Способ получения конденсированных семичленных циклических соединений или их солей

Способ получения конденсированных семичленных циклических соединений или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению конденсированных семичленных циклических соединений ф-лы I где R<SB POS="POST">1</SB> - H, низший C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB> алкил или бензил

R<SP POS="POST">2</SP> - низший C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">8</SB>-алкил, возможно замещенный аминогруппой, фенил(низший C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>)алкил, циклогексил(низший)алкил, тетрагидропиранил(низший)алкил, пиперидил(низший)алкил

Y - карбоксильная группа, или их солей, обладающих фармакологическими свойствами. Цель изобретения - выявление новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение целевых соединений ведут из соответствующего незамещенного-3-NH<SB POS="POST">2</SB> продукта соединения ф-лы I, где Y - низший алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, и соединения ф-лы R<SP POS="POST">2</SP>-CH(W)-COOR<SP POS="POST">1</SP>, где R<SP POS="POST">1</SP> и R<SP POS="POST">2</SP> имеют указанные значения, W - галоген или группа RA-SO<SB POS="POST">2</SB>-O-, где RA - низший алкил. Полученное соединение, где R<SP POS="POST">1</SP> - низший C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил и/или Y - низший алкоксикарбонил, подвергают гидролизу с получением соединения ф-лы 1, где R<SP POS="POST">1</SP> - H и/или Y - карбоксигруппа, или соединение ф-лы I, где R<SP POS="POST">1</SP> - бензил и/или Y - бензилоксикарбонил, подвергают каталитическому восстановлению с получением соединения ф-лы I, где R<SP POS="POST">1</SP> - H, и/или Y - карбоксигруппа, или соединение ф-лы I, где R<SP POS="POST">1</SP>- H, подвергают этерификации с последующим при необходимости переводом целевых продуктов в соли. Предпочтительно получают целевые соединения ф-лы I, где R<SP POS="POST">2</SP> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил или (4-пиперидил)-бутил. 1 з.п. ф-лы, 9 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„„SU„„1563593 (g1)$ С 07 D 267/14

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY 2

I жн-сн — соотг

cii

СН У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3940048/23-04 (62) 3783501/23-04 (22) 19.08.85 (23) 09.08.84 (31) РСТ/JP 83/00264; PCT/JP 84/00221, РСТ/JP 84/00362 (32) 12.08.83; 27. 04.84 13.07.84 (33) JP (46) 07.05.90. Бюл, Р 17 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (JP) (72) Хиросада Сугихара, Кохей Нисикава и Кацуми Ито (JP) (53) 547.875.07(088.8) (56) Chemical Abstracts 1959, 53, р 179 OSh.

Katekar G.J. .1,4-Thiazino-(2,3,.

4ij)guinoline, derivatives and related hetегоcycles. — Aust, J. Chem °

1972, 25 (6), 1283-91. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ СЕМИЧЛЕННЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению конденсированных семичленных циклических соединений ф-лы I

t 2 где Р— Н, низшии С,-С -алкил или бензил; R 2 — низший С! -СЬ -алкил, Воэ можно замещенный амино группой, фенил (низший С1 — С ) алкил, циклогексил (низший) алкил, тетрагидропиранил (низший) алкил, пиперидил (низший) алкил;

Y — карбоксильная группа, или их солей, обладающих фармакологическими свойствами, Цель изобретения — выявление новых соединений, обладающих указ анной активностью, Получение целевых соединений ведут из соответствующеro неэамещенного-3-NH. продукта . соединения ф-лы (Х), где У вЂ” низший алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, и соединения ф-лы К -CH(W)-COOR,, Q где R1 и R имеют укаэанные значения

M — галоген или группа К -SO -0-, где R.„— низший алкил. Полученное соединение, где R, — низший C„-С -алкил, и/или Y — низший алкоксикарбонил, подвергают гидролиэу с получением соединения ф-лы (I), где R, — Н Эии0 и/или Y — карбоксигруппа, или соеди- ЯД нение ф-лы (I), где R< — бензил и/или фф

Y — бенэилоксикарбонил, подвергают фр

KaTàëèòè÷åñKoìó восстановлению с по- р лучением соединения ф-лы (I), где р

Rq — Н и/или Y — карбоксигруппа, или соединение ф-лы I, где К, — Н, подвергают зтерификации с последующим при необходимости переводом целевых продуктов в соли, Предпочтительно по1 лучают целевые соединения ф-лы I . Ь где К вЂ” С,-С -алкил или (4-пиперидил)-бутил. 1 з.п. ф-лы, 9 табл. Cpl

1563593

Изобретение относится к способу получения новых производных бензоксазепина, а именно конденсированных семичленных циклических соединений общей формулы

В2

NH — СН вЂ” COD

Я о

CH V где R — водород, низший С,-С -алкил или бензил;

R — низший С -С -алкил возмож2 з но замещенный аминогруппой, фенил (низший C Ñ ) алкил, циклогексил (низший) алкил, тетрагидропиранил (низший) алкил, пиперидил (низший) апк ил;

Y — карбоксильная группа, или их солей, обладающих ценными фар- 25 макологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных бензоксазепина, проявляющих неожиданные в этом ряду соединений фармакологические свойства, Пример 1. В 10 мл этаиола растворяют 0,5 r бензил-3(S)-амино4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1, 5-б ензоксазепин — 5-ацетата хлоргидрата, в раствор вводят триэтиламин (0,49 r) и этилбромацетат (0,46 г). После пе — . . 35 ремешивания раствора в течение 4 дней . раствор высушивают при пониженном давлении. Остаточный продукт очища ют на хроматографической колонк6, наполненной силикагелем (при элюиро.вании смесью гексан:этилацетат в отношении 4:3). В результате получают

0,28 r бензил-3(S)-этоксикарбонилметиламино-4-оксо-2„3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в. виде бледно-желтого масла.

IR. <,, см .33 О (NH) 1740

1680 (С=О).

Масс-спектр (m/е): 412 (M") .

E< ) р- 148 (с=0,4 в метаноле).

Пример ы 2-22. Используя ме тодику примера 1, получают соединения по примерам 2-9 (табл. 1).

Осуществляется каталитическое вос55 становление бензил-1, 5-бензоксаз епин 5-ацетатного производного, полученного в примерах 2-9, с использованием 10%-ного палладия-углерода в качестве катализатора, в результате чего получают производное 1,5 г бензоксазепин — 5-уксусной кислоты, представленное в табл. 2 (примеры 10-22)., Пример 23. В 200 мл этанола растворяют 9 5 г трет-бутил-3(S)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-ацетата, к раствору. добавляют 2, 34 г уксусной кислоты, 34,5 г этил-4-циклогексил-2-оксобутирата и 50 г молекулярных сит 4А.Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В смесь по каплям в течение 3 ч добавляют раствор (2,5 r) цианоборгидрата натрия в

50 мл этанола, Затем к смеси по каплям в течение 2 ч добавляют раствор

5,1 г цианоборгидрида натрия в

100 мл этанола, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, К остатку добавляют 300 мл воды и 400 мл этилацетата, смесь перемешивают. Затем нерастворенные вещества удаляют фильтрацией, этилацетатный слой сушат над безводным MgSO и концентрируют при пониженном давлении, К остатку добавляют 100 мл этилового эфира и 8 r щавелевой кислоты, встряхивают и разбавляют 500 мл петролейного эфира. Полученную смесь оставляют на ночь. Плавающий слой удаляют декантированием и к осадку добавляют 300 мл воды и 400 мл этил— ацетата, с последующей нейтрализацией избытком бикарбоната натрия.Этилацетатный слой сушат над безводным

MgS0< и концентрируют при пониженном давлении, получая продукт в виде масла, который сепарируют и чистят на хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан:этилацетат в отношении

5:1), Из первой фракции получают

2,3 г трет-бутил-3(8)-(1(R)этоксикарбонил-3-циклогексилпропил )-амино4-оксо-2,,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

Вычислено, %: С 66,37; Н 8,25;

N 5р73.

С 2Н 11 0

Найдено, % . С 66,57; Н 8,57;

N 5,48, Масс-спектр (m/е): 488 (М ), 5d 3z -1 12 (c=0, 5 в метаноле) .

Из второй фракции получают 3,2 г трет-бутил-3(S)-(1(S)-этоксикарбонил3-циклоrексилпропил ) — амино-4-оксо40

5 15635

2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин"-ацетата в виде бесцветного масла.

Вычислено, Х: С 66,37; H 8,25;

N 5,73.

С z 7Н4оИгО 6

Найдено, ь : С 66,72; h 8,72;

N 5,82 °

Масс-спектр (m/е): 488 (M").

Ы),-125 (с=0,4 в метаноле) .

Пример 24. В 10 мл этанола растворяют 1,5 г трет — бутил-3 (S)(1-(S)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил 1-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 23, и вводят по каплям 1 н, раствор гидрата окиси натрия в течение 15 мин. После перемешивания в течение 3 ч раствор разбавляют водой .(200 мл) и экстра- 20 гируют простым этиловым эфиром (100 мл). Водный слой слабо подкисляют 1 н. соляной кислотой и осаждают кристаллы. Данный продукт извлекают путем фильтрации и высушивают . В 25 результате получают 1,2 г трет-бутил3($)-(1($)-карбокси-3-циклогексилпропил 1 †ами-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин — 5-ацетата в виде бесцветных игл, т.пл. 180- 30

183 С.

Вычислено, Ж: С 65,20; Н 7,88;

N 6,08

Cz>H зР z06

Найдено, 7: С 65,18; Н 7,83;

N 6 14, 35

Ы ) 1220 (с=0 5 в метаноле).

Пример 25. B 10 мл N N-диметилформамида растворяют 0,25 r третбутил-3(S) — PI(S)-карбокси-3-циклогексилпропил )-амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 24,и в раствор вводят бензилбромид (0,14 г), бикарбонат натрия (0,7 r) и иодид 45 калия (0,05 r). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, разбавляют водой ..(100 мл) и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают последовательно

1 .н. соляной кислотой и водой,. высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый продукт очищают на хроматографической колонке наполненной силикагелем (при отношении гексан:этилацетат =5:1), В результате получают 0,25 r трет-бутил-3($)-(1(S)-бензилоксикарбонил-3-циклогексил93 6 пропил|-амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1, 5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

1R: „""„„, см : 3330 (NH), 1740, 1680 (С=О).

Ld 3 р — 155 (с=0, 6 в метаноле) .

Масс †спек (m/е): 550 (М+).

П ри м е р ы 26-27.. Осуществляют реакцию трет-бутил-3(S)-(I($)-карбокси-3-циклогексилпропил )-амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетр агидро- l, 5-бензоксазепин-5-ацетата с галогенидом, приведенным в табл. 4, аналогично реакции, описанной в примере 25, в результате чего получают бензоксазепиновое производное, приведенное в табл, 3.

Пример28 ° В IОмл5н.раствора хлористый водород — этилацетат растворяют 0,5 r трет-бутил-3($)f1(S) ýòoKñHêàðáoHèë-3 †циклогексилпропил)-амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро †5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 23, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 4 ч. В раствор вводят 200 мл петролейного эфира и полученную смесь тщательно взбалтывают. После удаления всплывшего слоя путем декантации,экстрагируют этилацетатом порциями по

100 мл. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. В вязкий остаточный продукт вводят простой этиловый эфир..В результате получают 0,37 г 3($)-(I(S)этоксикарбонил-3-циклогексилпропил 1амина-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5 †уксусн кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл.

135-139 С. (d3>-144 (с=0,3 в метаноле).

Данный продукт перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира, и в результате получают 3(S)Pl(S)-этоксикарбонил-3-циклогексил пропил З-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту в виде бесцветных призм,которая идентична соединению, получаемому путем перекристаллизации в примере 23.

Пример ы 29-31. Производные трет-бутилового сложного эфира бензоксазепин-5-уксусной кислоты, полученные в примерах 26-27, подвергают обработке хлористым водородом аналогично описанию примера 28, в резуль7 156359 тате чего получают производные бензоксазепин-5-уксусной кислоты, приведенные в табл, 4, Пример 32. В 1 мл этанола растворяют 0,2 r 3($)-fl (S)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил )-амино4-оксо-2,3,3,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты, получен10 ной в примере 28, и в раствор вводят

3 мл 1 н. раствора видрата окиси натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор слабо подкисляют l н. соляной кислотой. Осажденные кристаллы извле!

5 кают путем фильтрации, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из этанола, В результате получают 0,14 г 3(S)- fl(S)-карбокси-3циклогексилпропил )-амино-4-оксо-2,3, 20

4,5-тетрагидро-1, 5-бензоксазепин-5уксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов, т,пл. 202-205 С.

Вычислено, X: С 59,70; Н 7,16; 25

N 6,63.

C „Н„1 1,О,.Н10

Найдено, ь: С 59,81; Н 7,03;

N 6,68 .

t;41ï-131 (с=0,4 в метаноле).

П р и и е р 33, В 5 мл 1 н. раствора гидрата натрия растворяют 0,2 г

3(S)- (1(S)-этоксикарбонил-3-(3,4,5,б,= тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил 3амино-4-оксо-2 3 4 5-тетрагидро-1 59 9 М

35 бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата, полученного в примере

17, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор нейтрализуют 1,5 мл уксусиой кислоты и очищают на хроматографической колонке, наполненной Амберлитом

ХАД-2 (при элюировании смесью ацетон: вода в отношении 1:1). Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, в результате чего получают 0,16 г 3(S)1.1(S)-карбокси-3(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пропил)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 5-бензоксазепин-5-уксусной

t 50 кислоты в виде бесцветного порошка, Вычислено, Ж: С 57,82; И 6,55;

Н 6,74

С1о Н1 И10, 1 /2Н10

Найдено, Ж: С 57,41; Н 6,01;

N 6,36, (а ) †1 (с=0,4 в метаноле).

Пример 34. 3($)-fl($)-этоксикарбонил-3-(4-пиперидил)пропил )-ами3 8 но-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-уксусную кислоту, полученную в примере 20, подвергают гидролизу аналогично примеру 33, очищают и лиофилизуют. В результате получают 3-($)- (1 †(S)-карбокси-3-(4пиперидил)-пропил )-амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-l,5-бензоксазепин-5уксусную кислоту в виде бесцветного порошка.

Lo(t -132 (с=0,6 в метаноле).

Масс-спектр (ш/е): 406 (NH+).

Пример 35, 3(S)-Cl($)-Этоксикарбонил-3-(4-тианил)пропил)-амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту хлоргидрат, полученный в примере 19, подвергают . гидролизу аналогично примеру

34 и очищают на хроматографической колонке, наполненной Амберлитом ХАД-2.

Элюат концентрируют при пониженном давлении, и в результате получают

3-(S) â€, 1.1-(S)-карбокси-3-(4-тианил) пропил)-амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту в виде кристаллов.

Вычислено, 7: С 54,53; Н 6,41;

N 6,36, С . Н „11 10, Н ф

Найдено, ь: С 54,12; Н 6,32;

N 6,30. . Пример 36. В 150 мл ацетонитрила растворяют 5 r бензил-3($)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5= бензоксазепин-5-ацетата хлоргидрата и

13 г этил-2-бром-5-фталимидогексаноата и в раствор вводят 3,2 г триэтиламина. После нагревания при 80 С в течение 4 дней раствор концентрируют при пониженном давлении и разбавляют 100 мл воды и экстрагируют

150 мл зтилацетата, Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Этилацетат (15 мл) и щавелевую кислоту (3 г) вводят в остаточный продукт, В раствор вводят петролейный эфир (200 мл) и полученную смесь взбалтывают. После выстаивания всплывший слой отделяют путем декантации и в осадок добавляют

100 мл воды и 150 мл этилацетата.Полученную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия, и этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное в результате масло отделяют и очищают на хроленин, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют 200 мл этилацетата. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Этилацетат (10 мл) и щавелевую кислоту (2,8 г) вводят в остаточный продукт концентрирования, и в раствор вводят

200 мл петролейного эфира. После взбалтывания полученный раствор выстаивается. Всплывший слой удаляют путем декантации, и в осадок вводят 200 мл этилацетата и 150 мл воды. Смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия, и этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при .пониженном давлении. Маслянистый продукт отделяют и очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем. В результате получают 1,5 r трет-бутил3(S) — (1(R)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил )-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро — 1, 5-6 ензоксаз епин-5-ацетата из первой фракции.

IR: 4 с э см ". 3340 (NH)

1770, 1740, 1710, 1670 (С=О).

jaC 3д-104 (в метаноле).

Из второй фракции получают 1,7, г трет-бутил-3(S)-Ll(S)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил )-амино-4-оксо2,3,4,5 — тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата.

IR: 4 "" „ с", см . 3340 (НН), 1775, 1740, 1720, 1680 (С=О).

Е 2 g -115 (в метаноле).

Пример 39, B 5 мл 5 н. раст40 вора хлористого водорода — этилацетата растворяют 0,12 r трет †бутил-:

3(S) (1(Р)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил )-амико-4-оксо-2,3.,4,5-тетрагидро-1,5-6ензоксазепин-5-ацетата, 45 полученного в примере 38 и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. В раствор вводят петролейный эфир (100 мл), и выпавший осадок высушивают при пониженном давлении. В результате получают 0,08 r

3(S)-11(R)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил1-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной -, кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка.

La 3 и-128 (в метаноле) .

Вычислено, 7: С 58 34; Н 5,90;

N 7,03,.

С эН з ИзО НС1 1/2Н О

9 1563593 10 матографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан-этилацетат в отношении 2:)3:2), в результате чего сначала получают 2,3 г бензил-3(Б)-tl(R)-этоксикарбонил-5-фталимидопентил )-амино-4оксо вЂ,3,4,5-тетрагидро-l,5 †бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

IR 4 „, см . 3330 (NH), 1770, 1740, 1720, 1680 (С=О), а() > -104 (в метаноле) .

Из следующей фракции получают бензил-3(S)- (1 (S)-этоксикарбонил-5-фтал15 имидопентил )-амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла, IR: 4 ", „к,", см : 3330 (NH), 1760, 1710, 1680 (С=О). 20

Eo(3 p — 100 (в метаноле) .

Пример 37. В 20 мл этанола растворяют О, 15 г бензил-3 (S)-(1 (S)этоксикарбонил-5-фталимидопентил 1-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэ-25 оксазепин-5-ацетата, полученного в примере 36, и осуществляют каталитическое восстановление при нормальной температуре и атмосферном давлении при использовании 0,1 г 10Х-ного палладия-углерода в качестве катализатора. После прекращения потребления водорода катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый продукт растворяют в 3 мл простого этилового эфира, и в раствор вводят 0,5 мл 5 н. раствора хлористого водорода-этилацетата. В результате получают 0,12 г

3(S)-(1(S)-этоксикарбонил-5-фталимидопентил j-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка, Вычислено, Х: С 56,07; H 5,61;

N 7,54 .

C lH gNgOg НС1. 1/2Н О

Найдено, X: С 56,19; Н 5,31;

N 7,44 . (Ы),-104 (в метаноле).

Пример 38. В 100 мл ацетонитрила растворяют 2,8 г трет-бутил3(8)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата и

7,6 r этил-2-бром-8-фталимидооктаноата и в раствор вводят 1,3 г трио этиламина. После нагревания при 80 С в течение 3 дней реакционный раствор концентрируют при пониженном дав1563593

Найдено, Х: С 58,25; Н 5,751

N 7,08.

Пример 40. В 5 мл 5 н, раство а хлористого водорода — этилацетаP

5 та растворяют 0,11 г трет-бутил-3(S)hl (S )-этоксикарбонил-7 — фталимидо гептил )-амико-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 38, и раствор выстаивают при комнатной температуре в

1 течение 3 ч. В раствор вводят петролейный эфир (100 мл), и осажденный осадок высушивают при пониженном давлении. В результате получают 0,095 г

3(Б)-Г1(S)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка, 20

Вычислено, 7: С 58, 34; Н 5, 90;

N 7,03.

С Н М 0 g ° НС1 ° 1/28 0

Найдено, Ж: С 58,43; h 6,02;

N 6,80. 25

Ld 1 — 104 (в метаноле) .

Пример 41. В 10 мл этанола растворяют 0,7 r трет-бутил-3(S)-Pl (S) -этоксикарбонил-7 — фталимидогеп- 30 тил 1-амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро-!,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 38, и в раствор вводят 0,29 г гидрата гидразина. После отстаивания в течение ночи раствор концентрируют при пониженном дав-. лении, разбавляют 50 мл воды и экстрагируют пять раз 30 мл (в каждой экстракции) этилацетата, В этилацетатный слой добавляют 50 мл води и 40

0,7 r бикарбоната натрия, и в полученную смесь при одновременном перемешивании вводят по каплям 0,38 r ди-трет-бутилдикарбоната. Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 30 мин, этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования очищают на хроматогра- 50 фической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан-этилацетат в отношении 2:1), и в результате получают 0,51 r трет-бутил3(S)- 7-. трет-бутоксикарбониламино- 55

l(S)-этоксикарбонилгептил1-амико-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5 †бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла, 12 (c=o), Q 3 ю — 122 (в метаноле) .

Пример 42. В 10 мл 5 н. раствора хлористого водорода — этилацетата растворяют 1,1 г трет-бутил3(S)-1.7-трет-бутоксикарбониламино1(S)-этоксикарбонилгептил l-амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин — 5-ацетата, полученного в примере 41, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

В раствор вводят петролейный эфир, и осадок высушивают при пониженном давлении. В результате получают 0,9

3(Б)-t.7-амино-l(S)-этоксикарбонилгептил)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты дихлоргидрата в виде бесцветного порошка. (с )п -108 (в метаноле).

Пример 43, В 15 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия растворяют

0,5 r 3(S)-1„7-амино-1(S)-этоксикарбонилгептил.1-амино-4-оксо-2, 3,4, 5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты дихлоргидрата, полученного в примере 42, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение

30 мин, В раствор вводят уксусную кислоту (3,5 мл), и смесь очищают на хроматографической колонке, наполненной Амберлитом ХАД-2 (отношение метанол:вода 1:2). Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, В результате получают

0,31 г 3($)-(7-амино-1(S)-карбоксигептил )-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка, Го ) > -159 (в метаноле).

Спектр SIMS (m/е): 394 (MH ).

Пример 44. Смесь трет-бутил3(Б)-амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (2 г), этил-2-бром-7-фталимидогептаноата (3,9 r), ацетонитрила (100 мл) и триэтиламина (0,9 r) нагревают при

80 С в течение 3 дней. После выпаривания.-ацетонитрил вводят в воду (150 мл), этилацетат (200 мл) в остаточный продукт выпаривания, и смесь тщательно перемешивают. Этилацетатный слой высушивают . над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в смеси этилацетата (10 мл) и щавелевой кислоты (2 r). Полученный

1563593

14 раствор разбавляют петролейным эфиром (200 мл) и тщательно перемешивают. Всплывший слой удаляют путем декантации. К осадку добавляют воду (150 мл), этилацетат (200 мл) и бикарбонат натрия с одновременным перемешиванием. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным суль, фатом магния и концентрируют в вакууме. Маслянистый осадок подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием для элюирования смеси гексан-этилацетат в отношении 2:1-1:1, После выпаривания первой фракции получают трет-бутил-3(S)-(1(R)-этоксикарбонил-6-фталимидогексил )-амико-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,65 r) в виде бесцветного масла.

IR: 4 ""„,", см: 3330 (NH) 1770, 1740, 1710, 1680 (C=O) .

Pd 3р -110 (в метаноле) .

Масс-спектр (m/å): 593 (И+) .

После выпаривания второй фракции получают трет-бутил-3(S)-(1(S)-этоксикарбонил-б-фталимидогексил, -амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,75 г) в виде бесцветного масла.

IR: 4 „„, см : 3320 (NH), 770, 1740, 1770, 1670 (С=О).. (d 3 g -123 (в метаноле) .

Масс-спектр (ш/е): 593 (М ) .

Пример 45. Смесь 6 н, раствора хлористого водорода — этилацетата (5 мл) и трет-бутил-3(S)-(1(Я)-этоксикарбонил-6-фталимидогексил 1-амино4-оксо- 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэепин-5-ацетата (0,1 г) выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл), и осаждают бесцветный порошок, который извлекают и высушивают в вакууме. В результате получают 3(S)-Cl(S)-этоксикарбонил6-фталимидогексил )-амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5уксусную кислоту хлоргидрат (0,08 г), Cd|ð — 108 (в метаноле), Вычислено,- Ж: С 57,68; Н 5,53;

Ы 7,21,.

C ) H 31N O g НС1. 1/2Н О

Найдено, Ж: С 57 65; Н 5 65;

N 7,13, Пример 46. Смесь трет-бутил 3(S)- D (S)-этоксикарбонил-6-фталими-догексил)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тет45

50 результате получают 3(S)-1.6-амино1(S)-этоксикарбонилгексил)-амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту дихлоргидрат (0,4 г) в виде бесцветного порошка, Pd) -118 (в метаноле).

Касс-спектр (m/е): 407 (М+) .

Пример 48. Раствор 3(S)-(6амино-1 (S ) -эток сик арбонил гек сил )-амико-4-оксо-2, 3,4, 5-тетра гидро- l, 5бензоксаз епин-5-уксусной кислоты дихлоргидрата (0,35 г) в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (10 мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления ра гидро- l, 5-бензоксазепин-5-ацетата (0,65 г), гидрата гидразина (0,27 г) и этанола (10 мл) выстаивают в течение ночи при комнатной температуре., Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50.мл 4). В смесь органического экстракта, воды (50 мл) и бикарбоната натрия (0,65 r) вводят по каплям ди-трет-бутилдикарбонат (0,36 r) с одновременным перемешиванием при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение 30 мин этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и; концентрируют в вакууме. Остаточньй продукт концентрирования подвергают разделению на хроматографической ко20 лонке, наполненной силикагелем, с использованием смеси гексан-этилацетат в отношении 2:1-1:1 для элюирования.

В результате получают трет-бутил3(S)-(6-трет- бутоксикарбонипамино1(S)-этоксикарбонилгексил)-амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,5-бензокс-. азепии-5 — ацетат (0,54 r) в виде бесцветного масла.

IR: /мо,кс, см : 1740, 1720, 1680

30 (C=n). (о(р — 128 (в метаноле) .

Масс-спектр (m/е): 563 (M ).

P. р и м е р 47, Раствор трет-бутил-3(S)-(6-трет-бутоксикарбониламино-1(S)-этоксикарбонилгексил -амино5

4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензокеазепин-5-ацетата .(0,5 г) в 5 н. растворе хлористого водорода — этилацетата (10 мл) выстаивают в течение

40 3,5 ч при комнатнбй температуре. В раствор вводят петролейный эфир (80 мл), и образующийся осадок извлекают и высушивают в вакууме. В

16

1563593

15 уксусной кислоты (2,5 мл) смесь подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной Амберли-. том ХАД-2 с использованием для элюУ

5 ирования смеси метанол-вода в отношении 1:1О..Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют.

В результате получают 3(8)-(6-амино1(S)-карбоксигексил.1-амино-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин5-уксусную кислоту (0,17 г) в виде бесцветного порошка.

Г,(3 -157 (в метаноле).

Спектр SINS (ш/е): 380 (NH ).

Пример 49, Смесь трет-бутил3(S)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид— ро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (2,1 г), этил-2-бром-9-фталимидонаноата (3 г), ацетонитрила(100 мл) и триэтиламина 20 ь (0,96 г) нагревают при 80 С в течение трех дней. После выпаривания раст-, ворителя в остаточный продукт вводят этилацетат (200 мл) и воду (150 мл).

Этилацетатный слой отделяют, высуши- 25 вают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, Маслянистый остаточный продукт подвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной силикагелем, с использова- 30 нием в качестве элюента смеси гексанэтилацетат (2:1-1:l). После выпаривания первого элюата. получают трет-бутил-3(S)-(1(R)-этоксикарбонил-8- фталимидооктил 1-амино-4-оксо-2,3,3,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,6 r) в виде бесцветного масла.

IR: 4 „, см . 3330 (NH), 1770, 1740, 1710, 1680 (С=О), СЫ 1 и -106 (в метаноле) .

Из второго .элюата получают третбутил-3(S)-(1(Б)-этоксикарбонил-8фталимидооктил 7-амино-4-оксо-2, 3„4,5тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (О,65 r) в виде бесцветного масла.

П: 4 " ", см- . 3320 (NH), 1670, 1740, 1710, 1680 (0=0).

Ed 3 z -110 (в метаноле) .

Масс-спектр (т/е): 621 (М ) .

Пример 50. Смесь 5 í, раствора50 хлористый водород — этилацетат (5 мл) и . трет-бутил-3 (S) — (1 (S)-этоксикарбон-8-фталимидоо к т ил) — амико-4- ок со2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин5-ацетата (0,1 г) выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл). В результате осаждают бесцветный порошок, который извлекают путем фильтрации и высушивают в вакууме, В результате получают 3(S)- Cl(S)этоксикарбонил-8-фталимидооктил 3-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,5бензоксазепин-5-уксусную кислоту хлоргидрат (0,067 г).

Я ), †1 (в метаноле).

Вычислено, X: С 58,97; Н 6,10;

N 6,88 °

С 0Н ИзО НС1.1/2Н О

Найдено, ь: С 59,10; Н 6,26;

N 6,72.

П р е р 51. Смесь трет-бутил3(S)- Ei(S) ýòîêñèêàðáîíèë-8-фталимидооктил З-амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,55 г), гидрата гидразина (0,22 r) и этанола (10 мл) выстаивают в течение ночи при комнатной температуре.

После выпаривания этанола остаточный продукт растворяют в воде (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл .4).

В органический экстракт вводят воду (50 мл) и бикарбонат натрия (0,6 г), и в полученную смесь вводят по каплям при одновременном перемешивании ди-трет-бутилдикарбонат (0,29 г), После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаточный продукт очищают на хроматографической колонке, наполненной снликагелем, с использованием для элюирования смеси гексан: этилацетат.в отношении 2:1-1:1. В результате получают трет-бутил-3(Б)1.8-трет-бутоксикарбониламино-1($)этоксикарбонилоктил 1-амино-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин5-ацетат (0,48 r) в виде бесцветного масла.

П """" см : 1740, 1720, 1680 .(С=О).

Е4 2 а-102 (в метаноле).

Уасс-спектр (m/e): 591 (N ).

Пример 52. Смесь трет-бутил.—

3(S)-58-трет-бутоксикарбониламино1(S) ýòoêñèêàðáîíèëoêòèë J-àìèío-4оксо-2,3,4,5-тетрагицро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,45 r) и 5 н. раствора хлористого водорода — этилацетата (10 мл) выстаивают в течение

3,5 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл) и в результате осаждается бесцветный порошок, который извлекают и высушивают в вакуумp., В результате полу3 18

Масс-спектр (m/е): 635 . (М») .

Из второй фракции получают третбутил-3(Б)- Cl(S)-этоксикарбонил-9фталимидононил 1-амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-l,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,55 г) в виде бесцветного масла.

IR: 4"" ", см . 3320 (НН), 1770, 1740,1710, 1680 (С=О).

Р4 3 р-98 (в метаноле) .

Масс-спектр (m/е): 635 (М ).

Пример 55. Смесь трет-бутил3(S)-(1(S)-этоксикарбонил-9-фталимидононин7 — амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,08 r) и 5 н. раствора хлористого водорода — этилацетата (5 мл) выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл), и в результате осаждается бесцветный порошок, которьп» извлекают и высушивают при пониженном давлении. Получают 3(Б)- 1.1($)этоксикарбонил-9- фталимидононил J-. амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,5бензоксазепин — 5- уксусная кислота хлоргидрат (0,066 r).

Q) †1 (в метаноле).

Вычислено, "ь: С 58,56; Н 6,28;

N 6,72.

С„Н „Ы,о, -1/2H,O

Найдено, Х: С 59,29; Н 6,48;

N 6,51

Пример 56. Смесь трет-бутил3(Б)- Ll(S)-этоксикарбонил-9-фталимидононил j — амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- гидро-1,5-бензоксазепин-4-ацетата (0,46 г), гидрата гидразина (0,18 r) и этанола (10 мл) выстаивают в течение ночи при комнатной температуре.

Смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл 4)

В органический экстракт вводят воду (50 мл) и бикарбонат натрия (0,5 г), и к полученной смеси добавляют по каплям с одновременным перемешиванием ди-трет-бутилдикарбонат (0,24 г).

После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре этилацетатньпЪ слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме, Остаточный продукт концентрирования очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексана с этилацетатом в отношении 2:1, В результате получают трет-бутил-3(S)-f9-трет-бутоксикар30

17 156359 чают 3(Б)-(8-амино-l(S) †этоксикарбонилоктил)-амино †4 †-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту дихлоргидрат (0,37 г). о 5 (d3»» — 114 (в метаноле).

Масс-спектр (ш/е): 435 (М ) .

Пример 53. Раствор 3(S)-(8амино-1 (S )-этоксикарбонилоктил 1-амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата (0,3 г) в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (10 мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (2,5 мл) смесь подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной Амберлитом ХАД-2,при элюировании смесью метанол-вода (в отношении 1:2). Элюат концентри- 20 руют при пониженном давлении и лиофилизуют. В результате получают

3 (S) — (8-амино-1 (S)-карбоксиоктил )амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро- l, 5бензоксазепин-5-уксусную кислоту 25 (0,2 r) в виде бесцветного порошка.

Вычислено, Ж: С 56,46; Н 7,34;

N 9,87.

С „Н„Н,О,- Н,О

Найдено, X: С 56, 61; Н 6, 86;

N 9,85. (о() р-147 (в метаноле) .

Спектр SIMS (тп/е): 408 (МН «) .

Пример 54, Смесь трет-бутил3(Б)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензоксазепин-5-ацетата (1,65 r), этил-2-бром-10-фталимидодеканоата (2,4 г), ацетонитрила (100 мл) и триэтиламина (0,75 г) нагревают при

80 С в течение 4 дней. После выпа- 4р ривания растворителя в остаточный продукт выпаривания вводят воду (100 мл) и этилацетат (200 мл). Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Ма-45 слянистый остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексан-этилацетат в отношении 2:l. После 5Р выпаривания первой фракции получают трет-бутил-3(S)-(1(R)-этоксикарбонил9-фталимидононил)-амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5ацетат (0,45 г) в виде бесцветного 55 масла.

IR: 4 „, ", см . 3320 (NH), 1770, 1740, 1710, 1680 (С=О).

С4 Зв -100 (в метаноле) .

19 15 бониламино-1(S)-этоксикарбонилнонил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-ацетат (0,35 г) в виде бесцветного масла. м : 1140, 1710, 1680 (c=o), Г!асс-спектр (ш/е): 605 (M+) . (4 Зв -116 (в метаноле) .

Пример 57. Смесь трет-бутил3(S)-19-трет-бутоксикарбониламино1(S)-этоксикарбонилнонил1-амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,33 г) и 5 н. раствора хлористого водорода — ацилацета— та (8 мл) выстаивают в течение 2,,5 ч при комнатной температуре, Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл), и в результате осаждается бесцветный порошок; который извлекают и высушивают при пониженном давлении. В результате получают 3($)-!.9-амино-1($)этоксикарбонилнонил)-амино-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин5-уксусную кислоту дихлоргидрат (0,25 r).

Вычислено, 7: С 51,.!1; Н 7,26", N 7,77, zPggN О НС1 Н О

Найдено, %: С 51,17; Н 7,57;

N 7,34, jd "!>-110 (в метаноле).

Пример 58, Раствор 3(S)-(9амино- (S)-этоксикарбонилнонил j-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1, 5бензоксазепин-5-уксусной кислоты дихлоргидрата (0,2 г) в 1 н, растворе гидрата окиси натрия (6 мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Вводят уксуснуа ки= слоту (1,5 мл), и полученную смесь подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной

Амберлитом ХАД-2, с использованием в качестве элюента смеси метанол-вода в отношении 1:2. Элюент концентрируют в вакууме и лиофилизируют. В результате получают 3(S)-(9-амино-1($)карбоксинонил)-амино-4--оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензоксазепино-5-уксус ную кислоту (0,15 r) в виде бесцветного порошка, Вычислено, Е: С.57,39; Н 7,571

N 9,56.

С Н), N O Н О

Наидено, K: С 57,42; Н 7,27;

Ы 9,58, -fg) -142 (в метаноле).

Спектр SINS (m/å): 422 (MH ) .

63593 20!

50 .)5

S !

Пример 59 ° Смесь 3(S)-амино2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин4-она хлоргидрата (2 г), этанола (100 мл), ацетата натрия (0,8 г), уксусной кислоты (0,6 r), молекулярного сита 4А (5 г) и этил-4-циклогексил-2-оксо-бутирата (5 г) каталитически гидрогениэируют над катализатором — никелем .Ренея при комнатной температуре при атмосферном давлении. После того, как прекращается потребление водорода, катализатор удаляют путем фильтрации, и фильтрат выпаривают в вакууме. К остаточному продукту выпаривания добавляют воду (5O мл) и этилацетат (200 мл), и смесь тщательно перемешивают, Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, и в результате получают маслянистый остаток, содержащий 3-(1этоксикарбонил-3-циклогексилпропил)— амино-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4-он. Смесь масла, карбоната калия (4 г), трет-бутилхлорацетата (3 г), йодида калия (0,2 г) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем разбавляют смесью воды (300 мл) и этилацетата (200 мл).Органический слой отделяют, высушивают над безводным. сульфатом магния и выпаривают в вакууме, В результате получают масло, которое очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием смеси гексана-этилацетата (в отношении 4:1) в качестве элюента. Получают трет-бутил-3-(1-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (! r) в виде бесцветного масла.

IR: !"",Д см 3330 (NH) 1730

1680 (С=О).

Пример 60. Смесь бензил-3(S)амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1, 3бензоксазепин-5-ацетата хлоргидрата (2,5 r), этанола