Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей

Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения оксофтализинилуксусных кислот общей формулы I: M - CH R<SB POS="POST">5</SB> - Z - R<SB POS="POST">2</SB>, где Z - ковалентная связь или сера

M - группа формулы @ R<SB POS="POST">1</SB> - OH или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси

R<SB POS="POST">2</SB> - 5-членный гетероцикл с одним или двумя атомами азота и одним кислорода или серы, замещенный одним C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом или фенилом или конденсированный с бензогруппой (указанные фенил или бензогруппа могут быть замещены одним заместителем, таким как CF<SB POS="POST">3</SB>, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилсульфонил, или одним или двумя атомами F, CL или BR), хинолин, хиноксалин, оксазол, тиазол, хлорбензотиофен или 7-хлоримидазол, конденсированный с пиридином

R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> (одинаковые или разные) - H, CL, F, BR, CF<SB POS="POST">3</SB>, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси или NO<SB POS="POST">2</SB>

R<SB POS="POST">5</SB> - H или CH<SB POS="POST">3</SB>, или их фармацевтически приемлемых аддитивных основных солей, где R<SB POS="POST">1</SB> - OH, или аддитивных солей кислоты, где R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, замещенная N-морфолино или ди-C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкиламино, являющихся ингибиторами альдозоредуктазы, что может быть использовано для лечения осложнений диабета. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут взаимодействием соединений общих формул II и III: MH(II) и L-CH(R<SB POS="POST">5</SB>)-Z-R<SB POS="POST">2</SB> (III), где M, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">5</SB> и Z - см. выше

L - CL или BR, но желательно использовать соединение формулы III, где L - CL

Z - ковалентная связь

R<SB POS="POST">5</SB> - H

R<SB POS="POST">2</SB> - оксазол или тиазол, сконденсированные с Y, где Y вместе с двумя атомами углерода, к которым он присоединен, образует фенил или пиридил. Полученное соединение общей формулы IV: Y-C(NH<SB POS="POST">2</SB>)H-CH-XH, где X - O или сера

Y - см. выше, подвергают реакции с три [ (C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси)]C - CH<SB POS="POST">2</SB>CL. Целевое соединение выделяют непосредственно или, если R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, проводят гидролиз до образования R<SB POS="POST">1</SB> - OH. При желании переводят в фармацевтически приемлемые аддитивные основные соли реакцией с фармацевтически приемлемым катионом и, если необходимо, алкилируют натриевые соли соединений формулы I, где R<SB POS="POST">1</SB> - OH. Новые соединения имеют эффективную дозу C<SB POS="POST">50</SB>(моляр.) = (1,00 - 10,0)<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-8</SP> против 1,0<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-7</SP> для известного соединения и в испытуемых дозах не проявляют признаков токсичности. 1 з.п. ф-лы, 14 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СО1.1ИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028554/23-04 (22) 06 ° 1 1 . 86 (31) 796039; 796359 (32) 07 . 11,85 (33) US (46) 15.03.90 ° Бюл, Р 10. (71) Пфайэер Инк . (US) (72) Банавара Лакпсамана хилари, Эрик

Роберт Ларсон и Вилльям Джеймс Зембровски (US) (53) 547,852.7.07(088.8) (56) Патент США N - 4251528, кл. С 07 D 237/30, огублик.17.02.81. (54) СПОСОБ ПОЛУс1ЕН11Я ОКСОФТАЛИЗИНИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАР1сАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕ1 1ЛЕИЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения оксофталиэинилуксусных кислот общей формулы I: M-СНБ -Z-R, где Z — ковалентная связь или сера;

M — группа формулы (:H2-(:(,O) R1

3 ! l р М

R» — ОН или С» -C —; R. — 5членный гетероцикл с одним или двумя атомами азота и одним кислорода или серы, замещенный одним С,-С<-алкилом или фенилом или конденсированный с бензогруппой (указанные Фенил или бенэогруппа могут быть замещены одним заместителем, таким как СЕ, С» — С -алкилсульфонил, или одним или двумя атомами Е, Cl или Br ), хинолин, хиноксалин, оксазол, тиаэол, хлорбензотиофен или 7-хлоримидазол, конденсированный с пирндином, Гсу и R y (одинаковые или разные) — ;l, „„SU„155124 (У1) С 07 D 237/32//А 61 К 31/495

Вг, СГ„, С, -C -алкил, С -С, -алкокси или NO . R — Н или СН>, или их Фар2 5 мацевтически приемлемых аддитивных основных солей, где R» — 0H, или адлитивных солей кислоты, где

Р» — С» -С -алкокси, замещенная N-морФолино или ди-С» -С,ь-алкиламино, являющихся ингибиторамп альдозоредуктазы, что может быть использовано для лечения осложнений диабета. Цель— создание новых более активных соединений укаэаьпсогo класса. Синтез ведут взаимодействием соединений обпп»х формул IT и III: МН (II) и L-CH(R )— 5

-Z-с (Ill), где M, R.>, Rz u Z — см. выше, 1 — Cl или Br, но желательно использовать соединение Формулы III. где L — Сl, Z — ковалентная связь ", R и H; R „оксаэол или и иазол и сконден .ированнь.е с У, где Y вместе с двумя атомами углерода, к которым он присоединен, образует Фенил илн пиридил. Полученное соединение обшей Л%,)=ЪО или сера, Y — см. выше, подвергают реакции с три 1 (C, -С -алкокси)) С-СН Сl, Целевое соединение выделяют непосредственно или, если R, — С<-С,-алкоксп, проводят гилролиз до образования

R t ОН. Ври желании переводят в Фармацевтически приемлемые адгитивные основные соли реакцией с Фа рмацевтически приемлемым катионом и, если необходимо, алкилируют натриевьсе соли соединесп»й Форьсульс I, где R - OH.

Новые соединенсся имеют эффективную дозу IC з (соляр ) — (1, 00-1 О, О) 1 О против 1,0 ° 0 для известного соеди7 нения и в испь;туемых дозах не проявлякт признаков токсичности. 1 э.п.—

Ф гы 10 аб! 5;! 2(<6

««) с) () )3 о -30t5P(IP< HP О ><(>C (. 05 ) .(<)C<«<);,«

)(OJfÓ (ЕНI)Я НО)3ЫХ TIDAT " ))оttj Г;.—

)3)i)(Hлук с У<"- нь(х )с ислс< к(> ropj(P Я)- .ляясь 5)с() иб и) Op((

ТИЧ ЕСК«IЕ (а Та (<ах ГЬ ; f Г «tTT(.

Цель изоб() т * jis! - С<-,0(0(3 t(c)J,-.чс .— пия нОцых проl. зцодцl«, . К со(!)тализпцпл уксусць(х к! с). т jf (х с i»»i, пев) t че(ки

П (ИЕМПЬ МЬ(Х 1(1П П 1 ЦВ TII«). <3(!««<, ЕО)0 (>

Обладаю ) «0.<р<«(3 f с,->,:.- -.t E

0 .« ° <, О>

> «., «

< (!eI1(ЛСЪ51(>С )) Д», . <10« OOT i С<

ХОП<)ПИ Гнс ) Hl. 0!< <3, р

ОYH 0 З(j i!я p(j: (j«)1)!<Э:, .<Е ,ППЯ ()/5 <н(«<- <, «,Р ц

П(30МI.<Г<аЮ(O(f>1 r)O. i < ><,;, -, > р!» -. 0<, .ii ) ::.. :::,я >(.() < i (-i

ljtr1C< СOJ! 5П(<ГЮ т(((> ), О<. Л.: °, д .."ц

С у)))а Т j i:< i) „; t... <.

« .. —, « .(«>, .Б (<3 1 ИЛ .: Г)сi < - "0 ()гаЗО.<(, «

:> ТО C C>(- )Иц(1 "(P < > !" : .f> I .- ЦС ) О fl . ) и

СПОСоб, С);<()С -с <3,) -(- ра) В, )7(5, 73 °,:::; p;.c; rjoру, ), —,:-,—:р<)ь(»(re;;) f".HIJ!!)-д;) (9, 2, ) ) в l:-. !< r i;)1:: ) f>)>o f(! <П(> !(T0PO)KElO;.,Oi><)Ц3:: " .I 1)jl,) <П 1 i i )) (!,93 г е виде . ;К>«-цо < п(к"(с (; .;f(: з

М).<НPP Л OE! Ь(Л О < ) (! )! !I! добавления получе Нун> <)нес(гp< н т при 50 С в т -Pí .- е > - . !.емцую реакпиоцнук смс-: ct выли)<ан т н" пепиную воду (300 мг.) и;-:).()(еце ".-) 3)<) кop!l ;невую смолу экс I рлг()p ) г э f" .01а) етл— том (2 А 00 мл) „0p) а))) п(ес); .(Р )Kcн— ракт промывают водоР с, .х! О(> мл), с.у1((ат над безвод(<ьм супе(л(ot(магния> а затем )3ьплри-;:,от „ I(n:)ученцое це-очипе)ансе I ердо<3 ????????<.?????? ????????????????),l??>ò хро.,(< гр) D;.(!)И<1pi ??);(<, ??-((??????>а)1 ".пе,-,о по,1учения уклзлццо(о сое»«--.)i)TI (4, 7 г; г.пл, 84-850 0), С. 2- ((ромме ти5)-5-t) poj.. ) P 13c)", ил =0» ..

Смесь 2-метил-5 ромб с r(ç0 т: (л зол() (32,0 г), N-бромс укп((ц:<м)(д» .2, ! че r);p(ххлорис)01 0 у: "p.гоп .,; 00 л, И Кат»ЛИТИЧЕC)COI O E"OJ)I(<(

ОH б)епзОила (0> 2 I 3 к и<-,ЯтЯ г с 0 .)рат— и ы>. x o J< 0<1 H J! I« I j j TK o t<) I р «о б <)уч е )- (< ((< <)))Iс)МI) О(:3 ГЕ -С (-и:.1 « i << Ч РЕ. "-> 1(1- )1 цую) смесь Охпа>)дан> (дс< комцл.i;!OH г ) и) (— рл (уры, < )иьтруь" т для упа.i:! и; 5:

if! ),<(Г> рлт D)..f(T»pHE);.,н т досуха. po)1.-:-:. " гjiepjTI:l! пропук г обрабатыв»ют 1 л »<ò0j pà

«е,«),((хоп (8 < (и -

D, - и - " э бро(м<.>е):ЭГ)тир 30)"-< .) мети! t) -) 0êñ О - .<(гг . л:!

И))..:ПЕ ) l Г Л (< ), <>: ) И I! >Ii

«

;tIH (<8 < .ii 1;;; «H)fC .<.<)С Г

iippа.1)-(1î i мл сне i !3;i((I!p".:f- .. 0::

"< J,1!) i <30<3;)ЛИЮТ Э вЂ” С Г" Ci. : — ) б Г Э."" :

t< «1 с) " Пир г>; i! .с() .„ G, ""> б ) 3 . 1 я <

К ) : - .. (с Ц « <, Ц O <(Г : П 1 и

П Ь<(Г)5 P(; < с(О r)0 - -, 0 И С, C Pf Н П<.

:"O I ". - )( <Н ..

;<)<1<1 ",(«И Ко<(ОпI<; " с ("; К ! (ë(м !0j(° tiлн - l 55<с) ) Г(0; „..

:.,iiJt, 60- <о)! С, )Г ., — (5--Г оомбрн о ) -,:i<:. 3:):f

" H J! ) — <> - - 0 K (0 — 3 (—

К ПСЛ О T

Смеc:.! )т)ил- — (5-» pc ((. P )о

«

-.. --)лме тип .: ---оксо-э-(! —:! т»5(:. -.:-< > « «f! !с)ПЕ 1 с)т

Г Л <) 1(с< (1:1()013 С (< О » I- Е, )3 с п.)ру;.Ic 6»ц)lян 1 I,, y — цыр р" с

))ос TC (f(: . H5< . 0 ")),) <) ." .. : . < ((с)5> уч е)(ныР темно-пуp (. у )) «»с .:.о:

Г с реме() ивают ри комнатцоР I;1! åp»вЂ” г) ре в; еч (ние 2 ч и к 0)i I (: ц "pltðóü г с",О уда (pцИя ИЗбЫТКЛ ПИОКC I .Л и Э-;»кола. Голучень(ый концептp;. г рлзб-.,j)л.пят водоР,! 00 мл) и rfoлуч(сццьР рас г.

T.OÐ ПРОМЫВаЮ Г ЭД)ИРОМ t 2Х С",П-с), водныР рас гвср собира)с)т и; одксиляпо рН 2,0„добав"яя конце! -0)!DO,— влццую ((С1. Осев)ьую тверпу)(<»сть крис галлизуют из с (еси мети1(. I(:спо рИ,Г-. Эт<ЗНОЛ <-. i!0 f (Ë /- < 0 ." 1):(о f.!> <)--; Е1 551 2г

К раствору этил-4-оксо-ЗП-Фтллазин-1-илацетлта (1, б г) и гидрццг натрия (0,5 г, 50/-ная дисперсия в минеральном масле) в диметилформамиде (! 5 мл) за 40 b<;lí прикапь|влк т

3-(2-пиридил) -5-хлорметил-! 2 4-оксадиазол (1,5 г) . После перемеп ивания 45 в течение еп,е 0 мин реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют эфиром. ЭфирныР слой выпаривают, и полученный остаток обрабатывают хроматографически на силикаге- 50 ле до получения продукта(1, О г, т.пл. 118-128 С)

D. 3-(2-Пиридил — !, 2,4 — оксадиазол-5-илметил) -4-оксо — ЗП-фталазчн-1-илуксусная кислота. 55

К рас гвору этил — 3-(-пиридил-!,2,4-окслдиазол-5-илметил) -4 — оксо-ЗП-фталазин-1 — иллце тат-. (1, G r ) в метаноле (1 О мл) добавляют 20_#_.-ный вод40 ния продукта, Вьгход 7, 65 г, т. пл.

2!4 С.

Пример 2. 3-(2Пиридил-1 2 4-оксадиазол-5-илметил)-4-оксо3 3 5

-ЗН-Фталаэин-1-илуксуснля кислота (I; R1 — ОН, R ) — P4 — Н, Rq — 2-пиридил-1, 2,4-оксадиаэол-5-ил, Х вЂ” О) .

А. Пиридамидок сим

Смесь 2-цианопиридина (15 r), гидроксиламингидрохлорида (1О r ), карбоната натрия (! 5,3 г) и этанола (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, Фильтруют и полученнгпй филь трат выпаривают до получения твердого продукта, который экстрагируют этилацетатом. Орг анический экстракт сушат, выпаривают и полученный остаток кристаллиэуют из бензола (3,0 г, т .пл. 20

113-114 С) .

B. 3-(2-Пиридил) -5-хлорметил — 1,2, 4-оксадиазол.

Смесь пиридлмидоксимл (-,5 г) хлоруксусного ангидрица (8„.4 r) и толуо- 25 ла (350 мл) кипятят с о, рлтнгпм холодильником в течение I 2 ч . Горячий раствор охлаждают, промызлк т водоР (2X1ОО мл), ;-1асьп,енным раствором бикарбонатл натрия 2г50 мл), снова во- 30 дой (Zll!00 мл) и о!гглничсcкий слой выпаривлк т до получения неочищенного тв ердо го процук та. После ег о г. ерекристаллизации из гекслна олучают

3,4 г продукта, r.г;л. 89-94 С. л

С. Этил-3 (2-и ирндил-1, 2, 4-окса35 диазол-5-илметил) -4 — оксо-ЗН вЂ” 4 тллазин— 1-илацетат.

6 ны| - КО!! (0,5 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После вьп.лривлния Н3быткл .метанола. получают оранжевый остаток. Этот остаток рлстворякт в воде, подкисляют уксусной кислотой (1 мл) и осевший твердый продукт собирают H кристаллизуют иэ изопропаиола (0,53 r т,пл. 96-200 Г), Пример 3. 3-13-(2-Трифторметилфенил) †!,2,4-оксадиазол-2-илметил I-4-оксо-ЗН -Фталазин-1-илуксуснля кислота (I; Р „— GH, R q — R< — 11, 3- (2-трифторме т- лфенил) — 1, 2, 4—

-оксадиазол-"-ил) .

A. 3-(2-Трифторметилфенил) -5-хлорме .-ил-? 3, -ок с адиа зол .

?-Трнфторметилбензимндокc Hl п олуч енный аналогично способу, описанному у Ber 1899, 32 (1975) (2, 9 г, г,пл, . !,-! 6 C), исходя и", 2-трифтор— ме-. нл ензлльдегида, рлстворяк т в без— водном ацетоне (70 мл), а зятем до— бавляк г твердый клрбонат калия (2, О г) .

К lloHv- енной взвеси, охллжде..ноР до

15-18 С в блг:е с ледяной водой, доблв— ляюг pcñтвор хлорлпетилхлоридл (1,1 м.1), рлстHnpeHHnr о в ацетоне (1 О мл) . По— сле цоблвле:-:ия ледяну.о баню уллляк т, темг;ературу релкционноР смеси доводят до комнатной и перемеп|ивак - в течение

1,5 ч, После вып" pHH;»Hя ацетона пслучак г бpлый остаток, который после тщательного растирания с водой дает

О-хлора петин-2 — трифторметилбензимццо— ксин (3,0, т.пл. 08-! 1 О Г) . Этот продукт смеппгвлют с толуолом (50 мл) кvHH r с обратным холодильником !,5 ч. Талуольньп раствор охлаждают, промь:вают насьш, енным водным раство— ром бикарбонатл натрия (10 мл) и водой, органическую часть супгат H выпаривают. Полученное коричневое маслоо обрабатывают на хроматографической колонке с силиклгелем до получения указанного соединения в виде желтого масла. !

1П Я.:Р (GD"1,, 60 "Г ;):,0 (e., 2H), 4, - (с, 2п), 7, 5 (c, 5H), В. Э гил-3- 3-(2-гриф-.орк.етилфе— ныл) -1, 2. - -окслцил зол-Z-ш метил /-4оксо-Зг; — фталази; — I -иллцетлт, К с:есн 4-оксо-ЗН-Фтлллзин-1-иллцетл т (!, 4 г) и Гипридл натрия (0,43 г „50/-ная дисперсия в минегальном масле) в диметгглформлмиде ! О мл добавляют 3 (-2-трифторметилФен гл) -5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол

1 551 246 (1,7 г) и переме(кин:.ют ЗС мин при комнатной температур . Реакционну(о смесь вылива(от в;зоду (20 мл), подкисляют до рН 2 0-) 07-ной НС1 и выпавф .. 1

5 ший осадок собирают, Твердую часть тщательно растирают с изопропанолом и получают 1,65 г белого кристаллического вещества, т.r л.)11-)! 5 С. !

С. 3-3- (2-Трифтормети((();енил)— — 1,2,4-оксациазол-2-ипмет(гл-4-оксоЗН-фталазин-1-уксуснял кислота.

Смесь этил-3-(2-три()3торметилфенил)-1, 2,4-оксадиазол-2-но(метил-4-оксо †фталаз-.,-ипагетата (1,6 г) и метанола (50 мл(, "одержапапую

20Х-ную водную I(OI((0,5 л), 3(агревают на паровой бане н течение 1

I(остатку полученному после выпари1.«... Г. вания метанола, добавляют !soEIy (20 мл) и рН раствора доводя(до 2, добанл (я

) 0X — ную 1(С1. Осенпуо твердую час ть кристаллизу(от из бензола (0,7 г, т.пл. 132-134 С ), 25

Пример 4 „3- (N-)(етилбензими— да зол-2-илме тил ) -»-о к со — ЗП-фтал а з и

-1-илуксусная кислот =- (1, R -- OH!

;7 бензимида зол-2-:-(л)).

А. Этил-3- (N-метит бе(3З((ь(ид". з ; — 2—

-илметил) -4-оксо-ЗН-1 тала вин-1 -илацетат.

Смес(ь этил-4-оксо- ЗП-д (т1лазин-!—

-илацетата (2, 34 () (. гидрида натр;- .л

35 (0,58 г, 507.-нал дисг(.pcvл в мине(э((льном масле) н д3(((етил() ормамиде (20 мл) пЕремеп:..на(от прн ком(-атнсй темперагу— ре 15 мин. Затем цобгг(лл(" т N-мстил-2-хлорметилбенз(-:.(иде- 30JI (2., г, полу-, чен по =пособу,7A(:Б 1943, 65 (1854) и перемешивают в течепие 1 ч . Смес-вылинают з воцу ()50 мл) и экстра(ируют этилацетатом (2 100 мл) ° Орга (ические экстракты суп; .-, нь(па рина(от

0C rQT3K обр 16dT(>(Bd.t T на фической колонке с сг JIHE(àãåëåì до получения процук га (2 „04 г, r,ïr(.

1)8 С).

В. 3- (N-Ме гилбензимидазол-2-илме50 тил) -4-оксо-ЗН-фтала=- ин-1 -илук сусная кислота.

К ра"твору 3-(N-ve-.илбензимидазол-2-ил) — 4-оксо-ЗН-4 галазин-1--илацетата (2 0 г) н тепло метаноле

55 (100 мл) добаэляют 10 7-ной КОН (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, а затем выпаривают дo получения твердого продукта.

ЗтОт тВЕРДЫй ПРОДУКТ РаСт((ОРЯ(от В воде (50 мл), эк с траг иру(т э1 иром (50 мл) и рН водного слоя уст;.нанпинают 6,0, добавляя уксусную кисло",, .

Полученный гвердый белый про1v(rг со биран т, сушат и кристаллизуto r», с:;си метанол -метиленхлорид до получения соецинения (0,68 г,т.".ë.?30 С (разлагается)). г, 1

Пример 5. 3-(OKCRçîr(î(4,5-)3. пиридин-2-илметил) -4-оксо-3!(-ф(алазип-1-илуксуснал кислот-. (1, ". - О.

R i — ОН, R > — Rg — Н; R — ок«а nrir!

4, 5-)3)пиридин-2-ил) .

Ра с тв о р, r(a JI y(e ((I(((I i(p 33 до б а ."- енин этил-4-оксо--ЗН-фтал» ниli- . -ил:.1:тата (1, 25 г) к cócïензии рил (285 мг, 50K-пая писперси= неральном масле) в димет(.()о(; ч -: (! О мл), цобанллt(t - по кап.!;;.вору 2-хпорме: илоксазол- (4, 5--.: (пи дина (1,0 г! r3 диметил(1;ормамиде (5 мл). Через 2 ч реак((»он:-.-но г .".выливают B холодну((воду 20 t!,I) экстрагируют эфиром. "(1ирнь((:.. экr промыва(от водой (2350 мл), .су(; вы((э;:ива(от,, олучен(;ый тне".и", цукт эбрабатьпзают на хрома3 .. 3». »-. ской колонке с силикагeJ(et(до -:: у -гнил 3-(оксазоло «, 5-Ь пири.;.. ((-?-::.:, тил) — 4-оксо =3(-() гала зин — ii! .!цс ;?",. (т. пл. 105 — 107 С,(, который испо,п,—

=-.óIt т :(епосредс гr et(((a i!- : crë»<:;. ще. сдии. Полученный продук г p;t«II!;::от мета. соле (5 мл ), содержас(ем ?, > - - у:, ноцну(о гидроокись калил,".,5 нагревают на паровой ба-.å в т;::.. (.

)5 мин. !олученный раc .:!à; (3(l!.:!.инз досуха оста ок рас (.норл(гт . "„".-с. подKHcJIII(I ò уксусной кислс той, 2 . ..".,(.

Полученный желтый осадок соб:(р t t, растирают с горячим метало;(-> . и филь труют до получения coeJII!E(e:»»t»» в((,-е белого твердого вещества (:",,: 2

228-230 "С) .

Пример 6., Pac rвор . r.,.::-3— (2-бензотиазолил) -4-оксо-ЗР-фталазин-1-илацетата (I, 9? r ) н м«таноле (50 мл), содержап(ий 107,-ну(э вод(3уо гидроокись калия (5 мл), 4 -.:-ереме1( шивают при комнатной температуре. раствора упаривак т метанол и попуче ный концентрат разбавллк т нодсй (75 мл), а затем экстрагируот этилацетатом. Воднук часть выделяют и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2,0. Осевую тн«рду.о

l 551 246 часть собирают и кристаллизуют из изопропилового спирта . Получают 3-(2-бе из о тиа зол ил) -4 -ок с о-ЗН-ф тала зин-1-илуксусной кислсрты (876 мг, т.пл.

205 С (разл.)}.

Пример 7. В соответствии с примером 6 получают соединения, приведенные в табл.

6,7-кензо

72 -Сl

5-СГ э б -Изопро209-210

7.37

7.38

197 — 198

184-185 и ил

7 — Изопро7!

О

2 39 1 аблица!

99-10! пил

4-F

4-F 5-Г

5-F

6-Из оп роСН2СО>Ц 7 о

7 - 4.К 15 5 б 1ф ф! 21, 1

О

7,40

/. ь! !

7 l

217-218 ! 78-181

222 (разл.}

1 60-1 б! пил

5-ОН

6-СГ5-0Н, 7-0Н

7 4

154 155

194-195

184

Соед ние

l, ÏII

7. - 5

Таблица

СНэС02Н

О

В5

1

CîедиЗаместитель р . 11Л, С иенце

35 7. 47 Еова-,åíòСН . — 1 59-1 60

? (ра зл. ) ная связь

Еовалентная связь

С!, 5-CF 182-183

7.48

40 ная

СВЯЗ1.

7.22

Н вЂ” 150-160

Н 5-С1 00-1 04

7.50

45 7. 51

215-219

Сер .Сера

7.23

7.24

7.25

7.26

1.98-1 99

l 99 ! 89-192

106 (разл.) 7.27

7.28

7.29

7. 30

7. 31

7.32

7.33

7.34

7.35

211

21 0-21 l

199-201

1 77-1 79

192

187-190

198-202

124-126

155-158

7. Г

7 ° 2

7.3

7.4

7.5

7.6

7.7

7.8

7.9

7.10

7.11

7 .12

7.13

/, l4

7.15

7.16

7.17

7. 18

7.19

7.20

7.21

4- 1

5-С1

6- 1

5-Бг б-Br

7-Br

5-Scapi

5-нос!

5-БО, СН;

4-0 2-"

5-С 1., 6-С1

4-С!, 6-01

44C1 7 — .

5-С1, "-Cl

5 — Cl! б-СН, 6-0CF 3

5 -F

51-Сн

3 б, /-кензо, 51 Г

6, 7-Бензо

5 -CH э

6 -Cl

7 -Cl

6 -Cl,7 -Сl

6-Rr, 6-С1

7 -Cl

6-Br

6 -СР

6 -ио

6 — осн

71 -Вг

7 -CH

7 -ОСН

7 -CF э

7 -1О

205 1рязл 2

217 (разл.)

210-2! 2

207 (разл, )

214

214

173-175

187-l88

184 (paзл.

210 — 211 (ра . )

222 ! 92 — 195 ! 88-1 90

223-224

213

205 (ра зл. )

202 (разл.)

189 (разл. )

204 †2

201-203

218-222

i, рпдп:1л;Е1111стаб,1. l

Т ° Т

7 . 49 Ков алент- Cl- 5-01 э

205

Пример 8. Смесь метил 4 — ок— со-ЗН-фталазин-1-ила» -=т . (1.09 г) и гидрида на-рия (0,269 г, 50/-ная дисперсия в минеральном .асле) в диметилформамиде 25 мл перемешивают

"/ при комр1атной температуре в течение

2 ч в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют 2-бромметилбензотиазол (1,1 г), растворенны12 в дим1етилформамиде (5 мл), реакционную смесь перемешивают в течение еще .

1 ч, а затем вьливакт в ледянук воду

l 551 246

Таблица 3

I:H2(Q2R 7 6

5 я,„4=N

7 б

Соеди.нение

3аместитль

R Характеристика продукта (ЯМР, т.пл., С) 9 !

В.!

8.2

8.3

8 ° 4

8,5

8.6

8,7

4 Г

5 -F

4-C l.

5-С1

5-Br

7-Rr

"гР г 5 гР

Сг Н

СН

Е" 9

8.8

8,9

8„ll

5-СН

4 F

5-01 б-С1

Сг Ъ

СгБ

СР

8. 12

8,13

5-.С19 7-С1

4-С1,, 6-С1

4-С1, 7-С1

6-ОСН

8,14

Сг Р

СН

J мл), рР смеси yc!".анавливают 4,0, добавляя 1ОЖ-ную соляную кислоту (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (! ОО мл) . Полученными экстракт промывают водой (50 мл), сушат (NgSQ44) и. выпаривают. Неочищенный продукт (1, 92 r) метил (2-бенэотиа золил) 4-оксо- ЗН-фталазин-1-илаце тат харак теризуют по ЯИ1? спектру (см.табл.3 и 4;

Другие соединения получены аналогичным способом с испо.п зованием соответствующих 4-оксо-ЗН-фталазип-1-илацетатов и 2-бромметилбекзотиазсло=

1I ЯМР (CDC1>9 60 МГц):

3,6 (с,3H), 4,0 (с,2Н), 5,7 (с,2Н), 7,2(м,2Н)

796 (м„ 5Н), 8,4 (м, !Н)

ll9-120

ll8-120

ll3-II6 !

52-155 ! 60-161

Н ЯМР (CDC1> 9 60 МГц):

I,2 (49 ..18 Гц, 3V), 4,1(с,2Н),:

4,2 (кв, 3=8 Гц, 2Н)95„8 (с,2Н}, 7,8 (м, 2Н), 7,8 (м, 4H)

8,4 (м, 1Н)

134-!36

121-122

Н ЯМР(СРС1 9 90 МГц):

3, 70 (сЗН), 4, 0 (c, 2Н), 5,75 (с,2Н), 7,6-8, О (и, 5Н), 8,3-8,6 (м,lН)

144-145

Н ЯМР (CI7C1>, 90 МГц):

1920 (т.,3=8 Гц, ЗН), 4,00 (с,2Н), 4,15(кв,.1=8 Гц, 2Р), 5,80 (с,2Н), 7,40 (д,J=I Гц, 1Н), 7,60 (д, J=1 Гц, IН), 7,6-7,9 (м, ЗР); 8,4-8,6 (м, I Р) .

173

4н ЯмР (С17С1, 90 мгц):

3,70 (с,ЗВ), 3,8 (с,ЗН),,4,05 (с,2Н); 5,75 (с,2Р), lÇ! 551246

8. 16

8. !7

5-СН

6-СН

С Н

СНз

8.18

8.)9 5 -F

С Н

), Н)

20 ,ЗН);,20

6,7-Т!енто

5 --F

8.2) C2) ç

Н);

В

)H) ,20

6,7-Бензо

5 -СН

8,22

С г> вэ

1

I H) . ,20 ,2Н),,85 ,50!

5 -С l

8.23

С,Н

),25 ,2Н),,80

7,652,9 Гц, Н) ,20, 2Н),,80

У

7С,Н, 6 -Сl-С1, 7 -Cl

8. 25

С Н5

6-Иэопропрп С Н

8,20 5 -СН

8;24 7 -Cl

1;родо;женке туг;.. 3

7,00 (дд, J 3 9 Гц, IН);

7 20 (д, .Т=З Гц, IFI), 7,9 .(м,4Н); 8,4-8,6 (м,lH)

123-124

Н Я)* Р (CDCl, 90 Мгц):

2,50 (с,ÇH), 3,75 (с,ÇH), 4,10 (с,2Н); 5,90 (с,2Н), 7,35 (д„Т = 8 Гц, IH);

7,65-8,10 (м,4Н), 8,5-8,7 (м,lH) ° Н Я) Р (CDC1, 90 )!Гц):

8,40 (м, )Н), 7,9-7,5 (м, 5FI) ",2 (д, J=9 Гц, !H), 5,79 (с, 2Н); 4,,) 5 (кв, J=9 Гц, 2Н); 3,85 (с,2Н);

2,98 (сеп,J = 9 Гц, I Н);

l,28 (д, J= 9 Гц, 6Н); ),20 (5,J=9 Гц, ЗН). Н ЯТ !Р (CDC1 90 ггГц):

l,20 (т, J=8 Гц,ÇH); 4, 00 (с,21 ), 4, 20 (кв,J=8 Гц 2Н

580 (с2Н), 7,28,1 (м7

Н ЯМР (СРС1Зг 90 МГц) l, (т, J = 8 Ггг, ЗН); 2,95 (с

3,95 (с,2Н), 4,20 (кв,J

8 Гц, 2Н), 5,75 (с,2Н), 7,2-8,) (м, 7Н). ! Н Я?гР

IН), 4,20 (кв, J =- 8 Гц, 2

5,90 (с, 2Н); 7, 25-8,00 (и

8Н), 8,80 (дд, J = 3,7 Гц, !

F! HF P (CDC1,, 90 УГц): I (т.,J = 8 Гц, ÇH); 2,95(с

3H); 3,95 (с,2H); 4,15 (к

J = 8 Гц, 2H), 5,90 (с,2Н) 7,4-7,95 (м,8Н), 8,80 (м, Н HF!P (CDCZ g, 90 )ТГц): 1 (т, .Т= 8 Гц, ЗН); 4,05 (с

4,25 (кв,J = 8 Гц, 2Н), 5 (с,2Н), 7, 2-8, 1 (и, 6H); 8 (д, J= 2 Гц, IН) ! Н ЯМР (CDC1>, 90 МГц): (т, .Т = 8 Гц, ЗН), 4,00 (с

4,20 (кв,J = 8 Гц, 2Н), 5 (c, 2Н); 7, 25-7, 6 (и, 2Н);

7, 90 (и, ЗН), 8, 00 (дц,.Т

IH); 845 (д, J=9 Гц, 1

3 (т,,Т= 8 Гц, ЗН), 4,00 (с

4,20 (кв,J = 8 Гц, 2Н); 5 (с, 2Н), 7, 2-7, б (м, 2Н), 7

8,! (м, ЗН) 8,55 (с,!Н), 1 551 246

Продолжене табл. 3

8.26

6 -3!с

<с<,@0

Сгн »«

6 - из on- one

8.28

8.29

6 -ОСН, 6 -.CF.

<<

7 -.В

7 --CH )

7 -Изопропил

С,Н„

8. "0

8. I I

8. !2

8.33

8, 34

7 -ОСН) С285

Н ЯМР (CDCS „ 90 МГц) 1,20 (т, Д:= 8 ru, ЗН), 3,90 (с,2Н) „

4,15 (кв, J:= 8 Гв, 2H}; 5,80 (с,2Н), 7,2-8,1 (м,6Н), 8,60 (д, .т = 2 Гц, 1 Н) H ЕИР (CDC1, 90 МГц): 1,20 (т, J= 8 Гц, ÇH), 4,05 (c,2H);

4,20 (кв, J:= 8 Гц, 2H), 5,80 (с, 2Н); 7,2-7,6 (м„2Н), ?,7-8, (м,ÇH); 8,60 (дд, 7 = 2,9 Гц, I H), 930 (д,J:= 3 Гц, IH) Н ЯМР (CDC1Ä 90 МГц): 8,25 (<-, I H), 7,9 (м, I H}; 7,7 (и

ЗН), 7 3 (и, 2Н); 5 8(c, 2H), 4,20 (кь, Л = 9 Гц, 2Н}; 3,95 (с,2H) .

3, (сеп. J = 9 Гц, IH), 1,35 (д,, J= 9 Гц, 6Н); 1,20 (с, Н 11МР (СВС1, 90 МГц): 1, 20 (т, .1 = 8 Гц, ÇH); 3,95 (жир., с, 6H); 4,!5 (кн, J = 8 Гц, 2Н);

5,80 (с,2Н), 7,20-8,10 (м,7Н).

Н МР (CBC1., 90 1«!Гц): 8, 7 (=.. Н), 8, 15-7, 7 (м, 4Н), 7„40< (м,2Н); 5,8 (с,2Н); 4,2! (кн<

9 Гц, 2H) 4,0 (с, 2Н) ., I,22 (5,? =: 9 Гц, ÇH)

< Н 1IYP (С0С1 . 90 Мгц): 1,20 (т, „= 8 Гг<,, 3!<>; 3, 90 (с,2Н); (с, 2H); 7,15-7, 50 (м, 2Н); 7,68,! (м,4Н), 8,30 (д, 3 = 9 Гп)

Н ЯМР (CDC1, 90 МГц): 1,20 (т, 3 =- 8 Гц, 31!); 2,60 (с,ЗН) .

4,15 (с,2H), 4,,20 (кв, J = 8 Гц, 2Н); 5,80 (с,2H), 7,3 8,2 (м, 6k!) . 8 30 (д, J == 9 rn Н) ° ! H ЯМР (CDC1 ЗОС МГц): 0, 24 (д, 3 = 9 Гц, !k!) 7,84 (д,J

Гц, !Н), 7 62 (д, J = 9 Г, !

Н), 7,49 (д, 7 -= 9 Гц, IН)*.

?,<6 (с, IH)! 7 26 (т, 3 = 6 Гц, !

H), 7,16 (т,.) -= 6 Гц, IН)„

5 64 (с, 2Н), 4 06 (кв 3 — 9 Гц, IН), 1,30 (д, J = 9 Гц, 6H), 1 „! 7 (т, J .= 9 Гц, ЗН)

" Н ЯМР (СПС13, 90 МГц): 1,20 (т,J =- 8 Гц, ЗН), 3,85 (с,ЗН), 3,90 (с,2Н), 4Ä20 (кв, J = 8 Гц, 2Н); 5 80 (c 2H); 7 00 (д,.Т

2 Гц, IÍ), 7„2-7,5 (м, ЗН), 7,75 (дд, J =- 2,,8 Гц, IH); 8,00 (дд, J = 1,7 Гц, 1Н); 8,50 (д, J =9 Гц, IH) 17! 551246 !родолжеппе габ.: .;

8 ° 35 7 -CF

7 -N0

8.36

С2Н5

8.37

6,7 -Г>ензо

7 -С1

8.38

5-СРя!

СН С02С Н5

-. 1

2i

С вЂ”"

О 5

Т а б т и а 4

\ Замести- !Характеристика продукта тель j (т.пл. С, ЯМР) Ковалентная

СР

СН3 5-CF! 17-118 связь

Ковалентная

1 0 -1 06 связь

Ковалентная

СН 5-С1

3 связь

Пример 9. К смеси этил-4-оксо-ЗН-Фталазин-1-илацетата (23,4 r) в диметилбормамиде (175 мл), температуо ру которой поддерживают при 10 С, добавляют трет-бутоксид калия (1 1, 2 г) порциями за 5 мин. Температуру полученного оранжевого растворадоводят до комнатной и за 15 мин добавляют

5-тришторметил-2-хлорметилбензотиазол в диметилФормамиде (25 мл) . ПоН ЯМР (СОС1, 90 МГц): 8,90 (д, 1 = 9 Гц, Н), 8,15-7,70 (м, 4Н); 7,45-7,2 (м, 2Н), 5,7 (с, 2Н), 4,2 (кв, J = 9 Гц, 2H), 4,05 (с,2Н); 1,18 (т, J = 9 Гц, ЗН) Н ЯИР (CDC1, 90 УГц): 1,20 (т, J = 8 Гц, ЗН), 4,05 (с, 2Н);

4,20 (кв, .Т = 9 Гц, .ЗН); 5,80 (с,2H); 7,2-7,6 (м,ÇH), 7,6—

8, l (и, 7H); 8., 4-8, 7 (м, 2Н) H ЯМР (СВС1 -, 0 МГ ): 20 (r, J = 8 Г!!, ЗН), 4,00 (с,2Н);

4,20 (кв, .Т = 8 Гц, 2Н); 5,90 (с,2V,, 7,5-8,0 (и, 7Н), 8,45 (д,.Т= 9 Г, 1Н); 8?5 8 90 (м, 1H) ! 34-136

86-88 P ЯМР (CDC1,, 60 Мгц):

1,2 (т, J = 9 Гц, ЗН), 3 85 (с,2H), 4,2 (9, Т = 9 Гц, 2Н), 6,0 (с,2Н), 7,! -8,0 (м,7Н)

8,2-8,4 (и,!Н) 50, сле перемешивания в течение 30 мин полученную смесь выливают в ледяную воду (1500 мл) . Твердый осадок собирают и промывают смесь изопропиловый спирт — гексан (250/500). Твердый продукт желтого цветя сушат на

S5 воздухе и пслучают 44,э2 этил-3-(5\

-тр иФторметил-2-б енз о тиа з олилм е тил)—

-4-оксо-Фталазинилацетата, т. пл.

134-136 С.

1 551 246 т а б л и ц;) (:Н2СОЗЦ

N p — // )

Х о

Бензэтиазолипъный заместитель .)1

5-С1

5-Br

5-C I., 7-С1

Продук т

Соеди-. нение

10.1

10.2

10.3

10.4

10.5

179-183

"„05†- 207

1 90-" l 92

1 99-201

)67

5-С1

5-Br

5-С1,7-С1

5,6-Бензо

Таблица 5

Соеди-, К нение.

2-Р, б-С1-Фенин

l 1,. 2 2-Пиридил

1 l „3 2-Bx -eeHBn

1) .4

11.,5

ll .6.Бензил

2-Г- Ф е нил . З-С1, 4-С1-1 е нил

П р и и е р 10. Го способу при" мера 10 получают следующие соединения

Не выделен

Не выделен

Не выделен

Массоспектр м/r основной пик 431,06 (частично выделен)

5 6-Бензо т,пл.)67-)7ÝPC

По способу пример . б получакт соединения из вьппеуказ:нных соединений без их выделения (см.табл„5) Бензокс азолиль — Т. пл,, ный заместитель 1 С

Пример 11 По способу пр, мера ЗВ получают соединения, прнг-:: денные н табл.б.

Характеристика продукта (ЯМР, т. пл, С) Н ЯИР (CDC1,„60 МГц):1,3 (Т,J= 8 Гг,, ЗН), 4,0 (с, 2Н); 4,2 (кв, J = 8 Гц,2Н);

5,8 (с.,2Н) „7,3 (M,ЗН), 7,8 (м, ЗН), 8 „4 (м, ) ) .), 1)8-123

Н ЯМР (CDCl> 60 МГц): ),3 (т, J = 8 Гц,, ЗН); 4,0(с, 2Н), 4,2 (кв, J =- 8 Гц, 2Н), 5,7 (с, 2P), 7, 2 (м, 2Н), 7, 8 (м, 4Н) 8,4 (м, )Н)

76-80

100-1 05

138-140

I 55! 2 !6 р и м е р !2. Г!о способу примера ЗС получают соединения, приведенные в табл.7.

Т л б л и ц а 7

5 сн,(:оФ

| (О

1О

T.пл., С о

Соединения 12.1 !

2.2

12.3

I2.4

12.5

12.6

12.7

12.8

l 2. 9

12.10 !

2.1 !

2-Сl-Фенил

Фенил

4-Br-Фенил

2-Ме тилфенил

2-ОСРз-Фенил

2-Г, 6-Сl-Фенил

З-С1, 4-Сl-Фенил

2-П ир ид ил

2-Br-Фенил

Бензил .-F-Фенил

1 64-167

202-205 ! 93-! 95

182-! 84

1 74-1 75

1 78-182

220-221

1 96-?00

17! — 173

56-60

210-2! !.эО

П р ji м е р I l . 3-,Хи>1а.-:ин-2-ил— кетил) -4 — оксо-ЗН вЂ” 6,! — дихларфтллл эин— — 1 — клукс ус11ля кислОт I (1, Х О > R

ОН, к — хинолин-2 — ил, к = к — С1) .

А, 4 5-Гттхлорфтллевь>й ангидрид.

Смесь 4, 5-дихлорфталевой кислоты (50,4 г) и уксусного ангидрида (150 мл) кипятят с ооратным холодильником в течение 2 ч . После охлаждения продукт, выпавший в осадок, собирают и сушат в вакууме (37,0 г, т.пл. 180-!

8!о C)

В, 3- Этоксикарбонилметилиден-5, 6-дихларфталид.

Раствор 4,5-дихлорфталевого ангид- 45 рида (10,0 г) и клрбоксиметилентриФенилфосфорана (!6,0 г) в хлороформе (450 мл) кипятят с обратным холодильником в течение !6 ч. После выгаривания хлороформа и обработки остатка на хроматографической колонке с силикагелем получают 9,34 г продукта.

С. Этил-6,7-дихлор-4-оксо-ЗН-фталазин-l-илацетат.

Смесь 3-этоксикарбанилметилиденS5

-5, 6-дихт орфталида (9, 37 г), этанола (300 мл) и гидрлзинл (1, мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения осевший осадок т .-тет-на растирают с горя т и этила це та том, л затем Филь трутот до получент1я указанного соединения (0,54 г. -.TT3. 93-194 С) .

Г! р и м е р 15. ПО способу примера б полу= 3þò соединения, приве— денные в табл.8. лицл8

Т л б

Соеди- ( нение

9 о

L!

Вс T13изОтиа3Ол-3-ил

5- (2-Хл арф ет- ил)—

-2,2,4-аксадклзол15.!

15.2

168

l 63 — 1 ч тг>с рды1 пра;1укт соб11р;I T (6,85 1, массст-.ектр м/с 300 и 227) .

0, Укаэанное в элгллвии соединение и Олуч лю г из э тпл — 6, 7-тти хлор — 4—

oKcс Зll Фтлллэин 1 IIJI:IJC гл 1 л и

2-хгармстнлхинолинл па способу примера 6, т ° пл. 202-203 Г.

Пример !4. 3 †(Хинолин-2 †илметил)-4-оксо-ЗН-Фталлзин — 1-уксусная кислота (I> X Оl К GH; R>-,R Н

R -хинолин-2-ил).

К раствору этил-4-оксо-ÇH-Фтллл— зин-1-илапетатл (l, О г) и гидрилл натрия (60ã.-ная вес/вес дисперсия в минералы- .ам млсле) в диметилфар !лмиде (30 мл) даблвляк т 2-бро» ?тетпттхj1н лтт" i l, 05 г), потч ен1тый р с тв Ор перемеп1ивлют при комнатной темперлтуре течение 30 мин, выливают в волу (100 мл), садержл111ук I и. НС! (5 м т) и экст1 л Г!1! уют э 1 ила цс та там . Оргл>jjjj че":к:и экстракт промывают вà-inj (3 50 ?1Л), cy313 J и вьтплр1твлют до па:тучения этт1л-3 -(хина:тин-2-илме.-.jj ) -л—

ОкcО фтл-. -"13ин 1 т.ллц >тата (1, э- г)

Эта вешество рлcтворяют в смеси водл— диокслп (70 м.т/70 мл) . К этому pacòвору; облвляк т 5 jj. гидроакись клл1 я (5 ".п) . По;1;- -II::-. pàñтвср .",epc ?Tcøj:.вл I 1.!11; ка?1нлтпой темгерлтуре в тс— чение I 5 ин, лис кслн удл Is-:I т, рлэ— блв тя ат водой (150 мл) и экстрлгирук т этилаце-,лтом i 3 "70 мл), рН вол1тога слоя к",!III.НС1 нагадят до 2. Выпавший

l 551246

15,3

) 5.16

) 5.17!

О II 5.18

159-) 62

)8)-)84 : 6 . — ) 65

i 84-) 85

15.4

15.5

197-200

)5 ° 20

I5.2l! 8i — )Яь

205-206 l 5.7

15.8

15.9

193-194

21 5-2 7

230 (раэл.)

228-230 .5в22

2) 9-2?С

15.23

) е6

15.!О

I 5. 24

15.25

Q I

216

15.11

15.12

)5 26

200-201

205-206

1 93-! 95

I5 ° 13

l5.14

15.15

160-I62

Таблица 9. Щ281

I ()!

E. -1, 1i. В"

l ) С,,Н

Продолжение табл .0

3-Фениляэотиа эо и-5- 1 69-1 70 ил

3-Фенилизотиазоп-4ил

2-.Фенил- 1, 3, 4-Ох садиазол- i-ил

4,5-ДиФе?Иилоксазол-2-ил

Хинолин-2- mr

Хиноксалин-2-ил

N-Метилбензимидазол-2-ил

Оксаэоло $4, 5-1» пиридин-2-ил

Тиаэоло 5,,4-Ь(EEирицин-2-ил

5,7-Цихлорхинолин-.

-2-ил

6-Бромхинолин"2-ил

6,8- ихлорхинолин-2-ил

З-Метил-1,2,5 -тиадиазол-4-ил

Яензизо EEE;E:ол-3-ип 01) ./

3 ФенилизОтиазол"" »

-ил

ЗФенилиэотказОл "4

2-Фе нил- 1,, 3, 4-ок с а- (, Н диазол-5-ил

1)родолжение табл. 8

5-Фенилоксазол-2-ип

4-Фенилоксазол-2-ил

2-Фзнилтиазол-5-ил

2-о-ФторфенилтиаЭ ОЛ-. »-ИЛ

« -Фе пил тиа зол-2-ил

5-Хлорбензотиойен-2-ил

7-Хлоримидазо (1, 5 "а) пиридин-2-ил

3-Хлорбензотиойеи-2-ил

Имидазолп ирид ин

Хлоримидазолпиридин

3.- (2 „4-диФторФенил, -1,2„4-оксадиазол".» Ил

П pи:м е р 16. По способу мера 8 получают соединения. T .pr EE дс?Иные Е3 ?"абл, 9.

Ха рак те рис тика продух тa (ЯМР, т, пл., С) ЯМР (СОС1, 60 МГц): 3, (с, 311), 4., О (с, 2Н); 5, 8 (с „2Н), 76 (м, 7H); 83 (и, IЧ).

98-1 04

Н ЯМР (CDCl >, 60 МГц): 1,2 (т„ .) = 8 ru, ЗН), 3,9 (с, 2н), 4,2 (кв, Д = 8 Гц, 2Н), 5,4 (с„2Н); 7,6 (м, 7Н), 8,4 (м, IН); 8,8 (с, )H)

"П ЯМР (СПС1, 60 МГи): ),: (т, 3 = 8 Гц, ЗН); 4,0 (с.2Н) ., 4,2 (;E?, 8 Гц, 2Н), 5,7 (с, 2H), 7,4 (и, 3Н); 7,8 (м, 5H), 8,4 (м, )H) l 551 246," 5

Продол!?сение табл. 9 )I Я) сР CDCL 3

8 Гц, 31!), .1 =- 8 Гц, 2F!) (;*, ЗН); 7 8

5- (2-ХлорФенил)— — 1,?, 4-ок садив зол-3-ил

Ь-1)е тилб е н з им идаз оп-2-ил рксррррр, 5-cJ -.èðíдин-2-ил

Тиазол (5,4-с) пиридин-2-л

5-Фенилоксаэол-2-ил

4-Фенилоксаэол-2-ил

2-Фенилтиазол-5-ил

2-о-ФторсЬенилтиаэол-5-ил

4-Фенил гиазол-2-ил

С. 1?,.

С, I., 105-! 07

)с! -113

))5-))7

130-13, i n4-i 06 ! 04-) 07

С2Н5

С,Н

С Н, ri12О-124

139 ) 42

Сг)

СН 3

5-Хлорб ензо тиофе?r2-ил

Г! р и м е р i 7. ();- r?p+r,rrri?rc этил-3 (5, б-дихлорсренэотиа зол-2-илметил) -4-оксо-31)-Фтал азин-1-ила ьсетат, гидрохлорид.

К натриевой соли N-2-оксиэтилморФолина, полученного при осторожном добавлении гидрида натрия (0,45 г, 507-ная вес/вес дис-серсия э минеральном масле) к раствору N-2-оксиэтилморФолина (),43 мл),в -.îëóîëå с50 мл), добавляют раствор этилбензо1 тиазол-2-илметил-4-оксо-5, б-дихлорФталазин-) -илацетата {1, 23 г) в толуоле (30 мл), 1?осле перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем при 60 С в течение б ч ее обрабатыо вают газообразным НС1 и выпавшую в осадок твердую часть добавляют к- насьпценному раствору бикарбоната натрия {100 мл) H экстрагируют этичацетатом (31 1 00 мл) . Органический слой сушат и вьларивают, а оставшуюся твердую часть растворякт в ацето" не (30 мл) . Обработка этого раствора газообразным I

4,0 (с, 2И) ", 4,2 (кв, 5,6 (c, 2Н), 7,4 (м, 4H), 8,4 (м,1!I), 8

1! и < с р 18 Натрий-3 — (5-трпсЬ горы "òèã;r.. e?! зот;са зол-2-нлметил) -4-оксс — 1Н-.тс лавин-! -илацетат, lip?< комнатной темперл rype даганляют 54 мг метила та натрия к 3-(51

-триФторметилбензотиазо?! 2-илие тпл)—

- 4 - о к с о Ф г ci . r?! 3 и и — 1 - ил у к с у с н о 1 к е! с л:1 т с (0,4 г) в метаноле (! 0 мл) и полученный прозрачный раст?3ор перемешпBP?i T еШе 1 5 мин i,p?r комнатной

4р ратуре. )1збыто?с метанола вьпаривают, Ос та ток тГ ?атель но рас тираю т с эФ!?рс!". (20 сл}и Фильтруют до получения продукт-.-: (0,43 r, т. пл. ) 300 С) .

Пример 1 9. 3 — (5-ТрисЬторме45 тилбензотиа зол-2-илметил) -4-оксо-ЗН-Фталазин-1-ила reтат, дициклогексиламиновая соль. смеси 3-(5-Тр??Фтоометилбензотиазол-2-иллетил) -4-оксоФталазин-1-илf

50 уксусной кислоты О, 42 г)?-: метаноле (10 мл) дос пвляют дициклоге?ссилп:.?и?! (0,2 г) в ьсетс?ноле (5 мл) . Голу ?енный про-;р; ч гь?й раствор перемешивают при ко н". !i .ãré температуре в тсчение

15 мин, -! з=.-т м выпаривают досуха. В

55 результате тшательного растирания остатка с "-Фиром (30 ьсл) получают белый твердый продукт (0,38 г, т.пл. ,207 С). г 7

«1) 1,1<6 ?? ?? ?? ?? ?? 0, . -> — Т(" .".., ме (илбензотг!аз(. — 2-.:,;

-(Ьталазин- l — укc у"..):а я 31:f ЛÎ .;;, !J< ..уМИНОВ <Ч Я С ОЛЬ

Растнор 3-(5-тр({(Ьтс) le )){бе!.Бс)тиаЗОЛ-2-ИЛ)ЧЕтИЛ) -. 4-ОКСО(! Тяпа:<ИН-! -"():— уксусг(с))-< )(ислс)-гы (г< I 9 -)

EtQ (I go M; ) B Mp-яног(е»30 «!J)) «<>))< ме(цивают при комн,чтпо<1 темпера гур<

ТЕЧЕНИЕ 1 Ч, я С«атЕ"! )36П()р(<БГ

ТВЕРДУЮ Чае тЬ (У{па": и;-: VO3ГУХЕ (61 О мг, †. пл. I 5;) О) .

Л р 1 (p 21, 3 — (. — !))<1.:(ч!сенз(!-< аЗОЛ-2 — ИЛМ(тИЛ) --- -OKCO(!1 jËË.3. )Ill I —.)())уксусная E,цг.гот;-,, >(В<- -гу . ().{(1 <)<я

Раствор 3-(5-(..ром. . )о гч °:<О))-2-; ..T ме тиг() <1 ???? ?? ??<????????????! -i i (i! ??. (>г к < ус; J!3" кислоть. (),30 мг) и: еглгсм rrlя (1 )6 в метяно:(е (50 мл) пере.fp!!и)<(п: ." (рг{ (СО({на 1 НО;< )-Е)»{Г(ЕПЯ 1 ",гг Е;; т<3((ПЕ

3Q jPM 136!!3 B>pEtI3I- 1o(:-"<.. О с.т;l rок тщательно растираю (с .:э,)(:ро(. 25 м.; и тBPрдьп< (Ipoit е 1 От(Ь({)7(тро <ы(эяя)< с (620 мг, r < пл, ) 3) -140(:), л..1 "ч)1--2-1<...! vе та >

K Охг(я)г,по{(){о .у )!л ",:гу < с i БО)«(3 ГИЛ вЂ” () — I <Б)lf < г.б --<(O гз;< —,«1тил) - <.-окс<э<Ь г! „(я 3:.I((— "i<(1 )<("" Г <) (!, 06 г) в . ropо<ЬОр.«г ():,) дэ". г<"-ляют M -хлорпе:)бене>г)(.1(гую !(! Сi 1" у (0,50 - ) . ме(()ивяю { .. ри т({ги(-p-» óp< Г--"," О .: тг— чепие 1 ч. Улор"« )c(;-(:(г< ))яс",:op (p.—

M6)BBJQт i 0 -Нь<М растf)OT)oi бкн<<)рбС:-;" та ({атрия (3 УZO мл), орг(. ич(,.кир с)--о(3

Сулят Над СуЛЬСЬ»-, ОМ МяГ.-)<я 1> -<Ы(! B„-r i—

Бают досуха . Ост-i - )к о -(. щяю- КроМВ-.

ТОГ Рафнг)ЕСИ fi,> (И г)гг(Я T Е г г !t n )J!Óit;>!C

0,81 г coel<«пения

". Р Я1,(7<) 01)!",1 ., (.ДО;-.()-: °;," (т

21-1) г! 7! <ч- с),3 (if, 2((, .

--(-<-ГС-,>;г:

Ьо({({п(<етилбен3ÎТ)ла 3ол-2-илме" TT-<) - - <-оке о-3Н-(Ь тала 3 и)- — -. -(J(a!) c тат:

Раствор атил-,5-тиомг гилбензотиаЗОЛ-2-тГМЕ ТИ)(l) -С (— ОКСО-1 -С1) г:..t;< Зин-.

-1-илацетата (!, i;6 г) и " :-хлэг)г еро" ссибензойной KItcr(oты (1 < 3 г) B хло— зо(Ьорме (5С мл) и ереме(<>г эают п пи комнатной температуре В гече If)P I ч, :)ТОТ ряетвор ПрОМ6<вяЮТ 77-Н6)М ряст:3орoM б)IK <> рб О)(<3 т« и а prt)! (г «.. О мл ) Г i < i;!i! !Б Я)< . Б; <- „(Г

<1 ??l>. <(>1! <- К <(<

У ". г!< 3(: 1)JR! .! )(<)<(<БЯК :г г г!

i(0)Pl>(;){ < О"«. I,) !.", ()

1."

Е f! )ДО < (:,.,<,,,(<;! r) P EJÖ "". 1 1 !! 3((Г <", 1()1>г.! — i) Г \; е

5 <

»

i!i («<".1((: )(Б;>61 (" 1 О -: г.,:: J «: а I - Б - .((.

)()i »fi:(.; « 1() ", ! <.»" <7<

-(Ор О) я но

<> . ::l!l".- с скир кст(;як <()г> i-.

<)C j« ..(с Т-.)а i г Л)> r p(ir:;!»3;r Г

С 1!(Ом г С, ((.г((Е)f)<Я < г . 3 <

<Г!«(!3 Б - <«!Е .Б() r

;1>.- t; (5<5, ) .

<.„ ", (1 i> (f i,-- . I; »" . . « <Ь 1

"<ЧНГОБПЬНОМ»(а")<Е) . ), < -- ) »< 7 ) rt PpPM PIT!1(B;ii(1 1- 1« -и температуре Б теч ени; 3",. Mн!;

СФ<)рЕ яЗОТя, К ПОЛ)ГЧ г Г(;;О<< Б-

<0 0 3 BJI f{K1 Г ) — < Э вЂ” jpr{4) О ()М Е I гl

ТИ<3 ЗОЛ ИЛ) Э <ГЯНО)Г:ЕТИЛЯТ < ),. "

5)

БOperrп61<г В Г(И»!BТИЛ(ЬОрМЛ<" И rp (<, : —: < J т! (О! : г!»,<

ГБО П вЂ”;Р1< 3 <.—

), <

«<<г-« - :чеч» ло ре кп-:o»;- "" е"- - е- е — ! <И<)ЯЮ P)(

) гг >,. EI 13 () Г(ll () 1 !, ) 1 г (с 1 Г <, ()< (<;: . ..fTl(>СКi

J!l l l i! < I! >! Ii) )

l (-р

Г р " "! е р 2)<, ji! I;5- -);;-— о <11) (;pг

I — (, 2--)> Š) 3 0 j Ji:.:

К ряс гвор l —. — ",P 3<г) (-:fioo:)и ) .<:,.—

iJf" 7 1 (, 0 1 .10 (1;i .! )1)-<Р<

Ir1;, - О))е; . 5)ос, 5!)!) (! 0 г ., I

,,- ie. .х;(ори;; ..) 1, ог я!

)!! ):х.lо))и,"!, ",, 3 . " °,-);.: г".<):г,„ >г < (r)РЕМЕг .,1i;;;, " .;,-Г 1 = » <<

46

30 (:()2E n

Продук т

Извес fíûé

Известный т.пл. 189-190 С т.пл. 250 С т.пл. 224-225 С т.пл.228-230 С т.пл.231 -232 С т.пл, 172-174 С

Заместитель

5-F

5-CH

7-С1, 6-С1, 7-С1

6- О, 7-СН 3

7-ОСР

7-No

Я 1Р (300 МГц, CDC1>) 8,28 (с, IH), 7,63 (