Способ получения производных 3(2н)пиридазинона

Способ получения производных 3(2н)пиридазинона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 3(2Н) пиридазинона ф-лы @ где R 1-H или C 1-C 5-алкил

R 2 -H, C 1- C 8-алкил, CL или BR

A-группа - NR 3(где R 3-H или C 1-C 4-алкил) или O

X - группа -(CH 2) N-, где N-1-4, -CH(OR 4)-, где R 4 - H или C 1-C 4-алкил, -CO- или простая связь, когда X - группа -(CH 2) N-, где N определено выше, или простая связь, B-O, S, -OSO 2-, -OCO- или простая связь, если X - группа -СН(OR 4)-, где R 4 определен выше, B - O, S, -NH- или -OSO 2-, если X - группа -CO-, B-O, S

Y 1, Y 2 - одинаковые или различные, каждый-H, C 1-C 8-алкил, C 2- C 8-алкенил, галоидгруппа, -OR 5, где R 5-H или C 1-C 4-алкилгруппа, -CO 2R 6, где R 6-H или C 1-C 4-алкил, группа -CH=CHCO 2R 7, где R 7-H или C 1-C 4-алкил, -CN, группа @ -CONH 2, -COR 10, где R 10-H, C 1-C 4-алкил, или группа -CH 2(CH 2) M -CO 2R 12, где M-0-3, R 12-H или C 1-C 4-алкил, или Y 1 и Y 2 вместе образуют группу CO 2R 13, где R 13-H или C 1-C 4-алкил

Y 3-H, C 1-C 3-алкил, при условии, что если А - группа -NH-, а оба X и B являются простой связью, Y 1, Y 2 и Y 3 не являются одновременно H, которые проявляют антагонистическую активность против SRS-A. Цель - разработка способа получения новых соединений , проявляющих указанную активность. Получение ведут реакцией соединения ф-лы CH=N-N(R 1)-C(O)-CR 2=CZ, где R 1 и R 2 указаны выше, Z-CL или BR, с соединением ф-лы HA-CH 2XCH 2OH, где A и X указаны выше, в присутствии дегидрогалоидирующего агента с последующим взаимодействием полученного продукта с п-толуолсульфонилхлоридом, метансульфонилхлоридом или галоидирующим агентом в присутствии дегидрогалоидирующего агента. В продукт взаимодействия добавляют соединение ф-лы @ , где B, Y 1, Y 2 и Y 3 указаны выше. Целевой продукт выделяют в свободном виде. 7 табл.

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

GllHCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

СО2В13 где R - Н. или

««

««

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028084/ 23-(}4 (22) 26.08.86 (33) JP (46) 07.07.90. Бюл. М 25 (71) Ниссан Камикал Индастриз, Лтд (JP) (72) Мотоо Муцукадо, Кейдзо Таникава, Кен-Ити .Сикада и Риодзо Сакода (JP) (53) 547.852.2.07(088.8) (56) Вейганд Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - N .:

Химия, 1968, с. 342, 585. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3(2Н) ПИРИДАЗИНОНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 3(2Н)пиридазинона ф-лы %

RN 1 . Уг - А;CH X-CH@B 0

13 где Н, Н или Г -Сз-алкил; Н вЂ” H

С -Ся-алкил, Cl или Br; А — группа — NR> (где R> - Н или С -С4-алкил) или .0; Х - группа -(СН )„-, где

n = 1,4, -СН(ОН4)-, где R4 — Й или

С, -С4-алкил, -СО- или простая связь, когда Х - группа -(СН ),„-, где и имеет указанные значения, йли простая связь, В - О, S, -OSO -, -ОСО- или простая связь, если X — группа

-CH(OR4)-, где В4 имеет указанные значения,  — О, S, -NH- или -ОБО -, если Х - группа -СО-,  — О или S

Уг, У « одинаковые или различные, каждый Н, Г,-С8-алкил, С©-Св-алкенил, галоидгруппа, -OR, где Н вЂ” Н или,g-С4-алкилгруппа, -COqRgy где R - H или С -Г4-алкил, группа

„,SU„„1577696 А 3 (51)5 С 07 D 237/22 // А 61 К 31/50

-СН=СНСО В, где Н вЂ” Ч или С< -С -ал-. гХ Х

-CN rpynna Q<, -СОИН

NH — N

-СОНЮ, где Н,0- Н, С„-С<-алкил, или группа -СН (СН ) —.СО Р,, где — 0-3, R, — Н или С -С4-алкил, или

У< и У вместе образуют группу

Г4

Ф прН n0 HH wTo ecnH A rpynna

-NH-, а оба Х и В являются простой связью У зью, ., У и У не являются одновременно Н, которые проявляют антагонистическую активность против SRS-А

Цель " разработка способа получения новых соединений, проявляющих указан ную актив ность . Получение ведут реак цией соединения ф-лы с}4=Я вЂ” N(R1>-c(o) -cR2=c z, где R и R< указаны вьппе, Š— Cl или

Br, с соединением ф-лы НА-СН ХСН ОН

Й 2 где А и Х указаны выше, в присутствии дегидрогалоидирующего агента с последующим взаимодействийм полученного продукта с пара-толуолсульфонилхлоридом, метансульфонилхлоридом или галоидирующим агентом в присутствии дегидрогалоидирующего агента. В продукт взаимодействия добавляют соединение ф-лы

У2 у, си=сн-с(вн)=сн- сн=си

Y где В, У< У и У> указаны вьш1е. Целевой продукт выделяют в свободном виде. 8 табл.

1 577696

30

Изобретение относится к способу

>олуче ни я п рои зводных 3 (?:. ) пирида3инонл проявляющих антагонистич ес-. кие лк ивности прот. >н ЯВИ-А, Целью изобретения является полу5 чение новых производных 3(2Н) пиридлзинона, проявляющих антилллергиче K3llt> лктинность, ранее не извест—

Н для данного ряда соединений .

П р и м .е р 1. Синтез исходных фенолов, 1 .I . ?-Этил-4-метоксиклрбонил>г, Смесь 24,4 r 2-этилфенола, 40 r. четыреххлористого углерода, 1 20. мл Р"—

:50%-ного водного раствора гидроокиси натрия и 1,0 r медного г>о!>оикл

:кипятят с обратным холодильником н течение 8 ч .. После охлаждения корич20 .невую реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотои и экстрагируют этиллцетатом. Экст- рлкт обрабатывают активировлнным дре— Весным углем (5 г) и силикаг елем (30 г), полученный фильтрлт экстрлгируют насыщенным водным рлс тв ором биклрбонлта натрия, затем erо подкисляют, постепенно доб»вл»я >>одп>»1 раствор соляной K>tñëîòt t при .Охллжде нии л>.дом, и экс. трлг ируют этила це тлтом. Полученнь>й> эксчрлкт >тоследовлтельно промывают водой, нлсь»»енн>»м водным раствором хлорида натрия и сушат нлд сульфл FoM натрия Затем . растворитель отго>гяют до получения

12,38 r 2-этил-4 — клрбоксифенолл В виде твердого вещества крлсновлто-. пурпурного цвета. 3,50 r этого продукта растворяю. г >3 40

60 мл 10%-ного метлнольного раствора хлористог о водорода, полученный рлствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Packer>opltтель отгоняют, а оставшееся масля45 нистое вещество экстрагируют этила це та том. Экс трак т и оследовд тель но промывают водным раствором биклрбо— ната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого, натрия, сушат нлд сульфатом натрия, .Затем рлстворитель отгоняют до получения мтс —. лянистого вещества темного к>Засновав то-пурпурного цвета, Это вещество растворяют в хлороформе и обрабатывают активированным углем (5 г.) и силикагелем (.?О г), Затем растворитель фильтрата отгоняют и получают

2,70 r указанного соединения в виде твердого вещества светлого красновато-пурпурного цвета °

ЯМР (CDC.>з)3. 7,84 (IН, д), 7,79 (IН, днд), 683 (1!!, д), 66-58 (I Н, шир., исчезает IIpH добавлении

П О), 3,,87 (ЗН, с), 2,68 (2Н, кв), 1,23 (!Н, т), Описанным способом получают 2-изопроггил-4-.метоксикарбонилфенол, 2-э ток с и-4-ме т ок с ик а рб о нилф е н ол и

2-г>тор-бутил-4.-ме токсикарбо>>илфенол из ?-изопропилфенола, 2-этоксифенола и 2-втор-бутилфенола соотв.етственно.

I.2, ? — Аллил-4-цианофенол.

Смесь 29,75r 4-цианофенола, 33,27г аллилбромидл, 41,46 г карбонатл калия и 350 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч при поремешивлнии. Ацетон отгоняют

>1 добавляют I>ogy x Остатку, Полу>ценную смесь экстрлгируют бензолом.

1!ензольнь>й слой промывают последовательно 5%-иым водным раствором rидрООкиси натрия и водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворите:и отгоняют до >голучения бледножелтого маслянистого вещества. Оста— ток кристлллизуют из смеси н-гексая/

/этиловый эг!>ир с получением 38,16 г

4-аллилоксибензонитрила в Виде бесцветных кристаллов с . т. пл 40, 541 С °

38,.) 6 г этого лллилоксисоединения перемешивают при 95 - 20() С в течение 15 ч После охлаждения темно-оранжевый маслянистый продукт ре— акции экстрагируют 5 %-ным водным раствором гидроокиси натрия . Этот экстракт промывают бензолом и подкисляют концентрированногй соляной. кислотой до рН 2, л, затем экстрлгируют этило>3bP1 эфиром, Эфирный экс тракт промывают последовательно водой и HQ сыщенным воднь>м рлств ором натрийхлоридл Затем растворитель отгoHII>oT до получения темно-оранжевого вещест-, ва. Остаток рлсгворяют в 200 мл нагретого бензола и обрабатывают силикаге>пем (50 г), Растворитель фипьтрата отгоняют и. полученное при этом бледно-желтое маслянистое вещество кристлллизуют из смеси этиловый эфир/

/ и-гек сан с получением 24, 90 г указлнног о соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл, 83-83,5 С.

ЯМР (CDC> q) л : 7,5-7,2 (2Н, м), 6,80 (!Н ) ц), 6 9 6 3 (I Н, шир. ис5 чезает при добавлении D O), 6,3-5,6 (1Н, м), 53 48 (2Н, м), 335 (2Н, д) .

Так же, как описано, получают

2-аллил-4-метоксифенол (маслянистое вещество), 2-аллил-4-метоксикарбонилфенол (кристаллы, т. пл. 85-88 С ) и 2-аллил-4-этоксикарбонилфенол из

4-метоксифенола, пара-оксида ензойной кислоты метилового сложного эфира и ° пара-оксибензойной кислоты этилового сложного эфира соответственно. !.3„ 2-н-Пропил-4-цианофенол.

Смесь 8,1 5 г 2-аллил-4-цианофенола, полученного в примере 1.2, 1,5 r

5Х-ного палладия на угле и 100 мл метанола перемешивают в потоке водорода в течение 2, 5 ч . Катализатор отфильтровывают, отгоняют растворитель из фильтрата и получают 7,30 г указанного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества, ЯМР (CDClg)3: 7,4-7,2 (2Н, м), 6,76 (1H, д), 6,36 (1Н, шир., с), 2 58 (2Н, т), 1 95 1,25 (2Н, м), 0,95 (ЗН, т).

Таким же способом получают 2-н-

-пропил-4-метоксифенол (маслянистое в ещес тв о ), 2-н-пропил-4-метоксикарбонилфенол (кристаллы) и 2-н-пропил-4-этоксикарбонилфенол из 2-аллил-4-метоксифенола, 2-аллил-4-метоксикарбонилфенола и 2-аллил-4-этоксикарбонилфенола, полученного в примере 1.2.

1, 4. 2-Этил-4-формилфенол.

45, 5 r тита нтетрахлорида добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении льдом к раствору, полученному при растворении 14,64 r

2-этилфенола в 200 мл дихлорметана.

Затем прикапывают 22,76 г сС 0!. †äèхлорметилового простого эфира. Ледяную баню удаляют и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, Затем реакционный раствор выливают в 1 0Х-ный водный раствор соляной кислоты и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом.

Хлороформный слой промывают водой, а затем экстрагируют 1 0Х-ным водным раствором гидроокиси натрия. Слой щелочного экстракта дважды промывают хлороформом, а затем подкисляют до рН 2, постепенно добавляя концентрированную соляную, кислоту, Затем полученную смесь экстрагируют

1577696 этилацетатом,. Экстракт промывают пос-, ледовательноо водой и насыщенйым водным раствором натрийхлорида, а затем

5 сушат над сульфатом натрия. Затем растворитепь отгоняют до получения маслянистого вещества темного красновато-пурпурного цвета. Этот продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь бензол/ этилацетат (16:! объем/

/объем) в качестве проявителя, в результате чего получают 6,90 r указанного соединения в виде светлокрасного маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl )P: 9 74 (1H, с), 7 657,49 (2Н, м), 7,57 (IH, с, исчезает при добавлении D 0), 6,88 (1H, д), 2,69 (2Н, кв.), 1,25 (3Н, т).

20 .5. 2-н-Бутирил-4-бромфенол.

25,0 г н-бутирилхлорида добавляют по каплям к смеси 38,06 r 4-бромфенола, 19,75 г пиридина и 500 мл бензола при перемешивании и охлажде25 нии льдом. После завершения прикапывания реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ! ч. К реакционной смеси добавляют воду и бензольный слой выделяют. Бен30 зольный слой промывают последовательно водой, 2 -ной соляной кислотой, водой и водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия, Затем растворитель отгоняют и полу35 чают 53 5 r 4-бром-н-бутирил-феноляУ та в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Смесь 53,5 r указанного сложного эфира и 38,.1 г алюминийхлорида нагревают при перемешивании, после чего начинается интенсивная экзотермическая реакция. Масляную баню удаляют, а перемешивание продолжают до тех пор, пока пена не спадает, затем ре45 акционную сМес перемешивают при

160 С в течение 1 ч„После охлаждения образовавшееся темно-коричневое вещество разлагают 10Х вЂ” ной соляной кислотой и экстрагируют бензолом. Бензольный слой дважды промывают водой и сушат над сульфатом натрия, Затем растворитель отгоняют до получения маслянистого вещества коричневого цвета.,Это вещество растворяют в 1 л

55 смеси н-гексан/бензол (10:1 объем/

Э

/объем) и обрабатывают 100 r силикагеля. Далее раств оритель отгоняют из фильтрата до получения маслянистого вещества бледно-желтого цвета. Это

1577696

35 вещество перекристаллизовывают из н-гексана до получения 30,29 r указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл, 50,5-51 С.

ЯМР (CDClg) ц: 12,30 (1Н, с, исчезает при добавлении D O), 7,78 (1Н, д), 7,43 (1Н, дв „д), 6,81 (1H, д), 2 43 (2H, т), 21-1,5 (2H, и), 1,02 (зн, т). t0

Таким же способом получают 2-н-ва-:

Лерил-4-бромфенол (маслянистое вещество).

1..6. 2-н-Бутил-4-метоксйкарбонилфенол. 15

14,84 г этилхлорформиата по каплям добавляют к смеси, содержащей

27,69 r 2-н-бутирил-4-бромфенола, полученного в примере 1.5, 13,94 г триэтиламина и 200 мл тетрагидрофу рана, в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении льдом. После .завершения прикапывания реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение о

30 мин и образовавшийся триэтилам- 25 монийхлорид в вице кристаллов выделяют фильтрованием и промывают 100 мл тетрагидрофурана. Филь трат и промыв.ки собирают вместе. Полученный при этом раствор по каплям добавляют 30 к смеси, содержащей 17, 25 r боргидрида натрия и 300 мл воды, при перемешивании и охлаждении льдом для .поддержания внутренней температуры в интервале 5 — 15 "С, После завершения прикапывания реакционную смесь персмешивают при комнатной температуре в течение 1, 5 ч . После завершения реакции реакционную смесь разбавляют 200 мл воды и подкисляют, постепенно добавляя концентрированную соляную кислоту. Затем полученную смесь экстрагируют этиловым эфиром. ?!олученный экстракт промывают последовательно водой и насыщеннь6 водным раствором натрийхлорида, а затем сушат над сульфатом натриИ, Затем растворитель отгоняют до получения

31, 1 2 r 2-н-бутил-4-бромфенола в виде маслянистого вещества бледно-желS0 того цвета.

Смесь, содержащую 31,12 г указанного фенола, 18,81 r бензилбромида, 18,24 г карбоната калия и

300 мл ацетона, перемешивают при, 55 комнатной температуре в течение

2 дней. Ацетон отгоняют и к остатку добавляют воду, Полученную смесь экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над безводным сульфатом натрия, Затем растворитель отгоняют до получения маслянистого вещества бледно-желтого цвета. Это вещество обрабатывают на хроматографической колонке, используя в качестве проявителя смесь бензол/н-rексан (1:9, объем/объем), в результате чего получают 30,07 г .(2-н-бутил-4-бромфенил)бензилового простого эфира в виде бесцветного маслянистого вещества„

Приготавливают раствор, раство-ряя 20,30 г полученного таким образом бромбензольного производного и

13,85 r, этилбромида в 20 мл высушенI ного этилового эфира, и его прикапывают при перемешивании к смеси, содержащей 5,41 r стружек магния и

100 мл сухого этилового эфира. Во время прикапывания происходит выделение тепла и начинается кипение с обратным холодильником. После завершения прикапывания реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при .перемешивании в течение 30 мин на масляной бане, После охлаждения избыток магния удаляют декантированием и промывают сухим этиловым эфиром (25 мл х 2). Полученный таким образом реагент Гриньяра по каплям добавляют при перемешивании к смеси, содержащей 50 r измельченного твердого сухого льда и 300 мл сухого тетрагидрофурана. Во время прикапывания добавляют дополнительно 100 г сухого льда. После завершения прикапывания реакционную смесь перемешивают в течение .2 ч, Реакционную смесь нодкисляют, постепенно добавляя охлажденный раствор 1 07.-ной водной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом.

Полученный экстракт промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором натрийхлорица и сушат над сульфатом натрия, Затем растворитель отгоняют до получения твердого вещества бледно-желтого цвета. Это вещество промывают смесью этиловый эфир/н-гексан (1:1, объем/объем) до получения 3,01 г 3-н-бутил-4-бензилоксибензойной кислоты в виде бесцветного твердого продукта.

4,19 r производного бензойной кислоты, полученного таким образом, растворяют в смеси 50 мл этилацетата и 100 мл метанола при нагревании.

696!

О

ТРАУ В!j.— N Et !

N С1

9 1577

Затем вводят в раствор газообразный диазометан до тех пор, пока раствор не превращается в бледно-желтый. Реакционный раствор выстаивают в течение ночи, а затем растворитель отгоняют и получают 4,38 r метил-3-н-бутил-4-бензилоксибензоата в виде бесцветного маслянистого вещества.

Смесь, состоящую из 4,38 r полученного бензоата, 500 мг 57.-ного палладия на угле и 60 мл метанола, перемешивают в потоке водорода в течение

3 ч, Катализатор выделяют фильтрованием, а растворитель отгоняют из фильтрата до получения бледно-желтого твердого продукта, который кристаллизуют из смеси этиловый эфир/н-гексан с получением 2,69 г указанного соеди.нения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 78-81 С, ЯМР (CDCj ) : 7,8-7, 6 (2Н, м), 6,76 (1Н, д), 6,22 (1Н, с, исчезает при добавлении Б 0), 3,85 (ЗН, с), 2,62 (I Н, набл. коллапс тр. ), 2,1 — 25

1,0 (4Н, м), О 91 (ЗН, набл, коллапс тр.).

Таким же .способом получают 2-н-пентил-4-метокси-карбонилфенол (кристаллы, т. пл. 82,5-83,5 С) из 30

2-н-валерил-4-бромфенола, полученного в примере 1 .5.

1,7. 2-н-Пропил-4-цианотиофенол.

3,28 r 2-н-пропил-4-цианофенол, полученный в примере 1.3, растворяют в 40 мл N,N-диметилформамида. За1тем при перемешивании и охлаждении

1льдом добавляют 1,07 r гидрида нат рия. Полученную смесь перемешивают

30 мин, затем постепенно добавляют 40

2,65 г диметилтиокарбамоилхлорида и перемешивают при О С в течение

1,5 ч. В реакционную смесь вливают

50 мл ледяной воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Получен- 45 ный экстракт промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида,и сушат над сульфатом натрия. Раствори,тель отгоняют, полученные бледножелтые кристаллы очищают на хроматографической колонке с силикагелем, 50 используя бензол в качестве проявляющего агента, и получают 4, 14 r

2-н-пропил-4-циано-диметилтиокарбамоилфенолята в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

4,00 r полученного карбамата перемешивают при 205 С в течение 13 ч.

После охлаждения образовавшееся твердое вещество экстрагируют этилацетатом и растворитель отгоняют из экстракта. Полученный твердый темно" коричневый процукт обрабатывают этиловым эфиром при охлаждении льдом до получения 2,90 r 2-н-пропил-4-циано-диметилкарбамоилтиофенолята в виде бледно-коричневого порошка, Смесь, состоящую из 2,86 г полученного таким образом тиофенолята, 30 мл сухого метанола и 3,0 мл .

28Е-ного метанольного раствора метилата натрия, перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч.

Затем добавляют 1,5 мл 287. †но метанольного раствора метилата натрия, полученную смесь перемешивают в течение 5 ч, подкисляют до рН 2, постепенно добавляя концентрированную соляную кислоту, а затем растворитель отгоняют. В полученный таким образом темно-коричневый маслянистый остаток вливают воду и экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над сульфатом магния.

Затем растворитель отгоняют и полученное маслянистое вещество темнокоричневого цвета очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве проявителя смесь бензол/н — гексан (2:1, объем/объем), Получают 1,13 г указанного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СВС1 )О: 7,4-7,2 (ЗН, м), 3,51 (IH„ с, исчезает при.добавлении

Р О),. 2 61 (2Н, т), 2 О 1,3 (2Н, м), 0,99 (ЗН, тр.).

Пример 2, 4-Этил-5-хлор-2-

-трет-бутил-3(2Н)пиридазинон

В четырехгорлую колбу емкостью

1 л загружают 43 г этилмагнийбромида (3 моль/л эфирного раствора) и 200 мл дегидрированного толуола, При тщательном перемешивании смеси при комнатной температуре тремя порциями добавляют 22,1 г (О, моль) 2-трет-бутил-4,5-дихлор-3(2Н)пиридазинона.

Температуру реакции повышают до о

60 С и перемешивают 30 мин. Исчезновение исходного дихлорпиридазинона подтверждается тонкослойной хромато—

1577696

12 графиеи {проявитель гексан:ацетона — 20:1, объем/объем). После добавления 300 мл охлажденной воды смесь интенсивно перемешивают, переливают

5 в делительную воронку, водный слой. сливают, а органический промывают

?00 мл воды, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Полученное бледно-коричневое вещество очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявитель гексан) с. получением.14,5 r бледно-желтых кристаллов. Выход 67,67., т," пл. 61,562,5 С. !5

ЯМР (CDC3 g)3: 7,62 (1Н, с), 2,72 (2H, кв ), 1,61 (911, -с), 1„14 (3H, т) „

Таким же способом из соответствующих 2-алкил-4, 5-дихлор-3 { 2Н) пиридазинонов и алкилмагнийгалоидов по- 20 лучают следующие соединения: 4-метил-5-хлор- 2-тре т-бузил — 3 { ?H) пирида зинон {маслянистое вещество, т.кип. ЪО6? С/О, 22 мм рт.ст. ); 4-н-пропил-5о

-хлор-2-трет-бутил-3 (2Н) пиридазинон 25 (маслянистое вещество); 4-н-бутил-5†хлор в-трет-бутил-3(2Н)пиридазинон (маслянистое вещество); 4-н-пентил— 5-хлор-2 †тр-бутил-3(2Н)пиридазинон (маслянистое вещество).

Пример 3. 4-Хлор-5-(3-хлорпропилокс) -2 — трет-бутил-3 (2Н) пиридазинон

О тРют — QU — ч Cl 35

1 - О-СНгСН20Н2Г1

Смесь 5, 0 r 4-хлор-5-окси-2-трет-бутил-3(2Н)пиридазинона, 4,2 г 1 — 40

-бром-3-хлорпропана, 3.,7 r безводного карбоната калия и 30 мл диметилформамида перемешивают при 70-80 С в течение 3 ч, Реакционную смесь переносят в делительную воронку и к ней добавляют 100 мл воды и 50 мл бензола. Полученную смесь интейсивно встряхивают, бензольный слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, а полученное маслянистое вещество растворяют в смеси гексану этиловый эфир (3:1, объем/объем), а осев— шие кристаллы собирают фильтрованием и сушат. Получают 5,7 r указанпого соединения с т. пл. 51-52 С, ЯМР (CDC3.y)8: 7,79 (1Н, с), 4,39 (?H, т), 3 77 (2Н, т), 2 28 (2Н, м), 1,62 (9Н, с).

Таким же способом получают следующие соединения из соответствующих

4-хлор-5-окс и-2-алк ил-3 (2Н ) п ирида з инонов: 4-хлор-5-(3-хлорпропокси)-2-изопропил-3 (2Н) пиридазинон (к ристаллы, т. пл. 88-90 С); 4-хлор-5о

- (З-.хлорп роп илокс и ) -2-э тил-3 (? Н ) пиридазинон (кристаллы, т ° пл., 73 C) .

Кроме того, используя 1-бром-2-хлорэтан вместо 1-бром-3-хлорпрдпана, получают 4-хлор-5(2-хлорэтилокси) -2-изопропил-3 (2Н)пиридазинон (кристаллы, т. пл. 100-103 С) из

4-хлор-5 — окс и-2-из оп роп ил-3 (2Н ) пиридазинона.

Пример 4. 4-Хлор-5-(3-оксипропиламино) †?-трет-бутил-3(2Н)пирицазинон

О т ет-Ви-N С1

N NHCH ÑH2ÑH2ÎH

Смесь, 4, 42 г 4, 5-дихлор-2-трет-бутил-3 (2Н) пиридазинона, 4 50 r 3-амино-l — пропанола, 4,15 г карбоната калия, 25 мл 1,4-диоксана и 80 мл воды кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч.

1,4-Диоксан отгоняют при пониженном давлении, а полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Этот экстракт промывают последовательно разбавленной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия.

Растворитель отгоняют, полученное бледно-желтое вязкое маслянистое вещество очищают на хроматографической колонке.

Из хлороформ-метанольного элюата

{20:1, объем/объем) выделяют 3,54 r указанного соединения в виде бледного желтовато-оранжевого вязкого маслянистого о вещества.

ЯМР {СРС1 )g: 7 52 (1Н, с), 5 25 (1Н, шир. с), 3 79 (2Н, т), 3 45 (2Н, м), 1,88 (2Н, м), 1,60 (9Н, с), .

MC (м/е): 259 (M ), 203, 158 (100%).

Таким же способом из соответствующих 4,5-дихлор- и 4,5-дибром-2-алкилпиридазинонов получают следующие соединения: 4-бром-5-(3-оксипропиламино)-?-трет-бутил-3(2Н)пиридазинон (вязкое маслянистое вещество)

4-хлор-5-(3-оксипропиламино ) -2-изо14

13

1577696 гропил-3(2Н)пиридазинон (вязкое маслянистое вещество); 4-бром-5-(3-оксипропиламино )-2-изопропил-3(2Н)пиридазинон (вязкое маслянистое вещество); 4-хлор-5-(3-оксипропиламино)-2-этил-3(2Н)пиридазинон (кристаллы, т. пл. 86-87 С); 4-бром-5-(3-оксипропиламино)-2-этил-3(2Н); пиридазинон (кристаллы, т,пл. 83 С).

Кроме того, используя 2-амино-этанол вместо 3-амина-1 -пропанола, получают 4-бром-5-(2-оксиэтиламино)—

-3(2!!)пиридазинон (кристаллы, т. пл, 1?1-1230С) из 4,5-дибром-2-изопропил-3(2H)пиридазинона.

Пример 5„ 4-Хлор-5-(?-оксиранилметокси)-2-иэопропил -3(2Н)пиридазинон

0ЙЗО-Рà — N

I 1

0-СН СН-Сп> о

1,3 г гидроокиси калия растворяют в 6 мл этанола с 0,12 мл воды. К этому раствору добавляют 4,0 r 2-изопропил-4-хлор-5-окси-3(2Н)пиридазинона. Затем к этому добавляют раствор, полученный при растворении 5,9 г эпихлоргидрина в 3,4 мл этанола, и полученную смесь кчпятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют и к остатку добавляют воду и этиловый эфир в количестве 30 мл каждый. Полученную смесь интенсивно встряхивают. Органический слой промывают один раз водой, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и полученный остаток экстрагируют трижды 30 мл смеси н-гексан/этиловый эфир (1:1, объем/

/объем). Полученный экстракт концентрируют и получают 2,3 r указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 92-95 С.

МС (м/е): 244 (М ), 202, 57 (1007.).

Таким же образом из 4-хлор-5-окси-2-этил-3 (2Н) пиридазинона получают

4-хлор-5-(2-оксиранилметокси) -2-этил-3 (2Н) пиридазинон (кристаллы) .

Пример 6. 4-Хлор-5-(2,3-диоксипропиламино)-2-изопропил-3(2Н)пиридазинон

Р„N

N ХСН2СНСН20Н

Н 0Н

Смесь 5,18 r 4,5-дихлор-2-изопропил-.3(2Н)пиридазинона, 7,97 г иоксипропиламина, I оксана и 80 мл воды перемешивают при

75-80 С 17 ч. Большую часть 1,4-диоксана отгоняют при пониженном давлении, реакционную смесь подкисляют

15 до рН 2, добавляя разбавленную соляную кислоту, и добавляют хлористый натрий до насыщения. Затем смесь экстрагируют тетрагидрофураном (200 мл Х 2) . Полученный экстракт про20 мывают насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют и полученное бесцветное твердое вещество выкристаллизовывают из смеси

25 этилацетат/этнловый эфир. Получают

5,30 г указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 137139 С.

ЯМР (СРС1 + РМСΠ— dg)3: 7 74

3р (1H, с), 5в75-4,80 (2Н, м), 4,62 (1Н, д, исчезает при добавлении D О), 4,4-4,0 (IH, шир. т, исчезает при добавлении Р О), 4,0-3,2 (5Н, M), l 29 (6Н, д).

МС (м/е): 261 (М ), 219, 200, 158 (IOOX).

Таким же способом из 4,5-дихлор-2-этил-3(2Н)пиридазинона получают

4-хлор-5(2,3-диоксипропиламино)-2-этил-3(2Н)пиридазинон (т. пл . 20124 С), Пример 7. 2-трет-Бутил-4-и-пропил †-(3-оксипропиламино)-3(2Н)пиридазинон

45 о трет- Ц u,— — N

МН СН2 СН СН20Н

Смесь 1 4, 0 г 2-трет-бутил-4-н-пропил-5-хлор-3 (2Н) лиридазинона, 44 r

3-оксипропиламина и 14,8 r безводного карбоната калия перемешивают при 145-155 С в течение 12,5 ч. Реако

IJHO HHblA . pB C TB O p ной темп ера туры и добавляют ок оло

200 мл холодной воды„Полученную смесь перемешивают. Осевшие. белые кристаллы отфильтровьвают и сушат. 1577696

16

Получают 1 2, 1 r указанного соединения с т. пл. 167-169 С.

ЯМР (CDCl )g: 7 49 (1Н, с), 4 91 (1Н, шир. с), 4,13 (1Н, т), 3,73. (2Н, т), 3 33 (2Н, м), 2 41 (2Н, т), 215-1,20 (4Н, м), 1,59 (9Н, с), 0,94 (ЗН, т} .

Аналогичным способом получают

2-трет-бутил-4-н-бутил-5-(3-оксипропиламино)-3» 2Н)пиридазинона (т. пл, 106-108 С) и 2-трет-бутил-4-н-пентил-5-(3-оксипропиламино)-3 (2Н)пирида зинон (маслянистое вещество) из соответствующих 2-трет-бутил-4-алкил-5— хлор-3 (2Н) пирида зинонов .

Пример 8. 3-(2-Этоксикарбонил-8-н-пропил-4-оксо-4Н-1-бенз опиран-7-ил-окси) пРопилбРомид

СО ЕЙ

Br-CH,ÑH,ÑH -0

H-Pp

5,52 r этил-7-окси-8-н-пропил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилата., 2,76 г карбоната калия, 12,12 r ! 3-дибромпропана в 30 мл диметил» о формамида перемешивают при 60-70 С в течение 4 ч. Реакционную смесь до- 30 бавляют к 60 мл этилацетата и 70 мл воды и полученную смесь интенсивно встряхивают. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, Растворитель отгоняют и неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси бензол/

/этилацетат (2:1, объем/объем) с получением 5,4 г указанного соединения. 40

ЯМР (CDCj 1) : 8ь02 (1H» дь I — 9,0 Гц)ь 7,01 (1Н, д, I = 9,0 Гц)»

4,42 (2Н, кв), 4ь24 (2Н, т), 3 ° 12 (2Н, т)ь 2 90 (2H» т)ь 2 48 (2Н, >)ь

1,90-1,50 (2Н, м), 1,42 (ЗН, т), 0,96 (ЗН, т).

Таким же способом получают 3-(3-метоксифенокси)пропилбромид (маслянистое вещество, т. кип. 102-105 С/

/1,0 мм рт. ст.) и 3-(2-хлор-4-этоксикарб онилфенокс и) пропилб ромид (маслянистое вещество) из 3-метоксифенола и 2-хлор-4-этоксикарбонилфенола соответственно.

Кроме того, используя 1,4-дибромбутан вместо 1,3-дибромбутана, из

2-бромфенола получают 4-(2-бромфенокси) бутилбромид (маслянистое вещест.— во).

Пример 9. 4-Хлор-5-! 2-(4-метоксифенил) этиламино) -2-этил-3(2Н)пиридазинон (соединение 20)

ct

1 н ннсн,сн,+ONe

Смесь 0,5 г 4,5-дихлор-2-этил-3(2Н)пиридазинона, 1,18 r 4-метоксифенилэтиламина, 0,36 г карбоната калия, 18 мл воды и 6 мл 1,4-диоксана кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 ч. Затем

1,4-диоксан отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают последовательно разбавленной соляной кислотой и водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отг оняют. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь бензол/этилацетат (1:1, объем/

/объем) .в качестве проявителя. В результате получают 400 мг указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл 135-135 5 С.

ЯМР (CDClg)1: 7,54 (1Н, с), 7,156,86 (каждый 2Н, АВ кв), 4,78 (1Н, шир..с), 4,18 (2Н, кв.), 3,80

{3H, с), 3,55 (2H, кв), 2,90 (2Н, т), 1,35 (ЗН, т) °

МС (м/е): 307. (М ), 186, 121 (100X).

Пример 10. 4-Хлор-5-(3†(2-хлор-4-этоксикарбонилфенокси) пропокси)-2-этил-3(2Н)пиридазинон (соединение 30).

Ц C1 C02Et

О-СН,СН,СН,0С!

Смесь 1,36. г 3-(2-хлор-4-этоксикарбонилфенокс) пропилбромида, О, 74 r

2-этил-4-хлор-5-окси-3 (2Н)пиридазинона, 0,64 r безводного карбоната калия в 5 мл N,N-диметилформамида перемешивают при 70-80 С в течение

4 ч. Затем добавляют 50 мл воды и экстрагируют 50 мл бензола. Полученный экстракт промывают 27.-ным водным раствором соляной кислоты и один раз водой, сушат над безводным сульфатом магния.

После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из смеси

1 577696

18 гексан/этилацетат. Получают 1,14 г указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 101103 С. . ИК (КВ ) 1 цспс, см; 1719, 1639, 1 598, 1 31 О, 1 265.

ЯМР (CDC1>)о : 8,04 (IН, д), 7,92 (I Н, дв.д), 6,96 (I Н, д), 7,86 (1H, с), 4,60-4,06 (8Н, м), 2,40 10 (2Н, т), 1,38 (ЗН, т), 1,35 (ÇH, т) .

МС (м/е): 414,(М+, 100%), 342, I87.

II p и м е р 11. 4-Хлор-5-(3-(2-н-пропил-3-окси-4-ацетилфенок- I5 си)пропокси)-2-трет-бутил-3(2Н)пиридазинон (соединение 37)

О

0 тРет — Qu,-1 1, С1

ll д.3 0-СН,СН,СН О С--1 1е 20 м -Р1- ОН

Смесь 1,0 r 4-хлор-5-(3-хлорпропилокси) -2-трет-бутил-3 (2Н) пиридазинона, 0,7 г. 2,4-диокси-4-н-пропил- Z5 ацетофенона, 1,0 r безводного карбоната калия, 0,6 г иодида калия и

5 мл диметилформамида перемешивают при 70-80 С в течение 3 ч. К реакб ционной смеси добавляют 20 мл воды, и 20 мл бензола и полученную смесь интенсивно встряхивают. Бензольный слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и полученное маслянистое вещество выделяют и очищают на хроматографической колонке (проя— витель — смесь гексан/этилацетат =

= 2:1, объем/объем), Получают 0,92 r указанного соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

ЯМР (CDClg) 3: 8,79 (IН, с), 7,63 (1Н, д), 6,48 (IН, д), 4,45 (2Н, т), 4,26 (2Н, т), 2,64 (2Н, т), 2 35 (2Н, т), 2 54 (ÇH, с), 1,65 (9Н, с) 45

МС (м/ е): 401 (M — Сl), 345 (100%), 205, Пример 12, 4-Хлор-5- (3,-(4-метилфенилсульфонилокси)пропиламино)-2-трет-бутил-3(2Н)пиридазинон (соединение 15)

О трет-Ви-и Cl СН2СН2(ОН 0-Ь

2,55 r пара-толуолсульфонилхлорида добавляют к раствору 3,16 r 4—

-хлор-5-(3-оксипр опиламино )-2-тр ет-бутил-З(2Н)пиридазинона, 1,44 г пиридина и 50 мл дихлорметана при перемешивании и охлаждении льдом, перемешивают при этой температуре в течение 2 ч, Затем к реакционной смеси добавляют 2,0 r пиридина и 2,5 r naра-толуолсульфонилхлорида в указанном порядке ° Полученную смесь перемешивают еще 2 ч при охлаждении льдом и ос тав ляют в т еч ение ночи в к онт ейнере со льдом„ Растворитель отгоняют, полученное бледно-желтое веще-. ство экстрагируют бензолом. Экстракт последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, водой (дважды) и насыщенным водным раствором натрийхлорида, затем сушат над сульфатом на трия. После отг онки рас тв орителя и очистки на хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси бензол/этилацетат (1:1, объем/объем) получают

4,67 г укаэанного соединения в виде бледно-желт ог о масл янис того в ещес TB а, ЯМР (CDC1) ) 3: 7,72-7, 26 (каждый

2Н, АВ кв.), 7,37 (IH, с), 4,60 (IН, шир. с), 4,10 (2Н„ т), 3,38 (2Н, м), 2 41 (ЗН, с), 1,96 (2Н, м), 1,60 (9Н, с).

MC (м/е): 413 (М ), 357 (100%) „

322, 1 58, 1 50.

Пример 13. 4-Хлор-5-j3-(2-н-пропил-4-цианофенокси)пропиламино -2-бутил-3(2Н)пиридаэинон (соединение 1)

О трет- Ви-N С1

l .1НСН2СН2СН20 / CN

Н вЂ” PI", 1,24 г соединения 15, полученного в примере 12, 0,53 г 2-н-пропил-4-цианофенола, 50 мг иодида натрия, 1,04 г карбоната калия и 30 мл 2-бутанона кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение

5 ч. Растворитель отгоняют, добавляют воду;к остатку. Полученную смесь экстрагируют хлороформом, Хлороформный экстракт последовательно промывают 5%-ным водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия, Растворитель отгоняют. Из смеси этиловый эфир/бензол/ гексан выкристаллиэовывают 0,83 г с

1577696

20 б ес цв етных к ри сталлов ук а за нного соединения с т. пл,. 96 — 97 С, ИК (КВг ) 4 yg см 1: 33451 2225, 1630 (плеч о ), 1 605-1 61 5.

ЯМР (CDC1>)3: 7 53 (!H, с), 7 42 (1Н, дв. д), 7,36 (1Н, д), 6,82 (lH, д), 4)80 (1 Н, шир. с ), 4,1 2 (2Н, т), 3 57 (2Н, м), 2 62 (2Н, т), 2,38-1,45 (4Н, м), 1,.61 (9Н, с), 10

0 95 (ЗН, т)„

МС (м/е): 402 (М ), 346, 311 (100%), 159.

Пример 1 4. 4-Хлор-5-I3-(?-н-пропил-4-(1Н-тетраэол-5-ил-фе- !5 :n c e)) пропиламино7-2-трет-бутил-3(2Н)пи-.идазинон (соединенуе 2)

О

ТРЕТ- Цц-NÌ ÃÑ! 1= -w-сн,си,сн, о „, li

Н вЂ” P!

Смесь 483 мг, с оединения 1, полученного в примере 13, 390 мл азида натрия, 385 мг аммонийхлорида и 5 мл диметилформамида перемешивают при

120ОС в течение 5 ч„ Растворитель отгоняют и к полученному остатку добавляют разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом „

Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором на трийхлорида, с ушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют до получения бледно-желтого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем при элюнровании .смесью хлороформ/метанол (20:1, объем/объем) и получают 263 мг „ указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 189190 С.

К< (КВг) макс, см: 3300, 16I 5, l 590.

ЯМР (CDC1 - DMCO 66Я: 7,95-7,70 (2Н, м),. 7,61 (1Н, с), 6,92 (1Н, д), 4,12 (2Н, т), 3,80 (2Н, м), 2,68 ° (2Н, т ), 2,4-2,0, 1,9-1,4 (каждый

2Н, м), 0,98 (ЗН, т) .

МС (м/е) 445 (М+), 410, 354„

159, 143 (100%) .

Пример 15. 4-Хлор-5 — (3-(2-н-пропил-4-метоксикарбонилфенокси) -пропиламино) -3 (2Н) пирида зинон (соецинение 4) 55

0 !1-1 Н Сн Сн СН О -СОФе н — Рг

Смесь 2,015 r соединения 1, полученного в примере 12, 7,5 мл серной кислоты и 30 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение

9,5 ч. Метанол отгоняют и постепенно добавляют бикарбонат натрия и воду до получения бледно-коричневого остатка при охлаждении льдом для нейтрализации. Реакционную смесь экстрагируют. этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоня!от и получают бледножелтое маслянистое вещество, которое очищают на хроматографической колонке, элюируя смесью хлороформ/метанол (3:1, объем/объем). Из полученного бесцветного маслянистого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси хлороформ/гексан, выкристаллизовывают 660 мл бесцветных кристаллов с т„пл. 164-166 С, ИК (KBr) 4, см: 3260; 1705, l 665, 1595.

ЯМР (CDC1 ) 1: 7,78 (1Н, дв. д), 7,76 (1Н, д), 7,59 (1Н, с),, 6,76 (!Н, д), 4,99 (1Н., шир. с), 4,12 (2Н, т), 3 84 (ЗН, с), 3 59 (2Н, м), 2,63 (2Н, т), 2,45-1,40 (4Н, м), 0,95 (ЗН, т).

МС (м/е): 379 (М, 100%), 190.

Пример 16, 4-Хлор-5.-!3-(2-н-пропил-4-метоксикарбонилфенокси)-пропиламино -2-этил-3(2Н)пиридазинон (соединение 6)

О

Ц-1ч С1 !

N 1ЧНСН2СН2СН2 " C02Ne

Н вЂ” РГ

Смесь 456 мг соединения 4, полученного в примере 15, 207 мг карбоната калия, 0,5 мл этилиодида и 5 мл

N,N-диметилформамида перемешивают при 60 С в течение 2 ч. Растворитель отгоняют и добавляют воду; в результате чего получают бледно-коричневое маслянистое вещество. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, Затем растворитель отгоняют до получения бледно-желтого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем и получают 480 мг

22

1577696

21 указанного соединения в виде бледножелтого полутвердого вещества иэ элюата смеси хлороформ/метанол (30:1, объем/объем) .

ЯМР (СРС1 1)1: 7,83 ()Н, дв. д), 7 77 (1Н, д), 7 55 (1Н, с), 6 78 (1Н, д), 4,80 (шир. с), 4,40-3,90 (4Н, м), 3,84 (ЗН, с), 3,80-3,45 (2Н, м), 2,63 (2Н, т), 2,40-2,00, 1,90-1,45 (каждый 2Н, м), 1,32 (ЗН, т), 0,96 (ЗН, т).

МС (м/е): 407 (М }, 372, 340, 187 ()OOX).

Пример 17„ 4-Хлор-5- (3-(2-н-пропил-4-карбоксифенокси)пропиламино)-2-этил-3(2Н}пиридазинон (.соединение 7) О ц — я С1

Ы- NH-CH CH2CÍ20 н, Pv

С02Ч

Смесь 370 мг соединения 6, полу- 25 ченного в примере 16, 10 мл метанола и 1,0 мл 2и. водного раствора