Способ получения производных тиазолидиндиона или их солей с щелочными металлами

Способ получения производных тиазолидиндиона или их солей с щелочными металлами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазолидиндиона ф-лы @ где N-0 или 1

X - O, S

R<SB POS="POST">1</SB> - метил, метоксиметил, бензил, циклогексил, циклогексилметил, о-фторбензил, о-метоксибензил, м-метоксибензил, п-метоксибензил, о-гидроксибензил или п-гидроксибензил и R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> - циклогексил, R<SB POS="POST">2</SB> - метил и R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> + R<SB POS="POST">2</SB> - пентаметилен и R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> - H и R<SB POS="POST">3</SB> + R<SB POS="POST">4</SB> - пентаметилен, или их солей с щелочными металлами, которые обладают гипогликемическими свойствами. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут восстановлением по двойной связи соответствующего замещенного метилентиазолидиндиона в среде ледяной уксусной кислоты предпочтительно водородом над палладием в качестве катализатора. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с щелочным металлом. 2 табл.

СОЮЗ CORETCHHX

СОЦИЛЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„„Я0„„556540

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ на ф-лы

ГОСУДЛРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 4028918/23-04 (86) PCT/US 85/00962 от 21.05.85 (22) 20.01.87 (46) 07,04.90. Бюл. N 13 (71) Пфайзер, Инк. (US) (72) Джеймс Фредерик Эгглер, Джеральд

Фаган Холланд Майкл Росс Джонсон и Роберт Альфред Волкманн (US) (53) 547 728.1 735 789 3 811! 818.4.07 (088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИДИНДИОНА ИЛИ ИХ СОЛЕИ С ЩЕЛОЧНЫМИ

МЕТАЛЛАМИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазолидиндиоИзобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных тиазолидиндиона или их солей с щелочными металлами,, которые обладают гипогликемическими свойствами, и могут быть использованы в медицине для лечения гипергликемии.

Целью изобретения является получение новых производных тиазолидиндиона, обладающих повышенной гипогликемической активностью при пониженной.токсичности.

П р и и е р 1.

dl-5- Г(2-Бензил-3, 4-дигидро-2Н-бензопиран-6-ил) -метил1-тиазолидин-2, 4-дион и его соль натрия. (51) 5 С 07 D 4! 7/06 // Л61 К 31/425 (0 07 D 417/ОЬ, 277:3- 307:78) //

//О 07 1) 4!7/06, 277:3, 3! 1:04) (О 07 I) 4! 7/06 277: 3i,, 333: 52) (О 07 0 417/ОЬ, 277:34, 335:06) (A Ь! K 31/425, 31:38) (Л Ь! К 31/425, 31:34) (А 61 К 3!/425, 31:35) 2 где n = О, или 1; X — О, S; К<- метил, метоксиметил,бензип, циклогексил, циклогексилметил, о-фторбензил, о-метоксибензил,м-метоксибензил,п-иетоксибензил, о-гидроксибензил или п-гидроксибензил и

1 .<,R и Б,1-11, или Ri- циклогексил, R<— метил и к, и к4 Н ) или R + Rq пентаметилен и R y u Р.,! — Н, или К (и

R — H и R>+ R — пентаметилен, или их солей с щелочными металлами, которые обладают гипогликемическими свойствами. Цель — разработка способа получения более активных соединений, Получение ведут восстановлением по двойной связи соответствующего замещенного метилентиазолидиндиона в среде ледя- с О ной уксуснои кислоты, предпочтительно водородом над палладием в качестве катализатора. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с С:: щелочным металлом. 2 табл.

Сл

Сл

К раствору из 1,75 г (5,0 ммоль)

dl-5- (2-бензил-3, 4-дигидро-2Н-бензопиран-б-ил-метилен)-тиазолидин-2,4-диона в 225 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1,7 г (10/ катализатора) палладия на угле (устойчивый к сере), и смесь гидрогенизируют при 3,515 кг/см (3,5 бар) и комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток 3"» разбавляют этилацетатом. Полученный ( раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат (HgSOq ). Выпаривание растворителя в вакууме дает целевой продукт в виде бесцветной пены 1,0 г (57 ).

1556540

Указанный продукт растворяют в

30 мл этипацетата, и добавляют 2,0 мл (2,8 ммоль) 2-этилгексаноата натрия.

Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, 5 растворитель выпаривают в вакууме, полученную бесцветную пасту растирают с простым этиловым эфиром, отфильтровывают и промывают гексаном, что дает 840 мг (84 ) соли натрия, целевого продукта, т.пл ° 295-300

Масс-спектр (m/!.): 353 (М ), 237 (основной пик).

1Н-ЯМР (DNSO-d e), ч. на млн ():

1,5-1,6 (m1Н), 1,9 (т!Н), 25 (сЫ, 1H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,9 (dd, 1H), 3 О (сЫ, 1Н), 3 3 (сЫ, 1Н), 4 1 (сЫ, 1Н), 4,1-4,2 (m, 1Н), 6,6 (d, 1Н), 6,9 (тп, 2Н), 7,2-7,3 (m, 5H).

Элементный анализ. . Вычислено, б: С 63 99 Н 4,831

3,73 °

С 2с Н,>NOфйа

Найдено, : С 63,75; Н4,85;

Н 3,61.

B. Яевовращающий изомер - гидрогенизация (-)-5- j(2-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-6-ил)-метилен -тиазоли дин-2,4-диона по описанному в пунксе

А способу дает с 68 выходом левовращающий изомер указанного в заглавии соединения после очистки с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, $d) - 69,8 (20 мг/мл в метаноле).

С, Правовращающий изомер - гидрогенизация (+)-изомера также дает соответствующий правовращающий изомер с выходом 65/ после капиллярной хроматографии, P4)> + 64,5 (20 мг/мп в метаноле).

Аналогичным образом в соответствии с пунктом А и используя соответствующие исходные соединения получают це- 45 левые продукты в свободном виде или в

:виде их натриевых солей, приведенные в табл. 1.

Результаты элементного анализа для некоторых соединений из табл. 1:

Соединение 3 (свободное основание).

Вычислено, <: С 67,25; Н 5,05;

Ы 4,13.

С @Н„ОУВ

Найдено, ь : С 67,21; Н 5,07;

И 4,03. 55

Соединение 4 (Na соль) .

Вычислено, : С 60,61; Н 6,16;

N 3,72.

0 !Нд„OgN N» 0,5 Ну0

Наидено, l: С 61,03; Н 6,48;

N 3,27.

Соединение 7 (свободное основание).

Вычислено, С 64,33; Н 6,03;

11 4,41. с 17 f9113 N

Найдено, б: С 63,96; H 6,07;

N 4,24 °

Соединение 8 (Na соль).

Вычислено, б: С 66,05; Н 6,72;

N 4,06.

0 ц 1-i g 0 pN Ы

Найдено, Р, : С 66,23; Н 6,64;

N 4,00.

Пример 2. 5- 1(2-Бензил-2,3-дигидробензотиофен-5-ил)-метил 1-тиазолидин-2,4-дион.

К раствору из 2,0 г (5,6 ммоль)

5- 1(2-бензип-2,3-дигидробензотиофен-5-ил) -метилен)-тиазолидин-2,4-диона в 75 мл дефлегмирующей ледяной уксуснои кислоты добавляют 10 г цинковой пыли малыми порциями в течение 15 мин.

Смесь затем охлаждают, отфильтровывают и фильтрат выпаривают до высыхания в вакууме, что дает остаточное масло..

Масло очищают с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат в соотношении 4;1. Смешанные фракции продукта выпаривают до высыхания, остаточное масло растирают с гексаном, чтобы получить 212 г (1oi) кристаллов, т.пл. 90-94 С, Масс-спектр (m/е)

355 (М ), 264, 239.

Элементный анализ.

Вычислено, С: 64,22; H 4,82;

N 3,94. 19 с 7 Я 1 6 +

Найдено, ";, : С 63,99; Н 4,96;

N 3,73.

Порцию указанного продукта (98 мг, 0,28 ммоль) в 10 мл этилацетата растирают с эквимолярным количеством

2-этилгексаноата натрия (1, 39 М) .

После отстаивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч смесь концентрируют до обезвоживания, остаток растирают с 10 мл теплого гексана, охлаждают и фильтруют, чтобы получить соль натрия в виде твердых частиц белого цвета.

Приме р3.

A. Взаимодействие 1,6 г (5 77 ммоль)

5- (\2-метил-2,3 -дигидробензотиофен-5-ил)-метилен)-тиазолидин-2,4-диона в

Я мл уксусной кислоты с 3,77 г

HO си

О

СН Зо .ЮН

5 15565 (57,7 ммоль) цинкового порошка по способу примера 2 позволяет получить

5- ((2-метил-2,3-дигидробензотиофен-5-ил)-метил)-тиаэолидин-2,4-дион, 200 мг в виде масла, которое кристаллиэуют из простого диэтилового эфира, т.пл. !37-139 С.

Масс-спектр (m/e): 279 (М ), 163.

Элементный анализ.

Вычислено, б: С 55,88; Н 4,69;

N 5,01.

СИИ(ьиоаВK

Найдено, : С 55,73; Н 4,65;

N 4,84.

Соединения изобретения используют в качестве гипогликемических агентов и они по механизму действия отличаются от известных гипогликемических агентов (сульфонилмочевины), кото- 20 рые в последнее время используют для лечения диабета.

В табл. 2 представлены данные по изучению глюкозонормализующей активности предлагаемых соединений по 25 сравнению с известным препаратом циглитазоном формулы

40 6 для установления обменных процессов в крови непосредственно перед пероральным введением испытуемого соединения.

Вес каждого животного фиксировали на

3 и 5 дни лечения. Свежеотобранные образцы (125 мкл в пробирках емкостью

330 мкл) центрифугировали в течение

2 мин при l0 000 об при комнатной температуре. Образец в 50 мкл анализировали на уровень содержания глюкозы, например, с помощью аппарата АВА 200

Bichromatic Analyzer используя систему иА-gene." глюкозных уф-реагентов (гексокиназный метод), используя стан-. дарты 20, 60 и 100 мг/дл. Результаты испытаний выразили в процентах нормализации глюкозы.

Принимая во внимание, чтоб любое соединение со 1004"глюкозонормализующей активностью в дозировке 50 мг/кг является высокоэффективным соединением так же, как и соединения с 30 -ной или более высокой глюкозонормализующей активностью при 10 мг/кг, или 653 или выше при 25 мг/кг, предлагаемые соединения являются высокоэффектив" ными гипогликемическими средствами по меньшей мере такими же активными или значительно более активными, чем известный препарат циглитазон, при более низкой токсичности (допустимая доза до 50 мг/кг), чем циглитазон.

Исп ыта ния осущест вляли следующим образом.

Мышей в возрасте шести-восьми недель С57 BL/63-ов/ов (полученных из лаборатории Джексона, Бар, Харбор, Мейн) поместили по пять особей в клетку в условиях стандартного ухода за животными. По истечение однонедельного периода акклиматизации животных взвесили и отобрали 25 мкл крови через глазное кровотечение до какоголибо лечения, Образец крови немедленно разбавили в соотношении 1:5 рассолом, содержащим 2,5 мг/мл фторида натрия и

24 гепарина натрия, и держали на льду для анализа обменных процессов. Затем животным ежедневно вводили лекарство в. дозе (мг/кг), указанной в скобках в столбце 5 табл. 2, или носитель. Все лекарства вводили в носителе, состоящем из l,04 (об/об) полисорбата 80 (например, Tween 80, зарегистрированный торговый знак ICI Amer ic;a, Inc . ) в воде без установления рН. У животных ежедневно брали кровь (через глаз) Формула изобретения

Способ получения производных тиазолидиндиона формулы где п - целое число, равное 0 или 1;

X - кислород или сера;

Rl- метил, метоксиметил, бензил, циклогексил, циклогексилметил, о-фторбенэил, о-метоксибенэил, м-метоксибензил, и-метоксибензил, о-гидроксибензил или и-гидроксибензил и R<, R и

R4 водород или К1 — циклогексил; Е -метил и R u Ryводород, или k4 и R2 вместе образуют пентаметилен и R > и

Rq — водород, или R < и R q— водород и R и К,1 вместе образуют пентаметилен, 1556540 (СН21 СН

NH

R2 Х О

Ri!

Табл и ца 1

Структура и физико-химические характеристики производных тиазолидиндиона формулы (СНЯ!т СН $ О

NH(N(I !

II

R=H

Соефйзико-химические характеристики

К 8ыход, 4 динение

43 снз

Циклогексил

29 с,н,сн, Циклогек- Н силметил

2-YC@HqСНд Н . Н

Н сн,асн, (СНе4 Н

Х=О и n=l циклогексил или их солей с щелочными металлами, отличающийся тем, чтосоединение формулы -О где 1, Rg, R >, !<1, п и Х имеют указанные значения, подвергают восстановлению в среде ледяной уксусной кислоты, предпочтительно водородом над палладием в качестве катализатора, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с щелочным металлом.

Т.пл. 165-166 С из простого диэтилового эфира M-С 263 (М )

ИК: 1758, 1696, М-С: 331 (M ); Na соль; т.пл. ) 300 С

СГ, т.пл. 130-136 С из простого эфира Гексан; М-С:339 (М ) 223; Na соль, т.пл.

)290 С

Т.пл. 165-172 С; М-C:345 (М ); Na соль, т,пл. 284 С (разл.) пена, м-с:357 (м+); ик:1756, 1694, 1490; Na соль; т.пл.

288-292 C (разл.) 55 М-C:294 (М +1) 177; ЯМР:

2,8-3,8 (m, 9Н), 4,4 (dd, 1Н), 4,9 (m, 1Н) 6, 6-7,0 (m, 3H)

СГ; т.пл. 157-160 С; M-C:317 (М ), ИК:1761, 1672

34 T.пл. 155-157 C; M-С:345 (М ), 229; Na соль

56540

Продолжение табл. 1

7-112 С из СНд C l.<

М-С: 359 (М "), 243; т.пл. 300-305 С

Н Н 88

Т. пл. 10

9 Циклогексилметил гексан;

Na соль, (разл.) - (СН ) — 49

Н 81

2 СНъОСьHqCHр Н

Na соль; т ° пл. 230 С (разл. ) Н Н 81

2-НОСьН СНд Н

Na соль; т.пл. 260 С (разл. ) 62

Н Н

3 CH ОС ьН4 СН Н

w-СН,ОС, Н„СН, H

Н Н

Н Н 83

Na соль; т.пл, 260-265 С (разл. ) 4-НОС Hq СНд Н

ИК вЂ” инфракрасный спектр (КВч), см т.пл. — температура плавления, С.

М-С - масс-спектр (е); (М*) - молекулярный ион.

Сà — очищено с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле.

Табл и ца 2

Результаты испытаний на глюкозонормализирующую ,активность соединений формулы (I) О

Bs(cH,), го СН, t NH

В2 О

Процент нор-.

Соединение от. R< до R мализации глюкозы, мг/кг

1 100 (50)

0 85 (50)

0 50 (10)

0 100 (50)

0 33 (10) 1

3

0

0

60 (10) 0 100 (1O) о 1оо (1o) 2-Бензил

2-Метил

2-Циклогексил

2-Бензил

2-Циклогексилметил

2-(О-фторбензил)

2-(Метоксиметил)

2-Метил"2циклогексил

Т.пл. 122-124 С; М-С:33 1 (М+)

215; ИК: 1680

Na соль; т. пл. 250-260 С (разл. ) Na соль; т.пл. 245-255 С (разл.) 1556840

12 — — Продолжение табл. 2

40 (10)

100 (10)

77 (25) 2,2-(Пентаметилен)

2-Циклогексил

3,3-(Пента метилен)

2-(o-Метокси" бензил)

2-(м-Метоксибензир)

-Меток-. сибензил)

2- (о -Гидроксибензил)

2- (n -Гидроксибензил

100 (25) 12

100 (25)

100 (25)

68 (25) .13

15

69 (10)

100 (50) 17 Циглитазон

Составитель 3. Латыпова

TexPeA M.Õîäàíè÷ КоРРектоР Д. Обручар

Редактор Н. Рогулич

Заказ 567 Тираж 330 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина,101