Способ получения производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей

Способ получения производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина общей ф-лы CH=C[OR<SB POS="POST">4</SB>] - C[OR<SB POS="POST">5</SB>] = CH-C=C-CR<SB POS="POST">3</SB>=C...[CH<SB POS="POST">2</SB> - OH] - N =CX, где X- C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>

R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> (равные или разные) - H, галоген, NO<SB POS="POST">2</SB>, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксигруппа

R<SB POS="POST">3</SB> - H или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> (равные или разные) - H или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или вместе означают -CH<SB POS="POST">2</SB>-при условии, что R<SB POS="POST">3</SB>H, если R<SB POS="POST">1</SB>-3-метокси-или 3-этоксигруппа, R<SB POS="POST">2</SB>-4-метокси-или 4-этоксигруппа, R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> (одновременно) - CH<SB POS="POST">3</SB> или C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>, или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей, обладающих кардиотоническим воздействием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут гидролизом, желательно в присутствии кислоты или основания, производных 3-(ацилоксиметил)-изохинолина общей ф-лы CH=C[OR<SB POS="POST">4</SB>]-C[OR<SB POS="POST">5</SB>]=CH - C = C -CR<SB POS="POST">3</SB>=C[CH<SB POS="POST">2</SB>OR<SB POS="POST">6</SB>]- N =CX, где X, R<SB POS="POST">3</SB> - см. выше

R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> - см. выше или C<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-ацил

R<SB POS="POST">6</SB> - ацил. Целевые продукты выделяют в виде оснований или фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей. Новое соединение, например 1-(3-хлорфенил)-3-(гидроксиметил)-6,7-диметокси-изохинолина гидрохлорид, в концентрации 1 мг/кг (перорально) повышает сократительную силу сердца у кошек с инфарктом миокарда или интактным миокардом на 13,7 - 52,5% (по сравнению с контролем) без значительного изменения частоты сердечных сокращений и кровяного давления. 2 з.п. ф-лы, 7 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИ4ЕСНИХ

РЕСПУБЛИН,H llATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИРМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202630/23-04 (22) 21 ° 05.87 (31) 2141/86 (32) 21. 05. 86 (33) HU (46) 15. 03. 90. Бюл. Ф 18 (71) Эгиш Дьедьсердьяр (HU) (72) Дьердь Раблоцки, Иене Кереши,.

Тибор Ланг, Иштван Линг, Тамаш Хамори, Мария Кухар, Иштван Элекеш, Петер

Ботка, Андраш Барро, шандор Элек, Юдит Шарошши, Габор Зольоми, Жужанна

Ланг и Имре Моравчик (HU) (53) 547.781.7 85.07(088,8), (56} Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 1. M.; Мир, 1973, с. 201, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)-ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЦ . (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 3- (гидроксиметил)-изохинолинa общей ф-лы

СН=С (OR<? С (ОК )-СН-С=С СКЗ С (СН1 ОН1"

-N=CX, где X — -С Н >R„R ; R, и R (рав«1 ные или разные) — Н, галоген, N0<, С,-С - алкоксигруппа; R3 — Н или С,-С -алкил; R и R (paaИзобретение относится к способу получения новых производных 3- (гидроксиметил) -из ох ин олин а, обладающих кардиотоническим воздействием..Л0 „„1551245 (51) 5 С 07 D 217 16 A 61 К 31/47

7 .ные или разные) — Н или С -С -алкил

1 или вместе означают -СН - при условии, что К Н, если R, — 3-метоксиили З-этоксигруппа, R< — 4-метоксиили 4 — этоксигруппа, К и К (одно— временно} — СН э или Сф <, или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей, обладающих кардиотоническим воздействием, что может быть использовано в медициче, Цель — соэдание новых вешеств с активностью, не характерной для данного класса °

Синтез ведут гидролизом, желательно в присутствии кислоты или основания, производных 3-(ацилоксиметил)-изохинолина общей ф-лы СН=С ОК вЂ” С ГОК ) =

=СН-С=С- CR =Ñ ÃÑÍ ÎÊ 6 3-N=CX где

Рэ — см. выше; R + и R — см. выше или С -С -ацил; К -ацил. Целевые продукты выделяют в виде оснований или фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей. Новое соед ьнение, например 1 — (3-хлорфенил}-3-гидроксиметил)-6, 7-диметокси-изохинолина гидрохлорид, в концентрации 1 мг/кг (перорально) повышает сократительную силу- сердца у кошек с инфарктом миокарда или интактным миокардом на

13,7 — 52,5% (по сравнению с контролем) беэ значительного изменения частоты сердечных сокращений и кровяного давления. 2 з.п. ф-лы, 7 табл.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, не характерными для данного ряда соединений.

155124 >

Пример "., I -(-Хлсрфе (ил) — 3(ГИД1>ОКСИМ ЕТИЛ) 6 т д(. МР ТОЕ CH — 1(3 Oхинолин-гидрохлоpHJ..

15,67 r (0,042 11 )> I-(3-хлорфенил)3 — (аце ток симетил)- 6, 7-- тиме гсксииз ОхиНОЛИН2 (СОЕдИНЕН>(Е Из ПряЬМЕ(>а 2! ) Нагревается в течение 1 ч IlpH флегме в 160 мл водной 5%-ной соляной кислоты. Из светлого вначал Н2

Ч Ин 2Ю Т В Ь. ДЕ JL Я T Ь C Я К Р И С Т алл (»> К 0 Н Р ЧН 0 ." О продукта. После охл 2)(J(2(r (sr льдом реакционная смесь филь r;)уется „кристаллы трижды промывают"я всякий раз

10 мл воды и вьтсушиваются oðè 90100 С. Сь рьевой прсду;; r весил 15 21 температура расщеглен:-т Я 210--21 4 С.

С целью с чисткт..:- тет рье -:.îé п,Sory!c T нагревается при флегм» v 180 мл

99, 5%-НОГО этан cг(2, 3 i 1 ei! сусп Риз ия, охлаждается и 1(ь«Г(е= « ..!22ется 3 тече-. ние 10i ч при + > с, по: ле этого она фИЛЬтРУЕтСЯ, ТР(В»;;:"bi П()ОМЬ(т>2ЕТСЯ ЬСЯкий p23 мл 3Т>П-.OJIR Iib(C >I((èâ20 Тс я.,,Выход 12,67 г,82,4% ), т, 1п), 219221 G (ресщепл»ние) .

0c> JlH I HLtpoxiHio pHJ>2 сг i! Г«ин» н ия Об(ьРЙ формуль (T,, ко-ор(-.ie б >ли ол чень(1 с r!0MOII(bK> способ» из и"..Иь(еi)2 представле«(ы в т б (, ", (лр,>мер . сс по 15,, П р H lr e p I 6, 1- (--Хлс-рфеппг()3 — гидрокси.(ети. )--6,7- д-(1(етокс;-1--((30-. хинолин, Смесь из 24.,77 и (0,067i=. М) (хлорфенил) — 3 —, г i,:п)ск: -(мет «л)--6,7—

» диметокси-и=.ох(и(с>и>н .,:сед «reirие из пр В«ера 1), 15(. мл . ;.(О "офо-."«2 и (i 3 > 9 мл, 0 1 ., тр«1>) « »>(!м >>12 i((ат ре вается в течение 15 мн: В;рисутствии флегмы., Посrc Охлаждения рас Свор тр«Вкдь(экст;>аг.(т-уc TcH - !(г)мощ» ю 50 воды фаза хл0 >сфсрма Eb(су((:H22»-:ся с псмс(1(ьк> безвс>дн ->ão у»гьф-(,-2 атр,i>; и выгаривается, Процукг полу ается

B KpHcT2ëëH÷cc:ñné Основной форме.

С целью с>чисткн прод>"кr рас (воряе) cii в 25 мл горя:.е. го 99 5%-нсгс этансла., после схла)кдсн isr. кри тел)(и >нская 42«вЂ” са смешивается с 2 мл простогс диЭТИЛОВОГО ЭфИРа, ОХЛ2>К(т,аЕТС Я > фИЛЬтРУЕ ТСЯ ТР«В((ДЫ Пт)ОМЬ. В 2Е ТСЯ ВСЯКИЙ раз с помощью мл смеси из этанола и просто:"о эфира (1: 1) и затем Вь(сушивается при температуре от 60 f(o

80 C. Выход: 13,73 г (75,1%), т. г.л.

118-120,ОС, Пример 17. 1- i «-1 идроксифенил)-3- (гидрок симе тил, -6 „7-диметокси-.

ИЗОХ 3BI ОЛИН .

3,96 г (1! „36 мМОЛ) 1 — (4-..тр«тфеLLHJr) 3 (ацетсксимети.!) 6 7 д(1» (ткси

ИЗ ОХ ИНОЛИН 2 (=ОЕДИ>-:ЕНИЕ ИЗ ПРИМЕ5

;>2 23) Гидpo 1«-::>уется с псмс:;.:ь(0 0>-.сс0ба из примера i и (сль продукта -идрсхлорид фильтруется. Из этой с;>ли

ОсвсбсжцаетсЯ ОснОВание с помощ>»i»" способа и..> примера «6 „получас-ся 3, 35 г (957. ) сь(рьевс-о продукта,. т. (л,, 260 — 263 С, Перекристаллизование из 15 мл пи(еТИЛфот)МаМИД2 ДВЕт КОНЕЧНЫЙ ПРОДУКТ.

»-(ХОД

П р и м е; 1 8. 1 — (3 4-дим» тсксифенил)-3 — (г««д)оксиме-.ил)-4-3 г;(л — 6, 7г(«»меток си(13 охиноли3(.

Смесь из 394,0 г (0,926:1) «-- (3,4и-:метоксисЬ» 3(л) — 3- (а(те т )к с(метил)—

Ь Ä 7 —,öè((å To!cñH-изохинолина (=сели((»ни»

1(рщер<, 20>»H" 407 0 „- (0 92 ) i)

2 (- (3 . 4 Д!(метсксифеи»lл) 3 IH)сл(» >:IH О

> к с(> мо т ил — 4- э -. ил- 6, 7- д им е т 0 к с и- -1 3 ох иl

131>лина,соединение из примера ) о, 76 л )%-н»тго EIOI»ОГО р; с;«>«1ра с(>> ля! Ой кислоты «12 Гр= В 2eTc» I» r c -(сн (е

В ripH(утСТВИИ б>)(ЕГ «(т(, Г»ак>.ИОННая

cме сь Охл»(ждается и раствор д\062Вля

1 > 98 л 1 0%-1(ый г,(дрсокиси натpHs(. Смесь ох 12)к;:ае : ся, О 5 С, фи..ьтруется H кри- 3 2)()I«! четь;—

1 . раза lip()b«b(E32L>TCfi в 300 мл В )дь.

l.i HbIcу(нiIВ»1!(>7 csr при ь«)- 1 00 С, iii хс т, .)6 > — 375 г т !p!»»201 rlpo((? <-. 2, т >С- 1 (. (, .. тo т E! pni),yr< T v.e;.>21; (п.; с та 2) iEi3 »C. ТСЯ 313 С>ДН ОГО ЛИТР 2 3 Т!1!12ЦЕ Т2 2;

Вь ход, (22> 5 г (91%) т. пл. (()" — 166 С, ?1Олучение соли ги(гсхлорид;: ..

2>5 г Вышеупомянутого основания „

80 =(лт:, 99%-;;;„-o 3 r.=ттола H 3

» 0»» нсй соляной к>«cлсты наi. pc ;пню" "H

cHeние 30 « .Ин В HOIIcyTO r 3>»е»мь(,. раствор -,bir»apHвается:s сстатск

: ерекристалли уется из 35 мл 9%-ного

:: 0- i- 2 С 6 С, р а сще и (е н ие . р;.1»,(P -> 1> 9 1 — « — В и >;;, > — 4--..,): L»ор(.,(-.Пил) - =-- (гидрок симе -.E(ë) -6, 7- д(r e Tî>

К С>,-ИЗОХГЬ- ОПИИ, » >, 98 г i 0, 0: 1; ) 1 — (3-1111". ро- 4-хлор» фенил)-3- (ацетоксиметил)-6,7-диэтсксихинолина нагрегаются в течение 5 ч в присутств((и ф.lе Гмы В 50 мл 1 0% НОГО водногс раствора гидроокиси натрия.

Во время гидролиза постелен((с выделяе тся продукт „Полученная суспензия

->5 схлаждается, фильтруется, а E(pl(c T23ть(С ЦЕЛЬЮ УДаЛЕНИЯ ГИДРООКИСИ НВТРИЯ промываются большим количеством всды.

"-. тот сь;рье вой продукт (4, 27 г ) из Вле5

5 15 кается с помощью 45 мл горячего безводного этанола, суспензия охлаждается ледяной водой, фильтруется, продукт трижды промывается всякий раз

5 мл безводного этанола и высушивается. Выход 3,94 r (87,4/), т.пл. 187188 С.

Получение соли гидрохлорида.

Выше упомянутое основ ание нагрев ается в присутствии флегмы с 60 мл

5/-ного водного раствора соляной кислоты, суспензия охлажцается ледяной водой, фильтруется, а кристаллы четыре раза промываются в 10 мл дистиллированной воды и высушиваются при

80-100 С. Вьгход 4,08 г (837), т,пл.

219-221 С (расщепление).

Новые производные 3-(ацелоксиметил)-изохинолина общей формулы (III), которые служат исходными веществами в способе получения аддитивных солей кислоты соединений общей формулы (I) в соответствии с примерами 1 — 19, синтезируются с помощью нижеследующих способов из примеров 20-37, Пример 20. 1 — (3,4 — Диметоксифенил)-3- (ацетоксиметил)-4-этил-6,7диметоксиизохинолин.

421,5 г (1,1 М) 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-4-этил-диметокси-изохинолин-N-оксида нагревается в присутствии флегмы в течение 2,5 ч в 1,1 л уксусного ангидрида, затем раствор выпаривается в вакууме. Остаток перекристаллизуется. вначале из 1,2 л

997-ного этанола (выход 414,5 г, т.пл. 115 †1 С), затем — из 1 л

99/-ного этанола. Выход 393,7 г (84, 1 ), т. пл. 1 29-1 31 С.

Другие соединения общей формулы (III), которые получаются с помощью способа из примера 20, сведены в табл. 2.

Пример 38. 1 — (3,4-Диметоксифе н ил) -3- (про пион илок симе тил) -4- э тил6, 7-диме ток си-изохин олин.

3,83 г (10 мМол) 1 — (3,4-диметоксифенил)-3-метил-4-этил-6, 7-диметоксиизохинолин-N-оксида нагревается в присутствии флегмы в течеггие 1,5 ч с 20 мл ангидрида пропионовой кислоты. Раствор выпарив ае тся в вакууме, остаток суспендируется в 100 мл воды, фильтруется, трижды промывается всякий раз 15 мл воды и высушивается в вакууме при комнатной температуре, Продукт перекристаллизуется из 7 мл

99,5/-ного этанола, фильтруется, 51245 6 трижды промывается в 8 мл этанола и высушивается при 80-90 С. Выход 2,70 r (61,5/), т.пл. 125-127 С.

Новые соединения в соответствии с изобретением общей формулы (I) проявляют ценные положительные инотропные (кардиотонические) воздействия, которые были подтверждены в оггытах на живых организмах в описанных ниже испытаниях, Известные соединения изопротеренол (N — изопропил-норадреналинг хлоргидрат) и амрионон 5-амино-3,4 дипиридил-Б (1Н)-он) служат в качестве базовых субстанций, Ме тоды испытаний.

A. Метод тензометра на наркотизированных кошках с открытой грудной клеткой (табл.3).

Мужские и женские особи кошек (вес 2 — 5 кг) были наркотизированы с помощью смеси (1:5) хлоралозы-уретана, искусственное дыхание обеспечивалось через трахеальную трубочку с помощью распиратора "Гарвард 665 А". После раскрытия грудной клетки на эпикардильную поверхность левого желудочка был нашит "тензометр" и была измерена еократительная сила сердца (МСС— миокардиальная сокращающая сила). Биологически активные вещества были вгедены через внутривенные и интрадоуденальные трубочки. Давление крови измерялось таким образом, что соединенный с передатчиком давления и электроманометром катетер вводился в бедренную артерию. Пульс регистрировали непрерывно с помощью пульсотахометра.

За 15 мин до начала опыта в качестве внутреннего стандарта внутривенно было введено 0,2 MIcr/êr изопротеренола, чтобы контролировать миокардиальную реактивность кошки, В этих опытах изопротеренол служил не в качестве обычной базовой субстанции. Он использовался частично для того, чтобы контролировать ре акцию испытательной системы, а частично для того, чтобы можно было измерять активность контрольных субстанций. NCC îòâåòû были выражены в процентных изменениях начальных значений: воздействие 5 мг/кг введенной внутривенно контрольной субстанции сравнивалось с воздействием

0,2 мкг/кг введенного внутривенно изопротеренола в том же животном и выражалось коэффициентом. Порученные значения являются хорошими индикаторами положительного инотропного воз1551 2/<5 действия соединения, т;к как олагодяря этому может быть иск)г«очена индивидуальная чувствительно< ть животного.

Результаты сведены в т ;бп.

Соединение и"-> п,)име! я 1 оказалось . ) также эффективн -aì и г!р». инт рядуодяльном введении. Д.)эа и 5 мг/кг повышала

11СР на 75% (таб.п. 3, !.

В. Исследовачия «Ia ь 1!ркотизирог>а!«- „„ ных собаках с огкры;ой грудной клеткой.

KopokIa;)iIucoc«I«cтое и миякардияль-ное воздействие (Воздействие на коронарный кроваток) соединечия B соотнет-,, > ствии с изобретением из примера 1 было исследова!«» НЯ иаркотиз, ipo13 !!kl!»K му)кских и женских 0<..обя):. гибридных собак при нведечии 30 мг/кт пентсбягбитала на грич В сиотне«ствиH с ме-(. о(,> дом А), коронар.:<ый кровоток измерялВ ся с помощью г!рибоn;! -. Ярко i

РТ вЂ” 50", соотве "cTBåHBî пэмер><л)-:сь сис-. тЕМ ЯтИЧЕ СКОЕ -1 аРтЕРИа 1 Ь(r OB <РОВЯ««ОЕ давление > частота серд= чньг< сокр !щеH HA и сО крятите пь!> Я»г с» ля cc . pJ!«G

Ре з)(3!ь HTb . Jfpo;7(! ЯВ ВHbl B TGD Jl;

Тяблл, ):! - пока )ьгвс!< т., что понь> ш я!аа ее сок;) ат»:те «ib!«у«о < илу сердца

Бсзцействи(. ссединечий В c00тне ° c., Á!<и

l с иэобрете!!Нем >«;«>1 одинаково, »!J!! Bbl ше, чем нсзде(ic TBH<= баз оной c;P<(c7;.;;.н-ци, .1 1«,эст<р,.эте р;;<О.;.з. IIo < рЯEi«B»! IA!<) с

>>(3 ОПВО ТЕ P("Н ОЛО> (, «ЧТ> Г Е НО СТ. > ВОЗ Ц< Й

СТНИЯ ТЯК (»!C ЗНЯ«!«ГЕЛЬ; H- !(>)H»(СГ!ОЛЬ

35 зов янин изсп!)с ге рВ!> Ол я 0«lя <)О -т аг«и ла -»-5 и>!н .. "ГО Гда к .-(к 1. )!;: »В») по(!ь =i:>В я—

НИИ СОЕДИНЕНИЙ T B0 J!, ! 1,> !Л IТЕЛ? ность возцейств и! и!!ст;.(«=ля l, . : м <н „

Г> ДРУГОМ ЭК ПЕ РИ - e» "= М -".Ока!>г!»!Я)1--нЭЯ Острая ?<1»«< 1> е«>я Оыл.G >зь« ЗВ яьiя c"ж.! я гl-> ем левого нисходящего чяс.« -кя коронарной агтер IH (в тв -.ение <>0 мин., Табл. 5 г«сказь!в Яет нс 1>,«ейст зие соед»-:нен««р из пр гмера 1 иа:>ту Oструю (IO Ф .> реходну«о ишем!г», Поло)«<1!70)п.:!îе ипотропное воздев:г«ствие бь.; 0 н- колько слабее, чем ноздейстни<1 i <).оу«

ТЯКТНОГО МИОКЯ<>ДЯ ОД(! !КО 1>ОЗ ДЕЙСТi<(>! B большой дозы останалос.> зн»!ч»«т<«ль(«ыь:, P

Соединение даже при и»< грядуода. lьном внедении имело псложительну«о ипотрог;— ,Р ную активность,; доза г« 1 мг, кг вызнав ла 20%-нсе„а цоэа в 5 мг/кг—

50%-ное унеличение сок)BTHrельной силы се рдц а.

С. Бсследсн а»«»!я на «арко тиз;pOB

У собак инфаркт миокарпя бы.. Вь«з— наи перевязывянием левого и(лсх )дяще! 0 отрезка KopoHBðèîé Яртер IH. Пере .HB<Вощее в течение б недель животное бь!лс ВНОВЬ на )котиз ирс вано .л полне р

ЖЕ BO ВЬШ1Е )<ПОМЯНУТЫМ фаРМЯ <0,70" -!(C СКИМ исследования!". Пореже»«»«яя при .«Нфяркie часть миокарда ".!påBpÿòилась В -(îí-. кую Вентикулярную стенку и ста. а неякт!«внь>м, похожим на соец>«лн!«те<;ьную ткань веществом.

Тяб.г;, 4 демонстрирует .-То соедин н ие В з приме ра 1 даже- у соб Як с инфарктом миокарда могло бы з»;ячительнс увеличи; ь cOKpa THтельную силу

<-B рдц а.

Д, Прон -pKB! ИЯ хрониче сКН ка гетеризиронанных, нахоцявгихся под наблюде1«ИЕМ КОШЕК.

Проверка на кошках проводилась по

ii методу Раб. О«КН и Мадере Измег)е>«ие системного и легочного яртериал нэг0

Д-.-B.">eНИЯ У 1«ЯХОДЯ!1(ИХСЯ В СОЗНЯ1«HH ЕИ

r< (Гk«b!K ИЛИ B СООТВЕ TC ТВИИ С МОДИфИ— кяцией этого метода. С целью измерения кровяного давления аорта и легочпр-- )ия б !Пи катет< ) 1-» > онаны

Ь с,) о тве тс l BHè с мс г<ифик яцие и obl i к яге терн-3HpoB ан также правь«Й же лу >10 ã к, чтОбы определить величину <<0F. Соеди«ение из примера 1 был0 введено в пероральной Позе 1 H

>! г/ к г, Соединение BblçB ялс про/«О пжи

; е явное <продолж»!Те.пьность - 5 мин,>

f /...>

3 -5> 0%-;10е уВег!!!(«ен::.!С, СОKp(< THTB 3«b!«OH с !Лы серд:. а, тогда как ни в сч темят»«че ском крог яп давлении > ни 13 часто,е сердечных сокращений существенВЫХ -ИЗМЕНЕНИЙ НЕ Г!РОИЗСШЛО.

Вышеуполянутая п)сверка была НроВ< депя так)ке чя находящихся г<о; 1«аб. >>о Лен ием !1 ястичl ым и;-l<)Ярк<ом мио:<арця. Острый инфар:<т миокарда бы)l Вызван пере Вязын ание«л нисх< цящег0 отрезка левой коронарной артерии, ПО Hc TE IB!I ии етырех недель >ки:) >т.!ые бы).и кететериз !рованы и прон-"ре::ь:, I- Bз улътаты „. приведенные н табл.. 7, loказынают, что соединение иэ примера 1 и у кошек с инфарк-.îì миокарда вызывает значительное увеличени сократт ите ль« ой силы сердца.

Действие соединения из пр»вл"". )a 1 ня наркотизированных кошек оказалось эффгктиннее, чем армино» я, его активно с ть при .-:-«нтрадусданальном Введении превысила ВКТНВВосТВ гри ннутр»«)«вином

Р,ь,О

СН2-Π— АСф

R 0

30

9 1551 введении, что можно объяснить хорошей пероральной абсорбционной способностью. В биохимических исследованиях соединение из примера 1 подавляло ак5 тивность фосфодиэстеразы. Благодаря активности имеется положительное инотропное воздействие однако к этому добавилось еще и расширяющее волокна воздействие в коронарной системе, которое способствует основному воздействию вещества. В хронической фазе инфаркта миокарда у собак сердечная ткань была более восприимчивой относительно положительного инотропного воздействия соединения из примера 1, чем неповрежденная сердечная ткань.

В противоположность другим соединениям частота сердечных сокращений в результате введения соединения из примера 9 не повышалась, а уменьшалась (брадикардия).

Формула изобретения

1. Способ получения производных

3- (гидроксиме тил)-изохинолина общей формулы I где R, и R — одинаковые или различные и означают каждый водород или галоген, нитро- или адкоксигруппу с 1 — 4 атомами углеро-40 да;

R — атом водорода или ал3 кильная группа с 1-4 атомами;

245 10 и R — о " инаковые или различные

4 5 и означают водород или ал:ильную группу с 1—

4 атомами углерода, или вме с те о з на чаю т метиленовую группу при условии, что К имеет значение, отличное от водорода; если R

3-ме ток с и- или 3- э ток с игруппа, К вЂ” 4-ме ток сиили 4-этоксигруппа, К4 и R Одновременно означают метильную или этильную группу, или их фармацевтически активных кис— лотно-аддитивных солей, о т л. и ч а юшийся тем, что производные 3 (ацилоксиметил)-изохинолина общей формулы II

R где К „,К,К имеют укаэанные значения;

К и R5. имеют указанные значения

4 или означают ацилгруппу с 2-4 атомами углерода, гидролизуют с выделением целевого продукта в виде основания или фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей.

2, Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы II гидролиэуют с помощью кислоты.

3. Способ по п. 1, о тлич аюшийся тем, что соединение общей формулы II гидролиэуют с помощью основания.

1 7

i

I

1 !

1 а>

l, :> Й х х

Е- % 1

1 о ч?, х а> о а> х & х о а>

a,r?, ед са о га х х

I

1

Iu с> г

C?» O са;а

<11 Г; <а

Е О Е< 1 Х Г? сб

n? E»

QJ о. е- о а?

<а

X?

<»\ а> х QJ х с<> х

QJ а? а? а? с о

X аа

Е

c?

I?> О

QJ а> I«13

Э а> « а>

;л а?

4 г о а? х

<<? аа с

<г?

QJ а? х х а? а> о. г аа l»» а> х х

Ц о

<а?> Г о

" 5 са а> х а> х а> х х а> а> 0

<

2 х а> QJ

,?, х,г а>

QJ x

cJ r?, !

" <<1 д 1 а а>

<«»J «Q с«1 «>;«> ". 1:«а г«? с«> с> М («> - Ch!.»? WJ

Са Г>

1 с>о? г

Г! - .4 1 с> Г«> l!

1 г ао г» г г О !

<Г? и-? I

I

1

1

1 <4 ?? ??„-????, :> t

1 1

С) Г >

> с? <> са Га с

I со»О с а

Г.,! ГГ? С «!

14 Г«>!

»> л> 1

СГ?

"а

Г!

С0 л<«4 Г»

1 I

Г1 .0 .Ч Г1 аг! I

Ч ГЧ! !

:-- <Г?

Г«1

Г > с а!

Г«>

Г«1 1

1 — » с «\

l <

Г? -Г л

1 ! 4

I

I !

l а> о — F, Х

Е г> га г=!

1

l

1 !

I !

1 !

QJ u >.» >.>

A . -»>,"»Л 1-с

О QJ Q?

5 g а

1

l

I

1

1

1 !

t !

1

1 ! с!

1

«! .>

Г 1

Ф<

-:г! <

<> cQ

I I

Г,, 1-! < с> сз <- Р

l 1 1 1

ГГ? Г а Г »г Г ?

?.» !.»

-?

II о с>

1 1

<1 Г "1

<-4 w> << ? С? Г » <> С> С> С«> .1 а

1 х

1 а> I, "",(1 с I

1 1 !

l а? ! ь

Ц

E-1

> !

> ! а

I ! !

1

I слс

i л 1 !.Г

1 .r:

Р? 1

1 ! I !

1 !

1 с?„! 1 «Г С> Г? Г? О: ? Г !

<«а «г»-г -= cn — ? г с > сс? .ул . а > .с> >

I

1

1 !

I

l !

I а> !

> !

:г

l ! ! ! QJ а> ! х

O Еа>

I O

l а> !

Р ! I

1 сс? !»

14

1551245 с4 cd

1„

О! ((! (( о о (ОС (С

E» !»

Ф Ф ж х х х а а (d О!

И и и х х х х (U Ф

Q а (d О5

И И и и х л а

° М

Ф (» а

° О

o— м м а (4

АЬ сч м 1 сч а о с((F и (с о, О1 CC( ч-с CO

1 сч л

Ch CO О 40 О 4- О л л с

О - о r o

Cfl с- с 4

l I 1

СО (4 аi e o (4

О Л(4 со CO CO (4

1 I 1 I со оi ñ

Л Л CÎ Са(1 i (4

- -л (1 Ро

l л

tf о

1 Х 1

О - О С1 (л СО сЧ сО О Ф 0 W О И а а л а а а а а а л a a a a a a a

О Ci - W (A М О 0 M С4 И CO О О - Л (4

c (а r соо wсососолсоcoсс(соcoсо и Ф и и и

Ш К Ы 1((4 Ы

I а(Х о

I I 1 ((4 (4 о о 5

1 1 1

Ф ФФФФФ ИИФИИИИ

RKEREXC ШЕШЫ 4Ы! ! ! (4 с

ХХХХХХХХХХ ХХХХХХ лО Л 4 4 Е ок o oo О

I I 1 i

Х Х Х Х М Х Х Х Х M W Х Х Х ((с с % 4 Î(О О окх zoogoo

I 1 1 1 I 1 1 1 1 м м - Х м с1 с1 - с1 м Х с Ф Он н

ОаСС4 COÎ

I ! ! м\ м .с Х м м

Г а

I х % а

1 И

- C4 e < X C CO O О (Ч М т О Л

СЧ СЧ СЧ С4 (Ч С4 C4 (.4 СЧ С М М М С (1 М М !

С4

I х х (о И

I Е

i! 03 и и! ld Х

О! ((j О! о о о х х х (О О! г> m

Ф Ф Ф

1 Х Х Х

1 ФФ(ji ааа

CIj Cd (d

И И И иии х х! ( о

О! Х

1 Cd о 1х ((! ((4

Ф х х х Ф

K "" ((! (» и m и m х х

Ц о.

О! о

О1

О4 !ч х Ф х х

Рс (j)

Ф а

Ц с6

C(4 Х

m u ж х

Ц о

О! о 1Р)

Cd ф

Ф2 х х х Ф

Ф х а Ф

Ц х ж

u m ж ж (: о

5 ха1 х а ас

О! а х о

И 1 х !с

1551245

Таблиц а 4

Кровоток, 7.

Длительно сть HF Рд,Hg mm

-1 воздействия, мин мин

MCF

Соединение, У Доз а, мг/кг

+23 -16

+40 - -23

+25 -33

+36 -45

+25 -28

Амрион

NCF — повьппение NCF;

HF — увеличение частоты сердечных сокращений;

Ра — систематическое артериальное кровяное давление;

Кроваток — изменение в коронарном кровотоке;

* — Незначительная.

0,5

1,0

0,5

Ам р ион

1,0

Менее 0,05, **р менее 0,01; увеличение сократительной силы сердца; увеличение частоты сердечных сокращений; уменьшение систолического кровяного давления уменьшение диастолического кровяного давления1 ток — увеличение коронарного кровотока.

Таблицаб

НР, мин"

Рзз, Hg mm Кроваток, ь

NCF, % ДлительСоеди- Доза, нение, мг/кг

Р, Hg mm ность действия мин

-42, 5* 9,5

+66,6* 6,9

+74,3*

<9,7

+31,3*

15,5 — 15,0* ь2,9

+56,7* 33

«16,9

0,5

-37,5 13,7

1,0

+71,2

+3,1

-55,0**

<5,0

+91,2** 45

15,5

"p Melee 0,55; м™ р менее 0,01;

NCF — увеличение сократительной силы сердца;

HF — увеличение частоты сердечных сокращений;

P8 — увеличение систолического кровяного давления;

Р— увеличение диастолического кровяного давления, Кровоток — увеличение коронарного кровотока, * р

МСК—

HP

P б

D

Крон о

0,5

1,0

2,0

4,0

2,0

+23,9

+ 8,4

+30,9е

1 6,4

27,0

+i 3,0, +39,7*

1 С,о

25,66 12,3

21,3*

4,0

12,6

- 4,г

+11,8*

-3,5

+42

+57

+70

+61

+64

40*

18

58

+16 0*

+ 4,0

+35,8*

10,4

-14,0 2,9

+16,0

+2,4

-1З,0** й2,0

-23,3*

+4,4

-В,о 3,4

-13,0

+3,7

-21,0*

+4,9

-22,5*

+3,В

-14,0

+2,4

-17,0

+2,0

+27

+58

+1-1 2

+151

+77

+34,2* 6,7

+48,7*

-16,1

+25,9

+7,9

+44,5™" тг,в

) 551245

Т а б л и ц а 7

ИСК, 7

Е! Г, мин

Р

Hg mm

Время, м иi-t

Ps

Нд mm

Живо тн ое

Кошка с инфарктом миокарда

"р — менее 0,05; ИСР— сократительная сила сердца; HP — частота сердечных сокращений; Р— систолическое кровяное давление; Р— диастолическое кровяное давление.

Составитель Г, Жукова

Редак тор A. Долин ич Техред М. Ходанич Корректор 3,,))ончакова

Заказ 280 Тираж 334 Подписное

ЫНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, .осква, Ж-35, Раушская наб, д. 4/5

Производственно-издатель< кий комбинат "Патент", г,.ужгород, ул. Гагарина,101 г

Ба э а

90 . ба"-;;>

118 16

106+23

108е1 6 1 11+12

))547 115 10

118+ б

123+3

1 20+3 ! 21-). 4

128+4

131+3

127 4

i 22-„"3

76112

70e) 7

88е1 6

75+7

76+6

73+8

78+6

8422

80+2

80+2

82 2

8823

85 3

81+2

170е5,7

165е9 б ! 82+13,

17010,0

1822!0,3

175+11

175112,5

170+9,6

183 e15,2

1951) 5,6

190"- 14,2

188 215, 7

190 11 5, 1

176 11,1

113,7+,6

140,7 11 á*

138,7+ 7,4*

152,.5i?4,0

141,0+!9,8

122,5 ). !4,6

)00

117+ 7

1 34:t) 3"

l 32:г9""

137 .:11 :

124 :4*

1 05 ". 3