ЯИР (D Î) 0: 3, (2Н, АВ кв., Т = 17 Гц), 55 д...Т = 4,5 Гц); 5,19 (i

4,5 Гц); 5,67 (2Н, шир (IН, д., 3 = 3 Гц), 7,5 м.), 8,49 (IН, д., 3 = 3 (IН, д., 3 = 7 Гц) .

1775 (пле16 10, 1505.,13 и 3,51

5р 02 (1Н

Н, д,, 3 с.); 7,21

2-8,30 (ЗН, гц)Т 9 17

В 10 мл метанола суспендируют

1, 0 r 7 -формамидо-3- ((пиразоло-/1, 5-а/пиридиний-3-ил) метил j-3- цефем-4-карбоксилата, суспензию охо лаждают ниже 5 С. К суспензии добавляют по каплям 1,0 мл концентрированной соляной кислоты при перемешивании, смесь перемешивают при

30 этой же температуре в течение 10 мин, а затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 10 мл воды. Полученный раствор подвергают хроматографии на колонке геля GEL CHP20P (150300 меш по шкале сит, производимый фирмой"Мицубиси Кемикал Индастриз ).

Смешивают фракции, элюированные водным этанолом, и концентрируют их под пониженным давлением. Остаток лиофилизируют, чтобы получить 0,25 г вышеуказанного соединения в виде порошка. Выход 30 ..

Найдено,%: С 45,23; Н 4,21;

N 13,17.

С1 H< N O HCI 2НдО

Рассчитано,_#_: С 44,729 Н 4,75, N 13,91.

21

22

1544189

7Р- (2- (2-Амино-5-хлоротиадиазол-4-ил) -2 (2) - (замещенный оксиимино) ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту контак5 тируют с пиразоло/1,5-а/пиридином таким образом, как это описано в примере 5, чтобы получить соединения примеров 15 и 17, имеющие следунлцую общую формулу 1О Н2 с СО

Н О СН А

N 15 соо® ой, Пример 15. 7Р-(2-(Ы;Амино-5-хлортиазол-4-ил) -2 (Z) -этоксииминоацетамидо -3- ((пиразоло/1, 5-а/пириди- 20 ний-3-ил) метил -3-цефем-4-карбоксилат

Соединение (VII ) (R = -СН СНэ, 25

-C(CH )

55 г

А =. 4 Выход 5%

Найдено,Х: С 43, 15; Н 4,36;

N 16,10 °

С НгоМТO SzC1 5/2 Н О

Рассчитано,%: С 43,53, Н 4,15, N 16,15,) kBI

ИК-спектр ч „см: 1 765, 1670, 1620, 1530, 1510.

Спектр ЯМР (dr, — ДМСО)8: 1,28 (ЗН, т., J = 7 Гц); 3,06 и 3,47 (2Н, АВ кв., J = 18 Гц); 4 26 (2Н, кв., J = 7 Гц); 5,24 (1Н, д., J =

= 4,5 Гц); 5,67 (2Н, шир.с.); 5,85 (1Н, д., J. = 4,5 Гц); 7,18 (1Н, д., J = 4 Гц), 7 48"8,24 (ЗН, м.); 8,49 (1Н, д., J = 4 Гц), 9,18 (1Н, д., J= 7Гц).

Пример 16. 7Р-(2-(2-Аминотиаз ол-4-ил) -2 (Z) -метоксииминоацетамидо1-3- j(1-оксипираэоло/1,5-а/пиридиний-3-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

Соединение (ЧХ?) (R = -СН, А® = он

). Выход 5%.

Найдено, Х: С 38, 24; Н 5, 37;

N 14,34.

С Н,> N>0

Рассчитано,%: С 37,95, Н 5,16;

N 14,75. 1(81

ИК-спектр ч д„д с см: 1 760, 1660 (плечо), 1610, 1520

Спектр ЯМР (dr, - ДМСО) 8: 3,12 и

3, 38 (2Н, АВ кв., J = 18 Гц) r 3,68 (3H, с.), 5,01 (IH. д., J = 4,5 Гц), 5,2-5,8 (3H, м .), 6,66 (1H с.), 7,25-7,6 (3H, м.), 7,94-8,18 (2Н, м.)

9,43 (1Н, д, Т = 8 Гц); 10,12 (1Н, д., J = 6 Гц).

Пример 17. 7Р-(2-(2-Амино-5-хлортиаз ол-4-ил) -2 (Z) -метоксииминоацетамидо) -3- ((пираз оло/1, 5-а/пиридиний-3-ил) метил -Ç-.цефем-4-карбоксилат

Соединение (VII ) (Н3 = -CH ! )

ыход 2,5Х

Найдено, Х: С 41,45; Н 3,31;

N 15,79.

С, H (rr Nq OgS C1 ЗН О

Рассчитано,%: С 41,90; Н 4,02;

N 16,29.

1 Кбг

ИК-спектр ч a„c см: 3390,1763, 1665, 1610, 1530, 1510, 1017.

Спектр ЯМР (D О) 8: 3,23 и 3,64 (2Н, АВ кв., J = 18 Гц), 4, 12 (3H, с.), 5,37 (1Н, д., J = 4,5 Гц), 5,81 (2Н, шир.с.), 6,00 (1Н, д., J =

4, 5 Гц), 7, 34 (1Н, д., J = 3 Гц);

7 63 8э39 (ЗНэ м); 863 (IH, д., J = 3 Гц) 9,31 (1Н, д., J = 7 Гц) °

Пример 18. Мононатриевая соль эфира 7 - f2-(2-аминотиазол-4-ил)-2 (Z) — (1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо -3- (пиразоло/1, 5-а/-пиридиний-3-ил) метил -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Соединение (VII ) (R y =

В 40 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1) растворяют 3,8 г 7Р- f2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 3,8 r пиразоло/1,5-а/пиридина и 3,7 йодистого калия, смесь перемешивают при

60-70оС в течение 2 ч. После охлаждения смесь подвергают хроматографии

24

23

1544189 на колонке силикагеля, используя в качестве элюента последовательно ацетон и водный ацетон. Смешивают элюированные ацетоном-водой (80:20 до 70:30) фракции и концентрируют до

10 мл при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке геля (СЕ? СНР20Р, 150-300 меш по шкале сит, фирмы "Мицубиси Кемикал Индастриз".), используя в качестве элюента последовательно воду и ,водный этанол. Смешивают фракции, элюированные водой и этанолом (60:40), концентрируют под пониженным давлее нием и лиофилизируют. Полученный порошок растворяют в 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.

Растворитель выпаривают под понижен ным давлением, к остатку добавляют воду. К смеси добавляют карбонат нат" рия, полученный раствор подвергают хроматографии на колонке геля (МСХ

GEL), используя в качестве элюента последовательно воду и водный этанол.

Смешивают фракции, содержащие целевое соединение, и концентрируют под пониженным давлением. Остаток лиофилизируют, чтобы получить 0,03 r соединения. Выход ЗХ.

Найдено, Х: С 40,43; Н 4,81;

N 13,46 °

СДФН22И7078ги 6нто

Рассчитано,Х: С 40,28; Н 4,79, 13,70, ИК-спектр ч „см: 1775, 1665 ((B((плечо), 1610, 1540.

Спектр ЯМР (D<0) F: 1,47 (6Н, . с.); 3,06 и 3,52, (2Н, АВ кв,, J =

18 Гц); 5,25 (1Н, д., Х = 4,5 Гц);

5,66 (2Н, шир.с.); 5,84 (1Н, д. „J =

= 4,5 Гц); 7 16 7 28 (1Н, м.); 7 54776 (1Н, м),; 780820 (2Н, м)

8,4-8,68 (1Н, м.); 9,08-9,26 (1Н, м.) .

П р и и е р 19. Мононатриевая соль эфира 7Р- (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(/)-метоксииминоацетамидо1.3

-3- ((7-карбоксипир аз олî/ i, 5-а/пири-. диний-3-ил)метил.1-"-цефем-4-карбоновой кислоты

Соединение (UII ) (R = СН, А® = сооиа

0+

7 - 2- (2-Аминотиазол-4-ил) -2(X)—

-метоксииминоацетамидо)-3- (3-оксобу35 чительно более сильную противомикроб5

55 тилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 7-карбоксипиразоло/1,5-a/ïèридин контактируют таким же способом, как описано в примере 5, с добавкой бикарбоната натрия, чтобы получить вышеприведенное соединение. Выход ЗХ.

Найдено, Х: С 40,88; Н 4,43;

N 14,67.

С „Н (б 1, 07 S Na 4H 0

Рассчитано,Х: С 40,55; Н 4,02;

N 15,05. kBt -(ИК-спектр „ц „см: 1760, 1610, 1530. (Спектр ЯМР (D О) S 3,60 (2Н, шир.с.), 4,01 (3H,с.), 5,26 (1Н, д., J = 4,5 Гц) 5,6-5,9 (2Н, м.), " 6,947,05 (1H, м.); 7,48-7,68 (1H, м.);

7,85-.8,00 (1Н, м.), 8,50 (1Н, д., J = 6 Гц), 9,16 (1Н, д., J = 8 Гц).

Пример 20. 5 г 7 - (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо 1-3- ((пиразоло/1,5-a/ïèðèäèний-3-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилата растворяют при перемешивании в

50 мл физиологического солевого раст- . вора, чтобы получить композицию для инъекции.

Сравнительные показатели минимальной ингибирующей концентрации (МИК) следующие .

Соединения, получаемые по предлагаемому способу, показывают знаную активность (МИК, выраженную в мкг/мл) против, например, С. diphtheriae Front, по сравнению с цефтазидимом, имеющим аналогичную химическую структурную формулу.

Показатели сравнительного испытания показаны в таблице.

Таким образом, в химической структурной формуле цефтазидима 7 положение замещено ацильной группой, которая является такой же, как группа, служащая для замещения предлагаемых соединений. Кроме того, заместителем в 3 положении служит группа четвертичного аммония, являющаяся той же самой, что