Способ получения производных пиримидо/2,1- @ /бензотиазола

Способ получения производных пиримидо/2,1- @ /бензотиазола

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных пиримидо [2,1-B]бензотиазола общей формулы I: CH=C[CH(R<SB POS="POST">3</SB>)(C(O)R<SB POS="POST">1</SB>)]-CH=CH-C=C-S=CH-N-CR<SB POS="POST">2</SB>=CH-C(O)-N, где R<SB POS="POST">1</SB>-1-метилциклогексилоксиили 1-адамантилоксигруппа, R<SB POS="POST">2</SB>-фенил, R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, обладающих антиаллергической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы II: CH=C[chr<SB POS="POST">3</SB>(C(O)R<SB POS="POST">1</SB>)-CH-CH-C=C-S-C(NH<SB POS="POST">2</SB>)=N и эфира формулы III: R<SB POS="POST">2</SB>-C=C-C(O)OR<SB POS="POST">4</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> - см.выше, а R<SB POS="POST">4</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил. Испытания показывают, что, например, соединение примера 1 в 323 раза активнее, чем теофиллин при сокращении, вызванном гистамином при его низкой токсичности. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

{19) {И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н патенту

ГОСУДАРСТВЕННЬ|Й КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027859/23-04 (22) 30.07.86 (31) 8 519,261 (32) 31.07.85 (33) GB (46) 15.02.90. Бюл. 1» 6 (71) Руссель-Юклаф (FR) (72) Давид Алан Роулендс, Серуп

Сингх Мачару и Питер Уилфред Хейрсайн (GB) (53) 547.859,4.07(088.8) (56) Evans D., Dunwell D.M. "Reactions of 2-aminothiazoles and 2-aminobenzothiazoles with propiolic acids

and its es ters J. Chem. Soc. с. 1971, N 11, р. 2094, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИМИДО (2,1-Ъ) БЕНЗОТИАЗОЛА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности споИзобретение относится к способу получения производных пиримидо(2,1-b)бензотиазола - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - получение новых производных пиримидо(2,1-b)бензотиазола, обладаюц)их более высокой антиаллергической активностью.

Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез соединений и их фармакологическую активность.

Пример 1. 1-Метилциклогекси" ловый эфир о -метил-2-оксо-4-фенил(51) 5 C 07 D 513/06 //A 61 K 31/505

2 соба получения производных пиримидо" (2,1-Ъ)бензотиазола общей формулы

{в сн=с (cH(R)) (c(0) к,)) сн=сн-с=с-s-сн-H-СК =СН-С(0) -N, где R < - 1-метилциклогексилокси- или 1-адамантилоксигруппа", К вЂ” фенил, R > — С1 — C>-алкил, обладаюц)их антиаллергической активностью, что может быть использова но в меди цине. Цель — созда ни е новых более активных соединений указанного класса. Синтез ве т еак ией соре )имения фррмУры cH=c (снн,(с(с) R )—

-СН-СН-С=С-$-C(NHg)=N и эфира формулы

R < — С=С-С(0) OR<, где R <, R, R з— см. выше, а R — С { - С -алкил. Испытания показывают, что, например, соединение примера 1 в 323 раза активнее, чем теофиллин при сокращении, вызванном гистамином при его низкой токсичности. 2 табл.

-2Н-пиримидо (2, 1-b) бензотиа зол-8-уксусной кислоты.

Стадия А: 1-метилциклогексиловый эфир 2- (п-нитрофенил) пропионовой кислоты.

В течение 5 ч при перемешивании нагревают при 80ОС 97,5 г 2-(и-нитрофенил) пропионовой кислоты в 40 мл хлористого тионила и 500 мл толуола.

Охлаждают и удаляют растворитель под уменьшенным давлением, Маслянистый осадок растворяют в 400 мл

I толуола .и прибавляют 100 г 1-метилциклогексанола. Нагревают J ч при

1544191,80 С, а затем оставляют смесь на 16 ч

,при комнатной температуре, Раствор промывают 53-ным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент:хлороформ / и получают 34,95 r целевого продукта, ИК спектр, см : 2940; 1725 (слож= 1О ный эфир); 1520, 1345, 1150.

Стадия Б: 1-метилциклогексиловый эфир 2-(и-аминофенил)пропионовой кис оты.

При атмосферном давлении гидрируют !5 34,9 г полученного в стадии А продукта в 250 мл этанола в присутствии

104-ного палладия на активированном угле. Отфильтровывают катализатор, упаривают растворитель, остаток пере- 20 носят в петролейный эфир и получают

21,02 г целевого продукта. Т.пл, 85-87 С.

ИК спектр, см : 3640 (-ИН ); ,3370 (-NH ) 2940; 1710; 1215, 25

Стадия В: 1-метилциклогексиловый эфир 2-амино-е6-метил-бензотиазол-6-ук сусной кислоты.

При перемешивании нагревают при

50 С 20,9 г смеси полученного в стадии Б продукта и 31 г тиоцианата калия в 150 мл уксусной кислоты и прибавляют в течение 30 мин 25,6 r брома в 15 мл уксусной кислоты. При перемешивании выдерживают еще 30 мин при

50 С, охлаждают и выливают в 1 л смеси этиловый эфир уксусной кислоты— вода (2:3) . Доводят до рН 5-6 при помощи бикарбоната натрия, отфильтровывают; органический раствор промывают водой, сушат и концентрируют досуха. Остаток переносят в петролейный эфир и получают 18,62 г целевого продукта. Т.пл ° !65-167 С.

ИК спектр, см : 3410; 2930, 1710 45 (сложный эФир), 1550; 1215.

Стадия Г; 1-метилцикпогексиловый эфир о -метил-2-оксо-4-Фенил-2Н-пи римидо (2 „1-Ь) бензотиазол-8-уксусной кислоты.

Нагревают 30 мин при 160 С смесь

3,2 г полученного в стадии В продукта и 3,5 г этилового эфира фенилпропиоловой кислоты, прибавляя понемногу 3,5 r добавочного этилового эфира

55 фенилпропиоловой кислоты. Охлаждают до +60 С, а затем осторожно приба вляют 30 мл эфира. Охлаждают и получают 1,82 г кристаллического целевого продукта. T.пл. 168-170 С.

ИК спектр, см : 2930; 1720 (сложный эфир); !610, 1510, !145, Вычислено, l: С 69,93, Н 5,87;

N 6,27; S 7,18.

Найдено, /: С 69,87; Н 5,90, N 623; S 723.

Пример 2. 1-Адамантиловый эфир с -метил-2-оксо-4-Фенил-2Н-пиримидо(2, 1-б) бензотиазол-8-уксусной кислоты.

Стадия А: 1-адамантиловый эфир

2-(и-нитрофенил) пропионовой кислоты.

Применяя способ, аналогичный тому, который описан в примере 1 (стадия А), но исходя из 14,6 г 2(п-нитрофенил)пропионата и заменяя 1-метилциклогексанол 1-адамантолом, получают 22,74 г целевого продукта, ИК спектр, см : 2920; 1725 (сложный эфир); 1530; 1345, 1055.

Стадия Б; 1-адамантиловый эфир 2

2-(и-нитрофенил) пропионовой кислоты. . Действуют по способу, аналогичному тому, который описан в стадии Ь примера 1, но используя 21,4 г продукта, . полученного в предыдущей стадии А, и получают 19,42 г целевого продукта.

ИК спектр, см : 3450 (!!Н ), 3370 (МН ); 2910; 1720 (сложный эфир), 1055.

Стади> В: 1-адамантиловый эфир

2-а ми но-Ы-метилбензотиа зол-6-уксусной кислоты.

Действуют, как в стадии В примера 1, но используют 19,1 г полученного в предыдущей стадии продукта и получают 18,97 r целевого продукта.

T.пл. 151-1530С, ИК спектр, см : 3400; 2910, 1710 (сложный эфир); 1540, 1210.

Стадия Г: 1-адамантиловый эфир ъ-метил-2-оксо-4-Фенил-2Н-пиримидо(2, 1-б) бензотиазол-8-уксусной кислоты.

Действуют как в стадии Г примера 1, используя 8,9 r полученного в предыдущей стадии продукта и нагревая его

1 ч при 160 С. После перекристаллио. зации из смеси петролейный эфир этиловый эфир уксусной кислоты получают 4,73 г целевого продукта. T.пл.

188-190 . С .

ИК-спектр, см: 2910; 1720 (сложный эфир); 1640; 1510; 1390, Вычислено, i: С 71,88, Н 5,82;

N 5,78; S 662.

1544!9!

1

1 "10

«(1

Найдено, i С 71, 71 н 5,87;

N 5,75; s 6,57.

Увеличение давления перфузии в легких, вызванное антигеном.

Для этих исследований используют самцов морской свинки Dunkin Наг1еу (Porcellus) весом 450-700 г (4 самца на дозу исследуемого продукта) .

Животные сенсибилизированы два раза в неделю действием аэрозоля, содержащего яичный альбумин (1 вес. (объем)1.

После анестезии при помощи внутрибрюшинной инъекции диазепамом (2,5 мг/кг) и внутримышечной инъекции гипнормом (1 мл/кг) животных обескровливают пересечением сонных артерий, Вскрывают грудную клетку, вынимают легкие, разделяют их на две части (на уровне грудной кости) и соединяют их с системой перфузии, после того, как введена канюля в бронх главной доли .

Легкие подвергаются перфузии при помощи кислородной жидкости Кребса (954 кислорода - 5 углекислого газа) при 37 С.

Впрыскивают раствор яичного альбумина в количестве 5 r íà 0 1 мл вблизи каждого легкого. Регистрируют увеличение давления перфузии, вызванное антигеном.

По истечении 60 мин вводят 15 мкг яичного альбумина, Исследуемые вещества вводятся в жидкость Кребса за

30 мин до 2-ro введения антигена.

При каждой серии обработок проводят измерения и у контрольных животных, которые не были обработаны продуктами исследования (и = 10).

Реакция после второго введения антигена выражается в > по отношению к первому, Для каждого введения исследуемого вещества используют по меньшей мере

4 легких (4 различных животных) и вычисляют 3 задержки констрикции бронх, произведенной антигеном (CI в мМК).

Результаты да ны в табл. 1 . бронхорасширяющую а ктивнос т ь соединения по изобретению (соединения примера 1) сопоставляли с теофиллином на трахеи морской свинки, сокращения которой вызывалйсь гистамином, карбаколом или хлоридом калия.

Результаты сравнения представлены в табл. 2.

1О

Результаты показывают, что соединение примера 1 в 323 раза активнее, чем теофиллин при сокращении, вызванном гистамином. Кроме того, оно ма15 лотоксично, Формула изобретения

Способ получения производных пири20 мидо(2,1-b)бензотиазола общей формулы где К! - 1-метилциклогексилокси- или

1-адама н тило к си группа, R< - фенил, R — С - С -алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

1 МНЪ

Кз Я4

4р где и Кэ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с эфиром общей формулы

R2-С:-С-СО К 4 ) где К имеет указанные значения"

Э

R4 — С i - С5-алкил.

Та бл и ца 1

Соединение С? о м"К

1544191

Табли ца 2

Увеличение активности

Контрактурный агент

Составитель В.Волкова

Техред Л.Олийнык Корректор Л.Патай

Редактор А.Лежнина

Заказ ч10 Тираж 323 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Носква, Ж 35, Рауаская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Гистамин

Карбакол

Хлорид калия

Соединение примера 1, И.К.

50 мк моль

0 39

0,9

1,1

Теофиллин

И.К.

50 мк моль

126

104

275

323

250

    

 

Похожие патенты:

Способ получения 9-амино-5,6,6 @ ,7-тетрагидро-4н-бензо @ , @ тиазоло @ 4,5- @ хинолинов или их кислотно-аддитивных солей в виде рацемата, энантиомеров или смеси энантиомеров // 1480771

Способ получения тиазолиназетидинонов // 508208

Способ получения 1-меркаптоимидазо-[4,5,1-/г,т]фентиазина // 265111

Патент 264395 // 264395

Способ получения гетероциклических соединений // 1498389

Способ получения хинолизиноновых соединений или их солей // 1496635Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению хинолизиноновых соединений формулы 1: CH =CH - CH = CH - CH - N -C(O) - C(R <SP POS="POST">A</SP> <SB POS="POST">1</SB>) = ..

Способ получения гетероциклических соединений // 1493105

Способ получения гетероциклических соединений // 1491337Изобретение относится к получению гетероциклических соединений фор-лы @ , где R<SB POS="POST">1</SB> -низший ацил R<SB POS="POST">2</SB> -низший алкил A<SB POS="POST">1</SB> -низший алкилен, HET -остаток тиадиазола A<SB POS="POST">2</SB> -низший алкилен R<SB POS="POST">3</SB> -низший алкил R<SB POS="POST">4</SB> -гидроксигруппа, которые могут использоваться в медицине для лечения различных аллергических заболеваний

Способ получения гетероциклических соединений // 1470186

Способ получения производных 3(2н)пиридазинона или их фармацевтически приемлемых солей // 1468415Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к ползгчению производных 3(2Н) пиридазинона формулы КНСНт/О RT где k, - водород,метил, аллил, циклопентил, бензил, фенил, группа (СН2)„С04Я5,где RJ- водород или третбутил, am- целое число 1 или 2; группа -(СНг)пОН, где п 2,3, -(CHj)2N(CH,) или группа - F, ; С1, Вг; Y, и Y - одинаковые или различные, каждый независимо водород, алкил С,- С,, алкенил С,, галоген при условии, что У - Y, одновременно не являются водородом; rpynna-ORy, где Rj - водород алкил ,, бензил или фенетил; группа - ,, где Rg - водород или алкьш C,-C4i группа - N(RT)2 где R - алкил Cj, - ЗСН}(ш1и их фармацевтически приемлемые соли, которые проявляют антиаллергическук активность )