1545940 - Способ получения гетероциклических кислот или их солей

Способ получения гетероциклических кислот или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ И, В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ I: CH≠CH-CH≠CH-C=C-N[Z-C(O)OH]-X.ИН..CR<SB POS="POST">1</SB>, где X-ΣR<SB POS="POST">4</SB>-,ΣHR<SB POS="POST">4</SB>, *98N-

R<SB POS="POST">4</SB>-Н или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB> -алкил

R<SB POS="POST">1</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, галоген или C<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алканоил, или CR<SB POS="POST">1</SB>+CR<SB POS="POST">4</SB> образуют бензольное или циклогексановое кольцо, не-или замещенное C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом

Y--C(O)NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)- NH-, -NHCONH- или -NH-C(S)-NH- в положении 4, 5 или 6 гетероциклического кольца

Z-G<SB POS="POST">1</SB>QG<SB POS="POST">2</SB>

G<SB POS="POST">1</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>, (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB>

Q-1,4-или 1,3-фенилен, не-или замещенный C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксилом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом или галогеном, ди-C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксифенилен, @ 2,5=фурандиил или 4,7 =бензо (в) фурандиил

G<SB POS="POST">2</SB> - винилен или связь с Q

или Z - гексаметилен или 3-пентен-1,5-диил

R<SB POS="POST">2</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или галоген, причем когда R<SB POS="POST">2</SB>≠H, то R<SB POS="POST">3</SB>Y находится в положении 6

R<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">8</SB>-циклоалкил, тетрагидрофурил, C<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкенил, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкинил, перфтор-C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, дифенилметил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, не-или замещенный @ C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>=циклоалкилом, тиенилом, фиенилом, не=или замещенным CF<SB POS="POST">3</SB>, галогеном, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB> - алкилом, или R<SB POS="POST">3</SB>Y-фенилуреидо, не-или замещенный в фениле CF<SB POS="POST">3</SB>, или 2-(C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-циклоалкил)-2-фенилацетамидо-, 2-(C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси)-2-фенилацетамидо-или 1-фенилциклопентиламидогруппа, или их соле

еусуке кацураметноD oF pRoDUcING охотнIаZоLIDINе сомроUNDSJр - японияJр - япония

Jp - японияИзобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению оксотиазолидиновых соединений формулы CH<SB POS="POST">2</SB>-Y-CH<SB POS="POST">2</SB>-C(O)-N(R<SP POS="POST">1</SP>), г

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕОКИХ

РЕСПУБЛИК (51)4 С 07 D 209/14, 231/56

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3970050/23-04 (22) 17. 10.85 (31) 8426474; 8507305 (32) 19.10.84; 21.03,85 (33) СВ (46) 23.02.90. Бюл. М 7 (71) Ай-Си-Ай Америказ Инк. (US) (7%!) Фредерик Джеффри Браун, Петер

Роберт Бернштейн и Йинг Квонг Йи (US) (53) 547.759.07(088.8) (56) Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Сйнтетические методы органической химии. вЂ” М.: Химия, 1982, с. 120 °

Krell Prostaglondins, 1983, ч. 25, 11у 2, р, 171-178 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических кислот или их солей и, в частности, получения соединений общей

1 фарлулл 1 CH jCH-СНфСН-C=C-H(Z-С(О)ОН)-Х вЂ” CR „где Х вЂ” > CR4;

yCHR4 или > N-1 R4. вЂ” Н или С, С4 ал кил; R, вЂ” Н, С,-С вЂ ..лкил, галоген или С -С -алканоил, или CR +CR образуют бензольное или циклогексановое кольцо, не- или замешенное С,-С,вЂ” алкилом; Y вЂ” -C (0) NH-, -NH-С (О) -, -О-С(О)-NH-, -NHCONH- или -NH-C(S)-NH- в положении 4,5 или 6 гетероциклического кольца; Z вЂ” gÄQgz g, СН4, (СН ) ; Q вЂ” 1,4- или 1,3-фени„„SU„„545940 А 3

2 лен, не- или замещенный С,-С, -алкоксилом, С» -С -алкилом или галогеном, ди-С,-С, -алкоксифенилен, 2, 5-фурандиил или 4,7-бензо(Ь)фурандиил; р -,вЂ” винилен или связь с Q; или Z вЂ” гексаметилен или 3-пентен-1,5-диил;

R z вЂ” Н; С,-С4-алкил или галоген, причем когда R » H, то R Y находится в положении 6; R вЂ” Г,-С„-алкил, С,-Г циклоалк, тетрагидрофурил, С -СвЂ” г»лкенил, С -С -алкинил, пер(ЬторС, -С, -алкил, дифенилметил, Г „-С -алкил, не- или замещенный С -С -циклоалкилом, тиенилом, йенилом, не- или замещенным CF, галогеном, С,-С,-алкилом, или R Y вЂ” фенилуреидо, неили замещенный в фениле CF или

2-(С,.-С,-циклоалкил)-2-феиилацетамидо-, 2-(С, -С 4-алкокси)-2-фенилацетамидо- или 1-фенилциклопентиламидогруппа, или их солей, которые могут быть использованы в медик»»не в качестве антагонистов к лейкотриенам.

Цель изобретения вЂ” создание новых, активных в другом спектре, веществ указанного класса. Синтез ведут гидролизом С,-С,-алкилового эфира соответствующего соединения формулы 1 с помощью щелочи в водно-спиртовой среде с последующим выделением основания или соли целевого продукта.Новые вещества по активнос гг» превосходят известный антагонист лейкотриена

FP 55712 по защите от спазм (с 62 до 837). 1 табл.

1545940

t0 где Х

rpynna -CR -, -CHR вЂ” или -N-; водород или С,-С -алкил, водород, С,-С -алкил, галоген 15 или С -С -алканоил, или R и Р.„ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольное или циклогексановое кольцо, незамещенное или замещенное С,-СвЂ” алкилом; группа -CONH-, -NHCO-, -OCONH-NHCONH- или -NHCSNH- в положении 4,5 или 6 гетероцикли 25 ческого кольца;

rp+nnB g i()g l метилен или этилиден;

1,4- или 1, З-фенилен, незамещенный или замещенный С,-С,вЂ” алкоксилом, С, С алкилом или галогеном или ди-С, -С вЂ” алкоксифенилен, 2,5-фурандиил или

4,7-бензо-(Ь)фурандиил; винилен или связь с гексаметилен или 3-пентен1,5-диил; водород, С1-С -алкил или галоген, причем когда К.2 отличен От водорода то группа 40

К 1 находится в положении 6;

С -С -циклоалкил, тетрагидроФурил, С,-с,-алкенил, С -С алкинил, перфтор С,-С,-алкил, дифенилметил или С,-С -алкил, 45 незамещенный или замещенный

С -С - циклоалкилом, тиенилом, фенилом, незамещенным или замещенным трифторметилом, галогеном или С1-С -алкилом, или Р У вЂ” фенилуреидо, незамещенный или замещенный трифторметилом в фенильном радикале, или 2-(С вЂ” С,-циклоалкил)

2-фенилацетамидо, 2- (С, -C алкокси)-2-фенилацетамидо или

1-фенилциклопентиламидо солей, которые обладают свойантагониста к лейкотриенам.

gl или Z или их ст вами

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно гетероциклических кислот общей формулы

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Перемешиваемый раствор 0,45 г метилового эфира 4-(6аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (А) в 10 мл хлористого метйлена охлаждают до 0 С и обрабатывают 0,3 мл триэтиламина, а затем 0,22 мл хлористого гексаноила, Полученный раствор перемешивают

15 мин при 15 С и затем 30 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом и выливают в холодную воду, Органический слой промывают последовательно 107-ной (об/об) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат над MgSO и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке размером 4 ° 18 см, заполненной силикагелем, с применением для вытеснения 357 (об/об) этилацетата в гексане, с получением

0,36 г (617) метилового эфира 4-(6гексанамидоиндол-1-метил)-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

ЯМР: О, 9 (т, ЗН, СН,СН,); 1,4 (м, 4Н, СНСН СН ); 1,7 (м, 2Н, СО, СН СН ); 2,3 (т, 2Н, COCH,); 3,9 (с, ЗН, OCH ); 4 (с, ЗН, ОСН ); 5,3 (с, (2Н, NCH,); 6, 5 (д, 1Н, Н -индола); 6,6 (д, 1Н, м-МеО. С Н ); 6,9 (д, 1Н, Н вЂ”; 7,1 (д, 1Р Н индола); 7 2 (шс, 1Н, NH); 7 5 (д, 1H, n-MeO. С Н,); 7,6 (м, 2Н); 8 (шс, lH, Н -индола).

Аминэфир (А) получают следующим способом. а) Раствор 4 r 6 вЂ” нитроиндола и

6,71 г метилового эфира 4-бромметил3-метоксибензойной кислоты (Б) в

125 мл сухого ацетона обрабатывают

4 r безводного карбоната калия, после чего смесь кипятят 48 ч. Мутную смесь испаряют, остаток суспендируют в этилацетате и твердое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат испаряют, а маслянистый остаток очищащают вытеснительной хроматографией на колонке размером 6 30 см, заполненной силикагелем, используя для вымывания 50Х (об/об) хлористого метилена в гексане. Получают 8 r (957) метилового эфира 3-метокси-4(6-нитроиндол-1-илметил) бензойной

Таблица 1

Частичный HYP

При- Re мер

Выход, 7

0 9 (т, ЗН, СН СН ); 2 6 (и, 2Н, СН СН,); 2,3 (т, 2Н, СР СН )

0,9 (т, ЗН, СН СН ); 1,2 (м, 8Н): 1,6 (м, 2Н, СО-СН,СН ); 2,3 (т, 2Н, СО СН ) 2 Пропил 100

3 Гептил 96

0,9 (т, ЗН, СН СН з); 1,3 (t, 12Н); 1,7 (м, 2Н, СО СН,СН, ;

24 (т, 2Н, СОСН ) 4 Но мил 70

5 1, 3-Пента- 1,9 (м, ЗН, СНСН ); 5,8-6,2 (M, диенил 60 ЗН, винил) Ь Бензил 79 ДИСО, 3,6 (с, 2Н, С(О)СН,) ) 154 ки< лоты (В) н нц, с ярк >-желтого порошка.

ЯМР: 3,9 (с, 3H, OCH „); 4 (с, 3Н, ОСН,); 5,4 (с, 2Н, NCH,); 6,7 (дд, 1H, H --индола); 6,8 (д, IН, мМеО С„Н,); 7,4 (д, IН, Н,-индола);

7,5-7,7 (м, 3H); 8 (дд, IН, Н5-индола); 8,3 (шс, IH, H -индола). б) Раствор 1,38 г соединения В в

15 мп этилацетата, содержащего 2 капли 20Х-ной (об/об) уксусной кислоты в этилацетате, добавляют к суспензии 0,34 г предварительно восстановленного !07 (мас,/мас.) палладия на угле в 5 мл этилацетата. Смесь встряхивают под давлением водорода

3,45 бар в течение 24 ч, после чего фильтруют через диатомовую землю. Остаток промывают горячим хлороформом, объединенные фильтраты и промывные растворы испаряют с получением 1,19 г (957) метилового эфира

4-(6-аминоиндол-I èëìåòèë)-3-метоксибензойной кислоты (А) в виде коричневого порошка.

ЯИР: 3,6 (ш, 2Н, NH р); 3,9 (с, ЗН, ОСН ); 4 (с, ЗН, ОСН ); 5,3 (с, 2Н, NH ); 6,4 (д, IH Н -индола);

6,5 (с, IН, Н-индола); 6,6 (м, 2Н);

6,9 (д, 2Н, H -индола); 7,5 (м, ЗН).

Исходное бромметилпроизводное получают следующим способом. в) Раствор 3 г 3-метокси-4-метилбензойной кислоты в 120 мл метанола обрабатывают 6 мл хлористого ацетила, после чего перемешивают 36 ч.

5940 6

После испарения растворителя остаток растворяют в 100 мл метанола, и растворитель испаряют. Операцию повторяют и получают 6,34 r (98X) метилововЂ”

5 го эфира 3-метокси-4-метилбензойной кислоты (Г) в виде бесцветного масла.

ЯИР: 2,2 (с, ЗН, СН ); 3,9 (2с, 6Н, ОСН з); 7, 1 (д, I Н, м-ИеО С,Н,);

7,5 (м, 2Н).

r) Перемешиваемый раствор 121, 2 г в 1,4 л четыреххлористого углерода нагревают до слабого кипения от вольфрамовой лампы 350 Вт и продугают воздухом с помощью Т-образной трубочки, присоединенной к водяному аспиратору. Затем по каплям прибавляют в течение 4 ч раствор. 107,2 г брома в 500 мл четыреххлористого углерода.

20 После испарения растворителя голучают светло-желтое твердое вещество, которое промывают 500 мл 103-ного (об/об) эфира в гексане. Твердое вещество собирают фильтрованием, и полу25 чают 111,7 r (64X) метилового эфира

4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты (Б) в виде светло-желтого вещества, т.пл. 87-90 С.

ЯИР: 3,9 (2с, 6Н ОСН ); 4,5 (с, 30 2Н, BrCH ); 7,4 (м, ЗН, ароматические Н).

Пример ы 2-8. Применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 1, на основе соответствующих хлорангидридов кислот формулы КеСР Cl получают сложные эфиры, приведенные в табл. 1.

1545940

11родолжение табл. 1

2,7 (т, 2Н, PhCH ); 3 (т, 2Н, СО, СН )

2-2,4 (м, 4Н, РВСН СН ); 2,7 (т, 2Н, СО СН ) 2-Фе нилэтип

3-Фенилпропил

«22

"Ацилхлорид получен in situ в реакции с тионилхлориг дом. формулы

ReC0NH N

3 приведенные в табл. 2.

02 Нъ

Таблица 2

Частичный ЯИР

При- Re мер

Выход, 7.

2 (м, IН, НС=С); 2,6 (шс, 4Н, СО СН,СН,)

3, 7 (с, 2Н, СО СН ) 10 3-Бутин-1вЂ” ил 95

11 4-Хлорбенэил 100

3,7 (с, 2Н, СО Снт) 12 4-Хлорбензил 62

13 Бензгидрил 64

5,1 (с, 1Н, СО СН); 7,3 (с, IOH, (сбн )1

3,9 (м, 8Н, 20СН +СО СН ) 14 2-Тиенилметил

Пример 9. Раствор 0 318 г

2-фенилмасляной кислоты и 0,335 г

l, l -карбонилдиимидазола в 2 мп хлористого метилена нагревают 30 мин до кипения и затем обрабатывают раствором 0,5 г метилового эфира 4-(6аминоиндол- 1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (А) в 2 мл хлористого метилена. Смесь кипятят 30 мин, пвремешивают 24 ч при комнатной температуре и затем разбавляют этилацетатом. Полученный органический раст- > вор промывают последовательно 1ОХ-ной (об/об) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (NgSO ) и испаряют.

Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке 4 " 18 см, заполненной силикагелем, применяя для

30 вытеснения 60Х (об/об) этилацетата в гексане. Получают 0,493 г (747) метилового эфира 3-метокси-4-6-(2фенилбутанамидоиндол- 1-метил) бензойчс

Пример 15. Применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 1, но на основе 6-нитроиндолина получают метиловый эфир

4-(6-гексанамидоинцолин-1-метил)-3ной кислоты в виде белого твердого вещества.

ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН CH ); 2 (м, 2Н, СНЗ СН ); 34 (м, I H, РЬСЕ); 3 9 (с, ЗН, ОСН ); 4 (с, ЗН, ОСН,); 5,3 (с, 2Н, NCH ); 6, 5 (д, 1Н, Н э-индола); 6,7 (м, 2 1); 7,1 (д, 1Н, Н -индола); 7,2 (ш, 1H NH) 7,4 (м, 8Н ароматические Н); 7,9 (шс, IН, НвЂ” индола) .

Пример ы 10-14. Применение методики, аналогичной методике, описанной в примере 9, на основе соответствующих карбоновых кислот формулы Re СО Н получают сложные эфиры метоксибензойной кислоты в виде янтарного сиропа с выходом 287.

ЯМР: 0,9 (шт, ЗН, СН CP,); 1,3 (м, 4Н, СН СН,СН ); 1, 7 (м, 2Н, СО CH CH ); 2,3 (т, П, CO СН ); 3

154594(! (м, 2Н, ИСН рГН,); 3,5 (м, 2Н, NCH,CH,); 3,9 (с, 6Н, ОСН ); 4,3 (с, 2Н, 11СН,); 6,6-7 (м, ЗН, ароматические H); 7,3-7,7 (м, ÇH, ароматические Н).

Пример 16. Раствор 2,5 г метилового эфира 4-(6-аминоиндол-lâ€” илметил)-3-метоксибензойной кислоты (А) в 20 мл хлористого метилена смешивают с 0,92 мл бутилизоцианата, после чего перемешивают 72 ч. После испарения получают масло, которое затвердевает после промывания этилацетатом с получением 3,3 г (100 ) метилово го эфира 4- (6-N -бутилуреидоиндол-1-илметил) -3-метоксибензойной кислоты.

ЯМР: О, 9 (м, ЗН, СН СН э); 1, 3 (м, 4Н, СНзСН СН ); 3, 2 (ш, 2Н, ИНСК Д;

Ха н

Beж-с-м

Н Н

СН3

ОгСН

Пример

Частичный SIMP

Ха Выход, 1,3 (с, 9Н, трет-Bu); 4,6 (шс, IH трет-BuNH) 0,9 (м, ÇH, СН СН ); 1,3 (м, 8H,); 3,2 (шк, 2Н, ИНСН ); 5 (шт, IH, СНуNH) 4,4 (д, 2Н, PhCH ); 5,1 (шт, IН, СН МН)

0,9 (м, ЗН, СН СН ); 1,4 (и, 4Н, CH зСН,,); 3,6 (шк, 2Н, ИНСН ); 5,9 (шт, CH NH) S 68

20 Бутил

Пример 21 . Применением мето- 4О дики, аналогичной методике описанной в примере 9, но с использованием циклопентанкарбоновой кислоты вместо

2-фенилмасляной кислоты с выходом

56Х получают метиловый эфир 4-(6-цик- 45 лопентакарбоксамидоинцол-1-метил)-3метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества.

Частичный SIMP: 1,5-2 (шм, 8Н, (СН ) 4); 2,5-2,8 (шм, IH, (СН ) СН));

7,2 (mc, IH, NH).

Пример 22. Раствор 3 г метилового эфира 4- (6-аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (A) в 48 мл хлористого метилена ох55 лажцают до 0 Г и обрабатывают 2,02 мл триэтиламина н затем 1,35 мл бутилхлорформата. Полученный раствор пе17 трет-Бутил 0 46

I8 Гексил 0 85

19 Бензил 0 100

3,9 (с, ЗН, ОСИ ); 4 (c ЗН, ОСН ) 1

4,9 (шт, IН, СН ИН); 5, 3 (с, 2Н, NCH ); 6,4 (шс, I Н, ANH); 6,5 (д, I Н, Н -индола); 6,7 (д, I Н, и-УеОС Н )

6,8 (дд, I Н, Н -инцола); 7, 1 (д, I Н, H -инцола); 7, 5 (м, 4Н) .

Пример ы 17-20. Применением методики, аналогичной методике, приведенной в примере 16, но на основе соответствующих изоцианатов или иэотиоцианатов получают сложные эфиры приведенные в табл. 3.

Таблица 3 ремешивают 15 мин при ОС и затем

24 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат испаряют, остаток подвергают вытеснительной хроматографии на колонке размером 6 ° 25 см, заполненной силикагелем, с применением для вытеснения 35Х (об/об) этилацетата в гексане. Получают 1,96 r (45 ) метилового эфира 4-(6-(N-бутоксикарбонил)аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в вице твердого вещества цвета слоновой кости.

ЯМР: 0,9 (т, ÇH, CH CH ); 1,5 (м, 4Н, СН СН СН ); 3,9 (с, ЗН, ОСНЗ);

4 (с, ЗН, ОСН ); 4,2 (т, 2Н, ОСН );

6,5 (дд, IН, Н -инцола); 6,7 (м, 2Н);

6, 9 (дд, I Н, Н 5-инцола); 7, l (д, I Н, Н -индола); 7,5 (м, 4H) .

1545940

Пример 23, К перемешиваемой взвеси 24 мг гидрида натрия (промыт гексаном) в 1 мл сухого диметилформамида (ДМФА) прибавляют раствор

230 мг 6-гексанамидоиндола (Д) в

8 мл ДМФА. Потемневшую смесь перемешивают 30 мин, после чего обрабатывают раствором 275 мг метилового эфира 4-бромметилбензойной кислоты (E) в 1 мл ДМФА и перемешивают в течение суток. Реакционную смесь промывают добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония, выливают В воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат (MgSO ) и испаряют с получением 300 мг (79X) метилового эфира 4-(6-гексанамидоиндол1-.ил-метил) бензойной кислоты в ви20 де т еми о го ма сла.

ЯМР: 0,9 (м, ÇH, СН CH 3) 1 4 (мэ

4Н, СН СН.,СН ); 1,7 (м, 2Н, СОСН СН )

2,3 (т, 2Н, CO СН); 3,9 (с, ÇH, OCH );

53 (с, 2Н, NCH); 65 (д, IH, H - 25 индола); 6, 9 (дд, 1Н, Н -индола);

7,8 (м, 8Н).

Исходное соединение (Д) получают следующим способом. а) Желтый раствор 5,2 г 6-нитроиндола в 150 мп этилацетата прибавляют к 1,25 г 107 (мас/мас) палладия на угле в 50 мл этилаиетата. Смесь встряхивают в течение суток под давлением водорода в 3,45 бар, после чего фильтруют через диатомовую землю. Остаток промывают 150 мл горячего хлороформа и бесцветный фильтрат вместе с промывным раствором испаряют с получением 6-аминоиндола в виде темного масла.

ЯМР: 3,5 (шс, 2Н, БН ); 6,4 (м, 1Н, Н ); 6 5 (м, 2Н, Н +Н ); 7 (дд, 1Н, Н ); 7,4 (д, 1Н, Н"); 7,8 (ш, 1Н, ЫН). б) К охлажденному до О С перемешиваемому раствору 4,24 r 6-аминоиндола в 300 мп хлористого метилена прибавляют 5,4 мл триэтиламина и затем 4,2 мл хлористого гексаноила.

Темную смесь перемешивают 1 ч, после чего фильтруют с удалением белого осадка. Фильтрат разбавляют хлористым метиленом, промывают последовательно 10Х (мас./o6 ° ) гидросульфата натрия, водой и рассолом, сушат (MgSO<) и испаряют ° Остаток перекристаллизовывают иэ этилацетатл с полу30

55 чением 6-гексаамицоипдол» (Д) в виде белого твердого вещества. Частичным испарением маточного раствора получают вторую фракцию твердого вещества, что дает его общий выход

4,5 r (65K).

ЯМР: 0 9 (т, ÇH, СН ); 1 4 (м, 4Н, СН„СН СН ); 1,8 (м, 2Н, СО СК СН ), 2 4 (т, 2Н, СН CH ); 6 5 (и, 1Н, Нз);

6,8 (дд, 1Н, Н ); 7,2 (м, 2Н, CO.NH+H ); 7,5 (д, 1Н, H4 ); 8,1 (шс, 1Н, Н ).; 8,3 (ш, 1Н, NH).

Исходный бром-эфир (Е) получают следующим способом. а) К охлажденному до О С метанолу (200 мл) добавляют в течение 20 мин при перемешивании 48,4 г хлористого

4-метил-бензоила. После окончания прибавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Метанол отгоняют, а остаток перегоняют с получением 43 г метилового эфира

4-метилбенэойной кислоты в виде бесцветной жидкости, т.кип. 103-108 С при 20 мм Hg. г) Бромированием метилового эфира

4-метилбенэойной кислоты по методике, приведенной в части г примера 1, с выходом 977 получают Mpòèëîâûé эфир 4-бромметилбензойной кислоты (Е) в виде масла, т.кип. 88-95 С при 0„16 мм Hg который после перегонки кристаллизуется.

Пример 24. Использованием методики, аналогичной методике, приведенной в примере 23, но при замене бром-эфира (Е) метиловым эЛиром

5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты с выходом 347 получают метиловый эфир 5-(6-гексаиамидоиндол-1-илметил) фуран-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Частичныи ЯМР: 3,9 (с, ЗН, ОСНОВ);

5,3 (с, 2Н, ИСН ); 6,2 (д, 1Н, НвЂ” фурана) .

Пример 25. Исходя из 2 3 5триметил-6-нитроиндола (Ж) и применяя методики примера 1,с выходом 40Х получают метиловый эфир 4-(6-гексанамидо-2,3,5-триметилиндол-1-илметил)вЂ”

3-метоксибензойной кислоты в виде светло-зеленого твердого вещества.

ЯМР: 0,9 (м, ЗН, СН..СН,); 1,3 (м, 4Н, СН СН СН ); 1,7 (м, 2V, COCH;CH );

2,2-2,4 (11Н, 3CH +CC СН;); 3,9 (с, 3H, OCH ); 4 (с, 3H, OCH ); 5, 3 (с, 2Н, НСН ); 6,3 (д, 1Н, м- .1еОС Н,);

1545940

"Р СгХ„

1 сн«0 со си « (zv) При мер

26 СН

Пентил 6

27 (СН,) „Циклопентил90 окси (яэ 1Н, НН); 7,3-7,6 (ЗН, ароматические II); 7,7 (шс, IÍ, Н -индола).

Исходный индол (Ж) получают следулцим способом. 5 а) Интенсивно перемешиваемую взвесь 4 г распыленного 4 метил-3-нитроанилина в 8,4 мл концентрированной соляной кислоты и 30 мл воды охлаждают до 0 С и обрабатывают добавлением к раствору 2,4 г нитрата натрия в

4 мл воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже 5 С. Быстрым фильтрованием удаляют твердое вещество. Прозрач- !5 ный желтый фильтрат быстро добавляют к интенсивно перемешиваемому и охлажденному до 0 С раствору 9 г сульфита натрия и 0,8 гидроокиси натрия в

30 мл воды. Полученную темную смесь 20 перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего обрабатывают концентрированной кислотой до посветления раствора и появления осадка.

Смесь нагревают до 40 С, подкисляют до рН 1 и оставляют на сутки при комнатной температуре ° Оранжевый осадок собирают фильтрованием и растворяют в 50 мл горячей воды с получением темно-красноro раствора, который филь-30 труют в горячем состоянии и разбавляют концентрированной соляной кислотой до объема 100 мл. После охлаждения получают 2,12 г хлоргидрата 4метил-3-нитрофенилгидразина (3), загрязненного некоторым количеством хлористого натрия, в виде светлокоричневого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки, 40 б) К смеси 4 г соединения 3 и

60 MJI безводного этанола, перемешиваемой при 60 С, добавляют 2 мл метилэтилкетона, после чего полученный красный раствор кипятят 2 ч. Фильтро- 45 ванием горячего раствора удаляют небольшое количество белого твердого вещества, фильтрат испаряют. Смолообразный оранжевый остаток полученного гидразона смешивают с 50 мл уксусной кислоты и 3,3 мл эфирата трехфтористого бора, Смесь кипятят

2 ч, после чего фильтрованием удаляют осадок. Темно-зеленый шильтрат испаряют до получения зеленого масла, которое растворяют в этилацетате. Раствор промывают 10Х (мас./об) карбоната натрия и очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6 20 см), заполненной силикагелем, использованием для вымывания ЗОБ (об/об) этилацетата в гексане. ИспарЕнием первых фракий получают

0,64 г (16X) 2,3,5-триметил-б-нитроиндола (Ж) в виде оранжевого твердого вещества.

ЯИР: 2,3 (с, ÇH, СНЗ); 2,5 (с, 3Н, СНЗ); 2 7 (с, ÇH, СН«); 7 3 (с, Н ).

Из последующих фракций получают

0,43 г 2, 3,5-триметил-4-нитроиндола в виде оранжевого твердого вещества.

ЯМР: 2, 1 (с, ÇH, СН «); 2,4 (2с, 6Н, 2СН ); 6,9 (д, IH); 7,3 (д, IH);

7,9 (ш, 1H, NH).

Пример ы 26-32. По методике, аналогичной методике, приведенной в примере 1, получают сложные эфиры

Формулы

ReCONH© +iR (zzz)

З,г).

СН«0 СО 2СН1 на основе соответствующих производных 4- или 6-аминоиндолов формулы причем последние получают из известных нитроиндолов применяя методику, описанных в предшествующих примерах.

Соединения по примерам 26-32 приведены в табл. 4.

Таблица 4

2,2 (с, ÇH, СН ); 2,3 (с, ЗНр CH«)

1,55-1,86 (шм, 8Н, (СН г) )

5,15 (м, IН, СНО) l5

1545940

Продолженп» Tëá.÷.

Положение

Выход, Ж

R, Ra

Пример

Частичный ЯМР амидогруп пы

78 метил

221-223(разл.) 39

225-228 24

35 Пентил

36 Пропил

28 (СН ) Пентил 6

29 СН Пентил 4

30 (СН ) Цикло 6 пентил31 (СН, ) Пентил 4 99

32 (СН ) Пентил 4 31

Пример 33. По методике, описанной в примере 1, но исходя из ме- 20 тилового эфира 4- (6 вЂ” аминоиндазол-1вЂ” илметил) бензойной кислоты, полученного катапитическим восстановлением метилового эфира 4- (6-нитроиндазол-1илметил) бензойной кислоты (К), полу- 25 чают метиловый эфир 4-(6-гексанамидоиндазол-1-илметил) бензойной кислоты в виде белого вещества с т.пл.

122,5-123 С.

Исходный нитроэфир (К) получают следующим образом.

Смесь 3,7 г 6-нитроиндазолида натрия, 4,58 г метилового эфира 4бромметилбензойной кислоты (Е) и

120 мл ацетона кипятят 54 ч в атмосфере азота, после чего разбавляют

250 мл этилацетата и 40 мл 50Х-ного (мас ° /об) рассола. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат 40 (MgS0 ) и испаряют с получением коричневого твердого вещества. Первые фракции от хроматографии твердого вещества (SiO, 257. об/об этилацетата в гексане) дают твердое вещество, иэ ко-45 торого перекристаллиэацией из этилацетата получают 1,71 г (28%) метилового эфира 4-(6-нитроиндазол-1-илметил) бензойной кислоты в виде светло-желтого вещества, с т,пл. 171 в 50

172,5 C.

Частичный С-Я11Р: 134,1 (С-3), 1,9 (м, 4Н); 2,5-2,7 (м, 4H) 2,2 (с, 3Н СН з); 2,5 (с, 3Н, СН)

2,35 (шм, ЗН, СНСН ) 1,9 (м, 4Н); 2,5-2,7 (м, 4Н)

6 4-8,2 (11Н, Ar+NH) Пример 34. Смесь 0 505 r метилового эфира 4-(б-гексанамидо-2,3диметилиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, 0,29 гидрата гидроокиси лития, 7 мп тетрагидрофурана, 2 мл метанола и 2 мп Н О перемешивают в течение суток. Затем смесь испаряют, полученное белое твердое вещество растворяют в 40 мл воды. Подкислением полученного однородного щелочного раствора добавлением по каплям 107.-ной (об/об) солйной кислоты получают мелкодисперсный белый осадок, который собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан.

Получают 0,33 г (68K) 4-(6-гексанамидо-2,3-диметилиндол-l-илметил)3-метоксибензойной кислоты в виде белого порошка, т.пл. 220-222 С (разл.).

Вычислено, 7: Н 71,07; Н 7,14;

N 6,63

С 2 Н эо 1 1 0

Найдено, Е: С 7 01; Н 7 14;

N 6,38

Пример ы 35-66. По общей методике примера 34, гидролизом соответствующих метиловых эфиров могут быть получены кислоты, приведенные в табл. 5, формулы

1 ч (V)

Я(1545940

18 вЂ” !!родолжеиие табл. 5

200-201 40

194-196 74

238-240(разл.) 27

249-250

225-227

186-188

215-216

230-231

250

262-263

244-245

48 тил

Таблица 6

Х Ха Т.пл., С

Выход, Ж

Пример

50 Бутил

51 трет-Бутил

52 Гексил

53 Бенэил, 54 Бутил

55 Циклопентил

193-194

181-182

) 5

204-205

204-205 (разл.

200-201

271-272 (разл.) NH 0

NH 0

NH S

Про с- 0 тая связь

0 0

56 Бутил

174-1 75

"Частичный гидрат. сн и вЂ” С Н1 Co МН А

1 с,вЂ” ©-co,í (VII) Гептил

Нонил

1, 3-Пентадиенил

Бензил

2-Фенилэтил

3-Фенилпропил

1-Фенилпропил

3-Бутин-1ил

4-Хлор 6 ен з ил

4-Трифторметилбензил

Бензгидрил

2-ТиенилмеПример 49. Аналогично с выхо- 25 дом 39Х на основе соответствующего метилового эфира (пример 15) получают 4- (6-гекс анамидоиндолин-1-илметил)3-метоксибенэойную кислоту (пример

49) в виде твердого вещества, т.пл.

145-148 С (разл.).

Аналогично на основе соответствующих метиловых эфиров получают кислоАналогично могут быть получены кислоты, приведенные в табл. 7, формулы

1 ты, приведенные в табл ° 6, формулы

Xu I 1

Be Х-с- (Т) г

1545940

Таблица 7

G -0-СО Н

Пример

А Т пл., С

Выход, Х

4-Карбоксибензил

5-Карбо кс нфур-2-илметил с

3-Карбоксибензил

СН 194-195 26

СН 200-202 "80

СН 215-215, 5 "81

ReC0 NH (VII I) СН О СО Н

Таблица 8

Т. пл., С

Выход, Х

Положение амиПри- R Ra мер догруппы

278-280(разл. ) "46

254-156 54

194-195 (разл. ) 14

190 (разл. ) 51

288-289» 65

222-223(разл, ) 51

245 37

5-Метил

Метил (cH) (СН т)

Метил (СН ), (СН ) (СН,), го метанола.

Аналогично могут быть получены карбоновые кислоты, приведенные в табл, 8, (примеры 60, 62, 63, 65, »

Частичный гидрат °

Перекристаллизован из водно

Пример 67. Раствор l,l r 2- 45 фенилмасляной кислоты в 10 мл хлористо го метилен а об раб атывают 1, 09 r

1, 1 -карбонилдиимидазола в несколько

1 приемов. После прекращения бурного вскипания смесь нагревают 5 мин до кипения, после чего охлаждают до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют раствор 0,7 г метилового эфира 4-(6-аминоиндазол-1-илметил)3-метоксибензойной кислоты (Н) в

10 мл хлористого метилена и затем

0,027 r N,N-диметиламинопиридина.

Полученную смесь перемешивают 24 ч и затем разбавляют 75 мл этилацетата.

Re-пентил, пример 61 Re вЂ” циклопентилокси, пример 64 Re вЂ” циклопентилметил) формулы

Органический слой последовательно промывают 0,5 М соляной кислотой, насыщенным раствором карбоната натрия и рассолом, сушат (MgSO,) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на 30 г силикагеля с применением для вымывания 307 (об/об) этилацетата в петролейном эфире (т.кип. 60-80"С) и получают 1 г (977) метилового эфира 4-(6-(2-Фенилбутанамидо) индазол-1-илметил1-3-метоксибензойной кислоты в виде светло-ро,зового вещества, т.пл. 57-61 С.

Исходный эфир (Н) получают с выходом 927 в виде твердого вещества с

1 545940

1О

Таблица 9

Пример

Re, Выход, %

Частичный Я11Р (Н, 3Н, СНз); 3 6 (т, 1Н, Рп(СН ) ); 7, 3 (с, 5H, Ph)

0 9 (т, ЗН, СН ); 3 4 (т, 1Н, PhCH); 7,5 (с, 5H, Ph) 71 1-Фенил- 46 пропил

72 1-Фенил- 55 пентил

0,9 (т, 6Н, 2СН,); 1,5 (и, 9Н)

1,6 (м, 9Н); 2,3 (с, 2Н, СН ) 73 3-Гептил 36

74 Циклоп ен- 22 тилметил

2,4 (с, ЗН, СН ); 3,6 (с, 2Н, PhCH g) 75 4-Метилбен- 72 зил только на основе 2, 3,5-триметил-6нитроиндола (Ж) и 2-фенилмасляной кислоты с выходом 32%, получают метиловый эфир З-метокси-4-(2,3,5-триметил-6-(2-фенилбутанамидо) индол-1Аналогично, исходя из метилового эфира 4-(6-амино-2,3,5-триметилиндол55

1-илметил)-3- метоксибензойной кислоты, который получают по методике, приведенной для А в примере 1, но т. пл. 1 31. 5-1.3 ." С по методике, аналогичной примеру 33, но исходя из метилового эфира 4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты с промежуточным выделением метилового эфира 4-(6-нитроиндазол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, выход 28%, т.пл. 162165 С (бледно-желтый порошок) °

Пример 68. Раствор 0,7 г метилово го эфира,4- (Ь-аминоиндазол-1вЂ” илметил)-3-метоксибензойной кислоты (Н) и 0,33 мп 2,6-лутидина в 10 мл хлористого метилена охлаждают в атмосфере азота до -20 С и обрабатывают добавлением по каплям 0,3 мл нбутилхлорформата. Полученный раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем разбавляют 75 мл этилацетата. Полученную смесь промывают последовательно насыщенным раствором карбоната натрия и рассолом, сушат (MgSO ) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на 25 г силикагеля с применением для вымывания 25%. (об/об) этилацетата в петролейном эфире (т ° кип.

60-80 С). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из 50% (об/об) эфира в петролейном эфире (т.кип. 40-60 С) с получением

0,79 г (85%) метилового эфира 4-(6бутоксикарбонил)-аминоиндазол-1-илметил3-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещестна т.пл. 112-!

12,5 С.

Вычислено, %: С 64,22; H 6,12;

N 10,2.

С 1 7Н 25Н 3Р5

Найдено, %: С 64, 16; Н 6,17;

N 9,85

Пример 69. По методике примера 34 получают 4-(6-(2-фенилбутанамидо) индазол-1-илметил )-3-метоксибензойную кислоту в виде белого вещества, т.пл. 244-245 С (разл.), выход 76%.

Вычислено, %: С 70,4; Н 5,68;

N 9,47

С„Н „Н,О, Найдено, %: С 70,18; Н 5,56;

N 9,25

Пример 70. По методике примера

34 получают 4- (6- (бутоксикарбонил) аминоиндазол-1-илметил )-3-метоксибензойную кислоту в виде белого вещества, т.пл. 213,5-214 С (разл.), выход

88%.

Вычислено, %: С 63,45; Н 5,68;

N 9,47.

С д. Н. зН зО

Найдено, %: С 63, 11; Н 6, 17;

N 9,25, Пример ы 71-76. По методике примера 9, но с использованием со-! ответствующих карбоновых кислот формулы Re СО Н получают сложные эфиры, приведенные в табл. 9.

2ч

1545940 (IX) 02сиз

Таблица 10

При- F.e мер

Частичный SIMP

Выход, 7

79 Гексил 99

1,9 (т, 1э7 (мэ

80 1-Ментил" 76

0,6 (д, СН ); 4

5,2 (с, РЬ) 99

81 Бенз ил

Исходя иэ I-ментола. илметил )бензойной кислоты (пример 76) в виде бело ro вещества °

SIMP: 0,9 (т, ЗН, СН Снз); I 2 (м, 2Н, СН СН ); 3,4 (т, IH, CHPh); 7,3 (с, 5Н, Ph).

Пример 77. Аналогично примеру 16 получают метиловый эфир 4-(6N -циклогексилуреидоиндол-1-илметил) 3-метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества, выход 51Х.

SIMP: 1,4 (мм, IОН); 4,5 (шд, IН).

Пример 78. Аналогично примеру 16 получают метиловый эфир 3-метI

Re0 СО NH

Аналогично на основе метилового эфира 4-(6-амино-2,3,5-триметилиндол1-илметил)-3-метоксибенэойной кислоты

40 и бутипхлороформата с выходом 99Х получают метиловый эфир 4-(6-(бутоксикарбонил) амино-2, 3> 5-триметилиндол1-илметил )-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

Частичный ЯМР: О, 9 (т, 3Н, СН СН з);

1,3 (м, 2Н, СН СНз); 1,5 (м, 2Н, СН ОСН 0); 4,1 (т, 2Н, СН О), Пример 83. Раствор 0,8 r метилового эфира 4-(4-аминоиндол-1-илме50 тил)-3-метоксибенэойной кислоты (А) в 13 мл безводного диоксана обрабатывают раствором 0,31 мп трихлорметипхлорформата в 13 мп диоксана. Реакционный сосуд непрерывно продувают азо55 том, а отходящие газы пробулькивают через водный раствор гидроокиси калия с целью разрушения выделяющегося фосгена. Образование in situ изоцианата окси-4-(6-N 0-трифторметилфенилуреиндоиндол-1-илметил) бензойной кислоты в виде твердого вещества, выход

637..

Частичный Я11Р: 6,3-7,5 (ароматические Н).

Пример ы 79-82.Применением методики, аналогичной методике примера 22, только на основе соответствующих хлороформатов формулы Re0 СО Cl получают сложные эфиры, приведенные в табл ° 10, формулы

ЗН, СН ); 1,3 (м, 6Н);

2Н); 4, 1 (т, 2Н, ОСН )

3Н, СНЗ); 0,9 (д, 6Н, (м, IН, ОСН) 2Н, СН РЬ); 7,3 (с, 5Н, I

А контролируют с помощью ТСХ. Спустя

30 мин в реакционную смесь добавляют

0,75 мл циклопентанола и каталитическое количество триэтиламина, после чего нагревают 2,5 ч при 80 С и затем испаряют. Полученный остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6 " 25 см), заполненной силикагелем, с использованием для вымывания 77 (об/об) этилацетата в толуоле и получают 0,92 r (84X) метилового эфира 4- 6-(циклопентилоксикарбонил) аминоиндол-1-илметил j3-метоксибензойной кислоты в риде белого твердого вещества.

ЯМР: 1,7 (м, 8Н, (СН )+); 3,9 (с, 3Н, ОСН з); 4 (с, ЗН, ОСН ); 5,2 (ш, I Н, СНО); 5, 3 (с, 2Н, СН ); 6, 5 (дд, IН, Н -индола); 5,6 (шл, 2Н, ароматический Н, NH); 6,8 (дд, 1Н, Н - индола); 7,1 (д, IH, Н -индола); 7,2 (д, IН, ароматический Н); 7,4-7,5 (м, 1545940

26!

neo co NH !

СНБО СОгСН

Таблица 11

При- Re мер !

Частичный ЯМР

Выход, 7о

0,9 (т, 6Н, 2СН ); 1,5 (м, 4Н, 2СН )

0,9 (шм, 6Н, (СН ),); 5 (т, IН, СНО) 84 3-Пентил

85 Пиклобутил 57

31 0,9 (т, ЗН, СН ); 1,8 (м, 2Н, СНт);

5,6 (т, IН, СНО); 7,3 (с, HPh) 86 1-Фенилпропил

21 1,4 (с, 9Н, C(CHз)з )

69 I ь I 1,8 (шм IОН (CH г)з), 46 (ш, I Н, СНО) 87 трет-Бутил

88 Циклогексил

3 ароматических Н); 7,6 (шс, IH, Н вЂ” индола).

Пример ы 84-88. Применением методики, аналогичной методике приПример 89. Применением методики приведенной в примере 83, но с использованием циклопентиламина вместо циклопентанола с выходом 542 получают метиловый эфир 4-(6-N â€” циклопентилуреилоиндол-I-илметил)-3метоксибензойной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

Частичный SINP: 1,2-2 (шм, 8Н, (СН ) ); 4,4 (м, IH, CHNH); 4,9 (д, 1Н, Сй,1Н). 40

Пример 90. По методике, аналогичной примеру 22, но используя метиловый эфир 5-(6-аминоиндол-I èë) фуран-2-карбоновой кислоты и циклопентилхлороформат с выходом 537 по45 лучают метиловый эфир 5- (6-(циклопентилоксикарбонил) аминоиндол-I илметил)фуран-2-карбоновой кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ЯИР: 1,5-2 (шм, 8Н, 50 (СН 1), ); 6,2 (д, IН, СН, СН=С); 6,6 (шс, I H NH) .

Исходный аминоиндол получают с выходом 997 в виде твердого вещества применением методики, описанной в час-55 тях а и б примера 1, на основе метилового эфира 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты. мера 83, но на основе соответствующих спиртов получают сложные эфиры t приведенные в табл. 11, формулы

Частичный ЯКР: 3,5 (с, 2Н, NH );

3,9 (с, ЗН, ОСНЗ); 5, 2 (с, 2Н, NCH ) .

Пример 91. Применяют методику примера 23, но с заменой бромэфира (Е) метиловым эфиром 7-бром-гептановой кислоты, с выходом 352 получают метиловый эфир 7-(6-гексанамидоиндол-1-илметилгептановой кислоты в виде твердого вещества, т.пл. 6163 С.

Пример 92. Применяют методику примера 23, но используют 6-(2этилгексанамидо) индол (О) вместо

6-гексанамидоиндола (Д), с выходом

327 получают метиловый эфир 4-1.6-(2этилгексанамидо)индол-1-илметил 1бензойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 139-14 1 С.

Исходный индол О получают в виде светло-коричневого порошка, т.пл. 154156 С, выход 56Е способом, аналогичным приведенному для получения 6гексанамидоинзола (Д) в части б примера 23, но с использованием хлористого 2-этилгексаноила вместо хлористого гексаноила.

Пример ы 93-97. По методике примера 92 на основе соответствующих производных бензоилбромида получают

1545940 (Х) Таблица 12

Rd G< (и местополо- Выход, Т. пп., С жение на d ) 7.

Пример

22-ОСН

3-Br

2-ОС Н3

Простая связь (3) 39

Простая связ ь (4) 40

Винил (5) 42

Простая связ ь (4) 33

Простая связь (4) 63

125-126

155-157

150-152

" Не кристаллизуется, частичный ЯМР 6,9 (д, 1 ароматический водород). " Не кристаллизуется.

-.-" них со нн " / я .ССН О СО1СН (XI) Таблица!3

Ra Re

Пример ичный ЯМР

2 3

1 (т, 5Н, СН СМ )

2, 9 (к, 2Н, N.".Н,) 9о

Простая связь

40 сложные эфиры (где R -метил), приведенные в табл. 12, формулы

Найдено, Х: С 73; Н 8, 04; N 5,6

С ЗН33 НУОВЕ

Вычислено, X: С 72,77; Н 8; N 5,85.

Метиловый эфир 4-бромметил-3-бутоксибензойной кислоты (используемый в примере 97) может быть получен в виде масла с выходом 66Х (частичный

ЯМР: 3,94 (с, 3Н, СО СН3); 4,1 (м, 2М, СН О); 4,58 (с, 2Н, СН. Вг), бромированием метилового эфира 3-бутокси-4-метилбензойной кислоты (II) по общей методике, описанной для получения Б в части г примера 1, но с очисткой вытеснительной хроматографией на силикагеле с использованием

40 для вымывания 2Ж (об /об) этилацетата в петролейном эфире (т.кип. 6080 С), исходный эфир (П) может быть получен с выходом 927 в виде бледножелтого масла (частичный ЯМР: 2,26

45 (с, 3Н, СН С); 3 9 (с, 3Н, СО СН 3);

4,03 (м, 2Й, СН 0) алкилированием

98 (СН ),,СН (Е ) СН Пентил

99 (СН ). СН(Ес)СН!

I метилового эфира 3-гидрокси-4-метилвЂ” бензойной кислоты (P) бутилбромидом в присутствии карбоната калия в кипящем ацетоне. Эфир получают с выходом 737 в виде твердого "вещества с о т.пл. 112-114 С, перекристаллизовывают из смеси эфир-петролейный эфир (т.кип. 40-60 С) в обычной реакции этерификации 3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты, катализируемой кислотами.

Пример ы 98-103. Применяют методику примера 1, ацилированием соответст

Способ получения гетероциклических кислот или их солей

Патент 1545940