Способ получения 9-оксимных производных эритромицина а

Способ получения 9-оксимных производных эритромицина а

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных эритромицина А, в частности получения 9-оксимных производных эритромицина А, применяемых в качестве антисептиков или полупродуктов для их синтеза. Цель - создание новых полупродуктов для синтеза 6-0-метильных производных эритромицина. Для получения соединений общей ф-лы I используют соединение ф-лы II: @ где R 1-C 1-C 3-алкил, бензил (он может быть замещен метокси, NO 2, моно-или дигалоидом), нафтилметил, метилтиометил, 1, 2, 2-трихлорэтоксиметил, бензилоксиметил, бензгидрил

R 2-H, бензилоксикарбонил

R 3-метил, бензилоксикарбонил при условии, что R 2≠H, когда R 3-метил. Соединение II подвергают оксимированию гидроксиламином в присутствии имидазола при их молярном соотношении 1:5::5,5 в среде метанола при комнатной температуре в течение 2-х дней. Затем проводят обработку полученного вещества галоидпроизводным ф-лы III:R 1-X, где X-галоген, в присутствии КОН, или NAOH, или гидрида натрия при их молярном соотношении 1:(1,08-2):(0,93-1,5) в среде ацетона, или тетрагидрофурана, или диметилформамида при температуре от комнатной до 0°С в течение 15 мин - 2 ч. Далее полученный замещенный 9-оксим эритромицина подвергают реакции с иодистым метилом или диметилсульфатом в присутствии КОН или NAOH при их молярном соотношении 1:(1 @ 5):(0,8 @ 3) (кроме порошкообразных щелочей может быть использовано гидрид натрия) в среде растворителя - смеси диметилсульфоксида с тетрагидрофураном или с 1,2-диметоксиэтаном либо диметилформамида при температуре от 0°С до комнатной в течение 40 мин - 5 ч. Полученный таким образом продукт позволяет селективно получать 6-0-метильные производные эритромицина А(с выходом до 90,2% против 80% в известном случае).

О АЗ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (191 (11) (5g)5 С 07 Н 17/08

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СНЗ

R30 СН3

СНЗ

11 " .-0Н

0 Н3С 0 СНЗ

НЗС

3 R

v„o сн, 0 CH3.

0 0- СН он

НЗС-0 СН3

СН

НЗС

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ, flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ.И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21 ), 387894 9/2.3-04 (22) 05.04. 85 (3I) 68509/84. (32) 06.04.84 (33) JP (46) 07.07.90. Бюл. Р 25. .(71) Тайсе Фармасьютикал Ко, Лтд (JP) (72) Ксиаки Ватанабе, Сигео Моримото, Часами Гои, Морихиро Митсукути, Гасаки Адати, Дзози Накагами, Тосифуми

Асака, Тадаси Эгути и Каору Сота (JP) (53) 547.455.07 (088.8) (56) Патент США !9 433!803, -. кл. 536/7.2, опублик. 1982, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-ОКСИМНЬ!Х ПРОИЗВОДНЫХ ЭРИТРОМИЦИНА А (57) Изобретение касается производных эритромицина А, в частности получения

9-оксимных производных эритромицина

А, применяемых в качестве антисепти.— ков или полупродуктов для их синтеза.

Цель — создание новых полупродуктов дпя синтеза 6-0-метильных производ.— ных эритромицина. Для получения соединений общей ф-лы Е используют сое— динение ф-лы II:

2 где R — С1-С -алкил, бензил (он может быть эамещен метокси, N0<, моноили дигалоидом), нафтилметил, метил-, тиометил, 1,2,2-трихлорэтоксиметил, бензилоксиметил, бензгидрил; R — Н, бензилоксикарбонил; R > — метил, бензилоксикарбонил lIpH условии, что

R ф Н, когда R> — метил. Соединение

II подвергают оксимированию гидрок силамином в присутствии имидазола, при их молярном соотношении 1:5:5,5 в среде метанола при комнатной температуре в течение 2. дней. Затем проводят обработку. полученного. вещества галоидпроизводным ф лы III: К вЂ” Х, где Х - галоген, в присутствии КОН. а е или ИаОН, или гидрида натрия при их молнрном соотношении I:(l,08-2):

:(0,93-1,,9) е среде ацетона или тетрагидрофурана, или диметинформамида е при температуре от комнатной до О С в течение !5 мин — 2 ч. Далее полученный замещенный 9-оксим эритромицина подвергают реакции с иодистым ме-. тилом или диметилсульфатом в присутствии КОН или NaOH при их молярном .. соотношении 1:(1 "- 5):(0,8 3) (кроме порошкообразных щелочей может быть использован гидрид -натрия) в среде растворителя — смеси диметилсульф-.. оксида с тетрагидрофураном или с 4Р

1,2-,циметоксиэтаном либо диметилформамида при температуре от 0 С до комнатной в течение 40 мин — 5 ч. Полученный таким. образам продукт позволя- ВЬ ет селективно получать 6-0-метильные . (ц производные, зритромицина А (с выходом до 90,27. против 803 в известном случае). 1577700

Изобретение относится к химии антибиотиков, конкретно к способу полу,чения новых 9-оксимных производных эритромицина А общей формулы

СН (И

О о

ОН

Н СО Си

3 3 где R — низший С -С вЂ” алкил, бензильная группа, неэамещенная или замещенная метоксигруппой, нитрогруппой, одним или двумя атомами галоида, нафтилметильная группа, метилтиометильная группа, 1,2,2-трихлорэтоксиметильная группа, бензилоксиметильная группа, бензгидрильная группа;

Š— атом водорода или бензилоксикарбонильная группа, при условии, что R не .является атомом водорода, когда R представляет собой метил полупродуктов в синтезе 6-0метилэритромицинов, используемых в качестве антисептиков или промежуточных соединений рля их синтеза.

Цель изобретения — разработка способа.получения новых 9-оксимных производных эритромицина А, применение которых в синтезе позволит повысить селективность получения 6-G-метильных производных эритромицина.

I Ф

Пример 1. Получение 2 -,0,3

N-бис (бензилоксикарбонил) -N-диметилэритромицин А 9-оксим.

K 300 мл сухого метанола добавляют 49,4 г (0,05 моль) г 2 -. 0,3 -Nбис (бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицина А, 17,4 r (0,25 моль) хлоргидрата гидроксиламина и 18,73 r (0,275 моль) имидазола и .смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Большую часть растворителя упаривают, остаток приливают к 700 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и смесь экстрагируют дважды 500 мл этилацетата.

Эти этилацетатные слои объединяют, трижды промывают 300 мл насыщенного

Ф5

55 водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния.

Раствор упаривают с целью перекристаллизации из смеси хлороформа и петролейного эфира, с целью получения

34,67 r (69,3%) целевого соединения.

Т.пл. 149-151 С.

Вычислено, %: С 62,26; Н 7,84;

N 2,79.

C S HrSNz0р

Найдено,%: С 61,97, Н 7,58;N 2,72.

Пример 2. Получение 2 -0,3 N-бис(бензилоксикарбонил)-N-диметилэритромицин А 9-(О-(мета-нитробензил)оксима .

В 30.мл ацетона растворяют 5 г

/ (О, 005 моль) 2 - О, 3 -N-бис (бензилоксикарбонил) -N-деметилэритромицин А

9-оксима, 0,94 r (0,0054 моль) метанит ро бен зилхло рида и до ба вл яют

0,362 r (0,0054 моль) 85%-ного порошкообразного гидрата окиси калия, смесь перемешивают в течение. 2 ч.

Растворитель упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют

100 мн насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и смесь трижды экстрагируют 150 мл этилацетата. Слои органического растворителя объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают,. а полученный таким путем неочищенный продукт очищают с помощью силикагелевой колоночной (р пределительной) хроматографии (Вако гель С-200, вырабатываемый Джуниаку Кл.). .Смесь бензола и этилацета в отношении 3:1 используют в качес ве растворителя для элюирования с лучением 4,79 г (83,3%) целевого со динения, которое затем подвергают и рекристаллизации из смеси этилацетата и н-гексана. Т.пл. 108-110 С.

По аналогичной технологии получают следующие соединения:

/ /

2 -О, 3 -N-бис {бензилоксикарбонил)И-деметилэритромицин А 9-(О-метилоксим), т.пл. 118-121 С;

2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)/

N-pevevm pzxpoxewe А 9- (0-этилоксим), т.пл. 112-114 С;

2 -0,3 -11-бис (бензилок сикарбонил)—

N-деметилэритромицин А 9-(О-изопропилоксим), т.пл. 103-105 С;

2 -0,3 -Н-бис(бензилоксикарбонип)N-деметилэритромицин А 9- (О-пара — мео ток сибензилоксим), т. пл „1 О0-102 С;

1577

2 0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)N-деметилэритромицин А 9 — 0-(метахлорбензил)оксим, т.пл . 99-100 С;

2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)— э

N-деметилэритромицин А 9- fO-(1-нафтилметил)оксим, т.пл. 187-189 С. к

Пример 3. Получение 2. вЂ,0,3

N-бис(бензилоксикарбонил) — N-деметилэритромицин А 9-(О-(пара-бромбензил)оксим .

В 80 мл ацетона растворяют 20,0 г

/ (О, 02 моль) 2 — 0,3 -N-бис (бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9оксима, 6,0 г (0,024 моль). бромистого пара-бромбензила и добавляют 1,23 r (0,0186 моль) порошка 857-ного гидрата окиси калия и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. 20 По технологии примера 2 получают неочищенный продукт, который затем перекристаллизовывают из смеси простого диэтилового эфира и петролейного эфира с получением 21,3 (91,07.) целе- 25 вого соединения. Т.пл. 100-102 С.

С помощью аналогичной технологии получают следующие соединения:

2 †.0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)—

N-деметилэритромицин А 9-(О-(н-про.— пилоксим), т.пл. 109-111ОС;

2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)—

N-деметилэритромицин А 9-(О-(парахлорбензил)оксим1, т.пл. 127-130 С;

2. -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)—

N-деметилэритромицин А 9-10-(2,4-дихлорбензил) оксим, т.пл. 94,5-96 С;

2 -0,3 -N-бис (бензилоксикарбонил)—

N-деметилэритромицин А 9-1О-(пара— о нитробензил) оксим!, т.пл ° 119-121. С. 40

Пример 4. Получение 2 -0,3 г

N-бис(бензилоксикарбонил)-11-диметилэритромицин А 9- 0(метоксиметил)QK— сима).

В 20 мл тетрагидрофурана растворя- 45 ют 1 г (0,00! моль) 2 -0,3 — N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритро.мицина А 9-оксима и 0,1 мп

° (0,0012 моль) простого метилхлормети- лового эфира, добавляют 68 мг (0,0012 моль) 507.-ного гидрида нат50 рия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин.

По завершении реакции смесь раз бавляют с помощью 100 мл этилацетата и к содержимому добавляют 100 мл воды. Органический слой отделяют, промывают поочередно насьпценным водным раствором бикарбоната натрия и водны

700 раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя полученный таким путем неочищенный продукт подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона и в соотношении !О:1-5:I в качестве растворителя для элюирования), и подвергают перекристаллизации из смеси ацетона и н-гексана с получением

590 мг (56 77.) целевого соединения о, в виде кристаллов. Т. пл. 101 — 04 С.

$ макс (см ): 2420, 1 745, 1735, 1700.

ЯИР (CDC1 ) E: 344 (ЗН, 6-0СН3), Аналогично получают следующие соединения:

2 -0,3 †N †(бензилоксикарбонил)11-деметилэритромицин А 9-1О-(метилтиометил)оксим, т.пл. IOI †1 С;

2 -0,3 -И вЂ б(бензилоксикарбоннл)—

I I

N-деметилэритромицин А 9- (0-(2,2,2трихлорэтоксиметил)оксим), т.пл. 108111@С;

2 -0,3 .-N †6(бензилокспкарбонип)—

N-деметилэритромицин А 9 — 0-,бензило оксиметил) оксим, т. пл, 122-124 С. (Пример 5. Получение 2 -0,3

М-бис(бензилоксикарбонил)-М-деметил-. эритромицин А 9-(О-бензилоксима).

В !59 мл сухого N,N-диметилформамида растворяют 20,06 г (0,02 моль)

2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-Nдеметилэритромицин А 9-оксима, и

3,37 r (0,026 моль) хлористого бензила, к содержимому добавляют 1,25 r (0,03 молв) 607-ного гидрида натрия и смесь перемешивают в течение 1 ч.

Реакционный раствор приливают к

600 мп насьпценного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь подвергают экстракции один раз 300 мл этилацетата, и второй раз 200 мл того же растворителя. Этилацетатный слой промывают трижды 300 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния.

Растворитель упаривают и полученный таким путем неочишенный продукт подвергают очистке с использованием си.ликагелевой колоночной хроматографии (Арт. 7734 фирмы Иерк Ко, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении

1:2-1:I в качестве растворителя для элюирования), с получением 7,92 г (80,27) целевого соединения, которое

1577700 затем подвергают перекристаллиэацни иэ этилацетата и петролейного эфира.

Вычислено, %: С 64,82; Н 7,74;

И 2,56.

С sg HI!A Nz014.

Найдено, %: С 64,41; Н 7 56;

М 2,64.

В1 1

ИК с (см ): 3450, 1750 !

735, 1700. ЯМР (CDClg) 3 : 4,96-5,24 (6Н), f,2О-7,5О (15H).

13С ЯМР (CDC1 ) 8: 26,6 (С ), (C), 33,1 (C „ I8,5,(8-CH ), !

4,6 (10-СН ). Т.пл. 105-107 С.

С помощью аналогичной технологии получают следующие соединения:

2 вЂ,0,3 -Н-бис(бензилоксикарбонил)(Н"деметилэритромицин А 9-(О-бензгидролоксим); (Г

2 -0,3 -! 0-(2-метоксиэтокси)метилоксим!, т. пл. 99-104 С, Пример .6. Получение 2 -03 (r

N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилзритромицин А 9-(О-(орто-хлорбензил)- 25 оксима . .В 60 мл N,N-диметилформамида растворяют 13 r (0,01 3 моль) 2 -0,3 -бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9-оксима и добавляют 2,30 r (0,014 моль) орто-хлорбензилхлорида

0,941 r (0,014 моль) 85%-ного гидрата натрия в виде порошка с охлаждением льдом и смесь перемешивают в течение 2 ч.

После завершения реакции смесь прийивают к .400 мп воды, а выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Затем кристаллы дополнительно промывают 10 мл 10%-ного водного раствора этанола и сушат с получением 14,02 r (96,1%) целевого соединения в виде кристаллов, которые подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата и н-гексана. Т.пл.

))1-113 С.

ИК !! „„" „ (см ): 3420, 1745, 1735.

ЯМР-(CDC1 ) R: 7,23-7,46 (14Н).

Пример 7. Получение 2 -0,3

N-бис (бек эилок сикарбонил) -N-деме тил50 эритромицин А 9-оксима (другого оксимного изомера соединения, полученного в примере 1).

Маточную жидкость, полученную путем перекристаллизации в примере 1, упаривают досуха при пониженном дав55 ленин и полученный таким путем остаток разделяют с применением силикагелевой колоночной хроматографии (ВакоЕ гель С-200, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении 2:I в качестве растворителя для элюирования). Фракции, характеризуемые по результатам хроматографии в тонком слое значением R

0,21 (тонкослойный пластинчатый силикагель, 60 Р 254, фирмы Мерк Ко., смесь хлороформа и метанола в соотношении 20:I в качестве проявляющего агента), собирают и упаривают досуха при пониженном давлении с получением

3,0 r того же вещества, которое является целевым соединением в примере l..

После этого фракции со значением

Ry - =0,12 собирают и упаривают досуха при пониженном давлении с получением 540 мг целевого соединения в виде пены белого цвета. Т.пл, 115130 С.

С помощью тонкослойной хроматографии обнаружено, что часть этого соединения изомеризована до целевого соединения. из примера 1 в хлороформе или в результате нагревания. Кроме того, это соединение трудно очистить путем перекристаллизации и это соединение не ийеет какой-либо определенной точки плавления.

Вычислено, %: С 62,26; Н 7,84;

N 2,70.

С „Н, И,О (7

Найдено, %: С 61, 95; Н 7, 90;

N 2,85.

ИК „;(см ): 3650-3360; 1750;

1735; !700 .

Пример 8. Получение 2 -0,3 (/

N-бис(бензилоксикарбонил) -И-деметилэритромицин А 9-(0 — бензилоксима) (другого оксимного изомера целевого соединения из примера 5).

В 1,5 мп сухого N,N-диметилформамида растворяют 250 мг (0,00025 моль)

2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-N( деметилэритромицин А 9-оксима — еще одного оксимного изомера целевого соединения из примера 1, полученного по примеру 7, и 65 мл (0,0005 моль) хлористого бензила, к содержимому добавляют 25 мл (0,0003 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают с ледяным охлаждением в течение 2 ч. Смесь приливают к 10 мл воды, экстрагируют с помощью этилацетата, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и, сушат над безводным сульфатом магния.

После упаривания растворителя полу1577700

10 ченный таким путем неочищенный про— дукт разделяют с применением силикагельной колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона в соотношении 6:1 в качестве растворителя для элюирования).

Фракции, характеризуемые по результатам хроматографии в тонком слое значением Rg = 0,57 (тонкослойная wracтина 60 F 254, фирмы Мерк Ко смесь

10 бензола и ацетона в соотношении 3:1 в качестве проявляющегося растворителя), собирают и упаривают досуха с получением 50 мг вещества, являющего- 1 ся целевым соединением по примеру 5.

Затем фракции со значением Rg =

= 0,48 собирают и упаривают досуха при пониженном давлении с получением

150 мг целевого соединения, которое затем перекристаллизовывают из простого диэтилового эфира.

ВС ЯИР (CDC1 q): 34,4 (С ), 168,9 (С<Э), 35,7 (С ro) э 19э7 (8 СН ) 11э3 (1ОСНЭ . Тпл. 144-147 С ° 25

С помощью хроматографии в тонком слое обнаружено, что это соединение не претерпевает изменений ни в хлороформе, ни в результате нагревания.

Пример 9. а) Получение 3 -N-бензилоксикарбо( нил-N-деметилэритромицина А. В 250 мл хлористого метилена растворяют 29 r (0,04 моль) N-деметилэритромицина А и к содержимому добавляют 27,8 мл (0,2 моль) триэтиламина и 7,5 г

35 (О, 044 моль) бензилоксикарбонила с ледяным охлаждением. Смесь перемешивают при 0-5 С в течение 5 ч и упаривают до приблизительно 50 мл . К

40 смеси добавляют 800 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают с получением 20 r целевого соединения, которое затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана.

Т.пл. 157-158 С. б) Получение 3 -N-бензилоксикарбонил-N-.äåìåòèëýðèòðîìèöèí А 9-оксима. К 75 мл безводного метанола до бавляют 12,55 r (0,0147 моль) йолученного 3 -И-бензилоксикарбонил-И-де-50 метилэритромицина А, 5, 11 г (0,073 моль) хлоргидрата гидрооксиламина и 5,5г . (0,08 моль) имидазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 52 ч. Большую часть растворителя 55 упаривают,остаток приливают к 200 мл насьпценного водного раствора бикарбоната натрия и трижды экстрагируют

350 мл этилацетата.Этилацетатные слои объединяют, дважды промывают 300 мл насьпценного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают и полученный таким путем неочищенный продукт очищают с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении 1:2-3,1 в качестве растворителя для элюирования) с получением 8,6 r (67,3 ) целевого соединения, которое затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира. Т.пл. 169,5170,5О С.

П p H e p 10. 110 errwe 3-Nбензилоксикарбонил-N-деметилэритромицин А 9-(О-бензилоксима).

В 30 мл N,N-диметилформамида растворяют 4,79 r (0,0055 моль) 3 -N-бензилоксикарбонил-N-деметилэритромицин

А 9-оксима и 1, 4 г (0,011 моль) хлористого бензила, к содержимому добавляют 0,55 г (0,008 моль) 85 -ного гидрата окиси калия в виде порошка с использованием ледяного охлаждения и смесь перемешивают в течение 2 ч.

Смесь подвергают обработке, аналогичной обработке, проведенной в примере 6. Полученный таким путем неочищенный продукт подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С -200, смесь бензола и ацетона, в соотношении

40: 1 в качестве растворителя для элюирования) с получением 4,55 r (86,0 ) целевого соединения, которое затем перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Т.пл. 110-113 С.

Пример 11. Получение эритромицин А 9-(О-(орто — хлорбензил)оксима . .1,498 г (0,002 моль) эритромицин

А 9-оксима, 354 мг (0,0022 моль) хлористого орто-хлорбензила и 168 мг (0,0025 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 100 мл, И,Nдиметилформамида подвергают совместному перемешиванию при комнатной температуре в течение 1,5 ч для ускоре-! ния реакции. После этого смесь приливают к 500 мл ледяной воды и экстрагируют с помощью этилацетата, Экстракт промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают, а остаток подвергают

15777 очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель

С-200, этилацетат в качестве раст",орителя для элюирования) и перекристаллизбвывают из н-гексана с получением 1,562 r (89,3 ) целевого соединения. Т.пл. 114-117 С.

К смеси из 5 r (0,0057 моль) полученного таким путем соединения и

5.,77 r (0,68 моль) бикарбоната натрия в 8,5 мл диоксана добавляют по капле 8,14 мл (0,057 моль) хлористого бензилоксикарбонила с перемешиванием при 55-65 С. Смесь перемешивают при о

65 С в течение 1 ч. После завершения е 15 реакции к реакционной смеси добавляют 10 мл дихлорметана. Полученную смесь отфильтровывают, а фильтрат разбавляют с помощью 80 мл н-гексана получением 5,92 г (91,6 ) 2 -0,3 -бис(бензилокси арбонил)-N-деметилэритромицин А 9-1„0-(орто-хлорбензил)аксйма в кристаллической форме. Это соединение идентично соединению, полученному в примере, 6 в значениях данных точки плавления нерастворимого остатка к ЯМР, П. р и м е р 12. Получение 6-0метил-2 -О,З-N-бис(бензилоксикарбо(/ нил)-N-деметилэритромицин A 9-(0-(0Метилоксима).

В 12.мл смеси диметилсульфоксида и тетрагидрофурана (в соотношении

1:1) растворяют 1,02 r (0,001 моль)

2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- 35

Н-диметилэритромицин А 9-(О-метилОксима); К раствору добавляют 341 мг (0,.024 моль) иодистого метила и

100 мr (0,0015 моль) 85 -ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь 40 перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После окончания, 1)еакции к содержимому добавляют 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь подверга- 45 ют .экстракции один раз с помощью

100 мл этилацетата, и другой раз с помощью 50 мл того же растворителя. Этилацетатный слой промывают трижды 100 мл насыщенного водного 50 раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель, упаривают при пониженном давлении, и полученный таким путем остаток подвергают очистке с приме- 55 некием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь 3 этилацетата и н-гексана в соотношении 1;1 в качестве растворителя для .

00 .12 элюирования) с получением 0,82 r (79,1Е) целевого соединения в виде пены белого цвета.

Вычислено, l: С 62,89; Н 8,02;

N 2,72.

С в4Н И О (7

Найдено, : С 62,48; Н 7,93;

N 2,65.

ИК ) age (см ): 3500-3350, 1750, 1735, 1700.

IINP (CDClq) 3: 3,50 (3H, 6-0CH ), 3, 79 (ЗН, N-ОСН ) . з) 0 : 50,6 (6-ОСНз)

69,4 (N-ОСН )„

Пример 13. Получение 6-О-метил-2 -0,3 -И-бис(бензилоксикарбонил)I

N-деметилэритромицин А 9-(О-этилоксима).

Согласно технологи .. примера 12 и с помощью 1,028 г (0,001 моль) 2 0,31 -N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9-(О-этилоксима), 341 мг (0,002 моль) иодистого метила и 100 мг (0,0015 моль) 85Х-ного гидрата окиси калия в виде порошка в . 12 мл смеси деметилсульфоксида и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) по- . лучают 1,05 r неочищенного продукта, который затем перекристаллизовывают из смеси простоro диэтилового эфира и н-гексана с получением 0,85 r (81 7 ) целевого соединения в виде кристаллов:.

ИК, (см ): 3500-3350, 1735, 1700.

ЯМР (СПС1 ) Р: 3, 03, 3,04 (ЗН, б-ОСН ). Т.пл. 105-108 С.

Вычислено, : С 63,20; Н 8,10;

N 2,68, C55H 8 N20 (r

Найдено, : С 63, 23; Н 7, 84;

N 2,72.

ИК „. (см ): 3500-3350, 1735, 1700.

ЯМР (CDCl,) 8: 3,03, 3,04 (зн, 6-ОСН ).

"зС ЯМР (CDCl ) 3: 50,6 (6-ОСН ) .

Пример 14. Получение 6-0Б метил-2 -О, 3 -N-бис (бензилоксикарбо,нил)-N-деметилэритромицин А 9-(0 (н-пропил)оксима .

Технология . аналогична примеру

12, берут 1,042 r (0,001 моль) 2 —

0,3 -11-бис(бензилоксикарбонил)-Nдеметилэритромицин А 9-10-(н-пропил)оксима 1.

370 мг (0,0026 моль) йодистого метила и 100 мг (0,0015 моль) 85 -ного гидрата окиси калия в виде порошка н!

14

12 мл смеси DMSO и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) для ускорения реакции, получают 1, 13 г неочищенного продукта, который затем подвергают очистке с применением той же самой

5 силикагелевой колоночной хроматографии, что и в примере 12, с получением 0,52 г (49,2%) целевого соединения в випе пены белого цвета.

Вычислено, %: С 63,49; H 8,18;

N 2,65. . С вв Нв(,1 20 и

Найдено, %.: С 63,53; Н 8,10;N 2,75.

HK Il,н, (см ): 3500-3350, 1748, 1735, 1700.

ЛИР (СВС1 )8 : 3,03, 3,04 (ЗН, 6-ОСН3) C SIMP (CDCl )8 : 50,7 (6-0CHy).

Пример 15. Получение 6-0метил-2-0,3-N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин A 9-(0иэопропилоксима), Реакцию проводят в соответствии с технологией примера 12 и с помощью 25

0,44 r (0,0004 моль) 2 -0,3 -N-бис- (бензилоксикарбонил)-И-деметилэритромицин A 9-(О-изопропилоксима),144 мг (0,001 моль) иодистого метила и

41,8 мг (0,0006%) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 6 мл смеси ДИКО и.тетрагидрофурана (в со-, отношении 1: 1). В соответствии с известной технологией и с последующей очисткой на основе применения той же

35 самой силикагелевой колоночной хроматографии, используемой в примере 12, получают 0,36 г (80,9%) целевого соединения в виде пены белого цвета.

Вычислено, %: С 63,49; Н 8,18;

И 2,65.

С $6H В6 Nz0 (р

Найдено, %: С 63,39;Н 7,86;N 2,72.

ИК f „,„ <. (см ): 3500-3350, 1748, 1730, 1700.

SIMP (CDClg) 8: 3,03, 3,04 (3H, 6-ОСН 3) .

1 С SIMP (CDC1 g) 3: 50,7 (6-0CH ).

Пример 16. Получение 6-О-ме(I тил-2 -0,3 -N-бис (бенэилоксикарбонил)-N-диметилэритромицин А 9-(О-(ме- 50 ток симетил) -ок сима .

К 10 мп смеси РР180 и тетрагидрофурана (в соотношении 1: 1) добавляют 1,0 r (О, 001 моль) 2 -О, 3 -N-бис(бензилоксикарбонил) -N-деметилэрит- 55 ромицин A 9-(0-(метоксиметил)-оксима, 320 мг (0,0023 моль) иодистого метила и 95 мг (0,0014 моль) 85%.-ного гидрата окиси калия в виде порошка и перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин для осуществления реакции, Аналогично примеру 12, получают неочищенный продукт, который затем перекристаллиэовывают иэ смеси ацетона и н-гексана, с получением 705 мг (69,6%) целевого соединения в виде кристаллов. Т.пл. 197-199 С.

Вычислено, %.: С 62,25; Н 7,98;

N 2,64.

СssНв

Найдено, %: С 62,25; Н 7, 99;

1 2,75, ЛИР (CDClg)h : 3,07 (6-ОСНОВ).

"C SIMP (СПС!.,) 8: 50,7 (6-0CH ).

Пример 17. Получение 6-0- . (I метил-2 -0,3 -N-бис(бенэилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9-1О-(метилтиометил)оксима .

Аналогичной примеру 12 с использованием 230 мг (0,0002 моль) 2 -0,3

N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9-1 О-метилтиометил)оксима (, 98 мг (0,0007 моль) иодистого метила и 20 мг (0,0003 моль)

85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 4 мл смеси PPfSO и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) получают 230 мг неочищенного продукта, который затем подвергают очистке с использованием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С200, хларистый метилен в качестве растворителя для элюирования) с получением

98 мг (42,0%) цлевого соединения в виде пены белого цвета.

ЯМР (CDCl j) в : 2, 23 (ЗН, -СН ), 3, 07 (ЗН 6-ОСН 9) У 5, 08 (2Н Э -ОСН2S-) .

ИЕ 1(к (см ): 3500 3350 1740

1730, 1695.

П р и и е р 18. Получение 6-0-метил-2 -0,3 — N-бис(бензилоксикарбо-! нил) -N — деметилэритромицин А 9- (О-бензилоксима).

В соответствии с технологией,аналогичной примеру 12, проводят реакцию, используя 1,09 г (0,001 моль)

2(— 0,3 -N-бис(6eHзотлоксикарбонил)-NI деметилэритромицин А 9-(0 — бензилоксима), 341 г (О, 0024 моль) иодистого метила и 99 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в

12 мл смеси ДИВО и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1). При последующей очистке, проведенной с использованием силикагелевой колоночной хроматогра15

1577700

50 фии, получают 830 мг (75,5%) целевого соединения в виде пены белого цвета, которое затем перекристалпизовывают из смеси простого диэтилового эфира и петролейного эфира. Т.пл. 154,5156 С.

Вычислено, %: С 65,08; Н 7,83;

N 2,53.

С60Hg Мао )7

Найдено, %: С 64,76; Н 7,83;

N 2,53.

ИЕ 1I „„,, (см ): 3400, 1750, 1735, 700.

ОС1з) 8; 2,95 (ЗН, 6-ОСНз) °

С HNP (СУС1 ) E: 26,4 (С8), ! 72,1 (С9), 33,0 (С «„), !8,6 (8-CH ), 15,3 (10-СН ).

П р и м е .р 19. Получение 6-0-ме-! тил-21-0, 3 -N-бис (бензилок сикарбонил) -,.

N-деметилэритромицин А 9-(0-(пара-метоксибензил)оксима . . 5,6 .г (0,005 .моль) 2 -0,3 -Ч-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин A 9-1 0-(пара-метоксибензилок- 25 сим)Д, 1,7. г (0,012 моль) иодистого метила и 995 мг (0,015 моль) 85 -ного гидрата окиси калия в виде порошка в 60 мп смеси ppf$0 и тетрагидрофурана (соотношение реагентов

1:1-5:0,8-3) перемешивают.в течение

3,5 ч для ускорения реакции. По технологии примера 12 получают приблизительно 6 г неочищенного продукта, кс— торый затем подвергают очистке с ис-. пользованием силикагелевой колоночной 35 хроматографии (Вакогель С-200, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении

1:2 в качестве растворителя для элюирования) с получением 4,3 г (75,8%) целевого соединения в виде пены бело40

ro цвета

Hr (чдк (см ); 3450, 1745, 1730, 1700.

Я1 Р (СОС1,) 3 : 2,99 (3H, 6-0CH,), 3, 80 (ЗН, Ф-ОСН з) .

" С Я11Р (CDC1„) E: 50,6 (Н 6-0CH>), 55,2 (Ф-СН g) .

Вычислено, %: С 64,41; Н 7,80;

N 2,46.

С,<,О,.

Найдено, %: С 63,67; Н 7,67;.

N 2,46.

Пример 20. Получение 6-О-метил-2 -О,З -N-бис(бензилоксикарбонил)-N-диметилэритромицин А 9-(О-(пара-хлорбензилоксима)).

К 100 мл смеси ДИ$0 и тетрагидро-: фурана (в соотношении 1:1) добавляют

8,3 г (0,007 моль) 2 — 0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-N †деметилэригромицин A 9 — 10-(пара-хлорбензилоксима)), 2,5 г (0,,0175 моль) иодистого метила и 730 мг (0,011 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч для у"корения реакции. По технологии примера 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с применение» силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона в соотношении 50:1-25:I в качестве растворителя для элюирования) с получением 7,5 г (89,3%) целевого соединения в виде пены белого цв ета.

Вычислено, %: С 63,12; Н 7,50;

N 2,45. НВ С114 0 и

Найдено, %: С 62,96; Н 7,40;

N 2,49.

ИК (дщ„ (см ): 3500-3350, 1747, 1728, 1700.

П1Р (CDC1> ) E: 3,01, 3, 03 (ЗН, б-OCH ). "-С ЯМР (СВС1,) 8: 50,7 (6-ОСН,).

Пример 21 Получение 6-О-метил-2 -0,3 -N — бис (бензилоксикарбоу . f нил)-N-деметилэритромицин А 9-) 0-(мета-хлорбензилоксима)j.

1,12 г (0,001 моль) 2 -0,3 -Н вЂ бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9-(О-(мета-хлорбензил)оксима, 320 r (0,00225 моль) иодистого металла и 73 мг (0,0011 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 12 мл смесй ДМ$0 и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) перемешивают совместно при комнатной темпера туре в течение 2 ч. По технологии примера 16.получают неочищенный про-. дукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, хлористый метилен в качестве растворителя для элюирования) получают

1,13 г (99,7%) целевого соединения в виде кристаллов. Т.пл. 86-94 C. Вычислено, %: С 63,12; Н 7,.50;

11 2,45. с,,0 Н„Сп1,0„, Найдено, %: С 62, 96; Н 7, 47;

N 2,43.

Пример 22. Получение б-О-ме-! тил- -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо17

1577700

55 нил)-N-деметилэритромицин А 9-(О-(орто-хлор бен з илок сил!а)) .

В 50 мл И,И-деметилформамида растворяют 13 r (О, 0115 моль) 2 -0,3 -Nбис(бензилоксикарбонил)-N-деметил эритромицин Л 9-1О-(орто-хлорбензил)— оксима), после чего добавляют 2,1 г (0,015 моль) иодистого метила и

0,827 г (0,0125 моль) 85% †но гидрата окиси калия в виде порошка при ле" дяном охлаждении, и смесь перемешива ют в течение 5 ч. После окончания реакции смесь приливают к. 400 мл воды, выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают с помощью 100 мп 10%ного водного раствора этанола и сушат. Полученный таким путем неочищен— ный продукт перекристаллизовывают из изопропилового спирта, с получением ю0,27 г (78,1%) целевого соединения о в виде кристаллов. Т.пл. 191 — 193 С °

Вычислено, %: С 63, 2; Н 7, 50;

N 2,45.

C 6О «„С 1 1,,0,-

Найдено, %: С 63,10; Н 7,39;

N 2,52.

Пример 23. Получение 6-О-метил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо-! нил)-N-деметилэритромицин Л 9-! 0(пара-бромбензил)оксима) . !

11,72 r (0,01 моль) 2 -0,3 -N-бис (бензилоксикарбонил)-М-деметилэритромицин А 9-! 0-(пара-бромбензилоксима)), 3,41 r (0,024 моль) иодистого метила и 990 мг (0,015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в

120 мл ДИ$0-диметила и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) совместно перемешивают при комнатной температуре в течение l ч. По технологии примера 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с применением .силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь этилацетата и и-гексана в соотношении

1;2 в качестве растворителя для элюирования) с получение 10,45 г (88,1%) ,целевого соединения в виде пены бело го цвета ° Т.пл 98-103ОС.

Вычислено, %: С 60,75; Н 7,22;

N 2,39.

С6ОНВ В™гО

Найдено, %: С 60,92; Н 7,02;

N 2,37.

ИК II „(см ): 3400, 1745, 730, 1595.

ЯМР (CDC1))!! 2,99-3,02 (ЗН, 6-0СН,).

l0

50 С ЯМР (CDC1 ) !! : 50,7.

Пример 24. Получение 6-0-метил-2 -0,3 -N-áèñ(áåíçèëîêcèêàðáîнил)-N-деметилэритромицин А 9-! О(2,4-дихлорбензил)оксима .

К 48 мл смеси Д! !$0 и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) добавляют

4,044 (0,0035 моль) 2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритро— мицин А 9-10 †(2,4 — дихлорбензил)оксима (, 1,33 г (0,009 моль) иодистого метила и 380 мг (0,005 люль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают для осуществления реакции. После проведения реакции в течение 4,5 ч, реакционную массу обрабатывают по технологии примера 1, получают неочищенный продукт, который затем перекристаллизовывают из смеси простого диэтилового эфира .и н-гексана с получением 3,5 г (85,6%) целевого соединения в виде кристаллов. Т.пл . 180-181 С.

Вычислено, %: С 61,27; Н 7 20;

N 2,38.

C !,< «>< CQ Nz0 <

Найдено, %: С 61,34; Н 7,04;

N 2,45.

SIMP (СОС1,) 3: 3,00, 3,01 (3«, 6-0СН ), 5,07, 5,09 (2Н, -СН. -Ф).

Пример 25. Получение 6-0метил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- . нил) — N — деметилэритромицин Л 9-(0(бензгидрил)оксима .

940 мг (0,0008 люль) 2 — 0,3 -Nбис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9 †(Π— бензгидролоксима) вводят во нзаил!одействие с 350 мг (0,0025 моль) иодистого метила и

92 мг (0,0013 моль) 85%-ного гицрата окиси калия в 12 мл смеси. сульфоокиси диметила и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) и перемешивают в течение 1 ч. В результате обработки по примеру 12 получают неочищенный продукт, который зятем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель

С-200, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении 1:2 в качестве растворителя для элюирования) с получением

620 мг (65,2%) целевого соединения.

ИК gt б" (см ): 3500-3350, 1745, 1730, 1700.

ЯМР (CDC1 ) 7: 2,93, 2,99 (ЗН, 6-ОСН Q.

" C ЯИР (CDC1 ) k!: 50 7 .

)577700

50

Пример 26. Получение 6-0-метил-2 -О, 3 — N-бис (бензилоксикарбо- нил)-N-деметилэритромицин Л 9-(О-три— тилоксима).

К 4 мл смеси ДМ$0 и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) добавлян т

450 мг (0,00035 моль) 2 -0,3 -N-бис(бензоилоксикарбонил)-N-деметилэритромицина А 9-(0-тритилоксима),123 мг (0,00086 моль) иодистого метила и

30 мг (0,00045 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают в течение 3 ч для осуществления реакции. По окончании реакции ь результате обработки по примеру 12

Получают неочищенный продукт„ который затем подвергают очистке с применениIBM силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, хлористый метилен в качестве растворителя для

Влюирования) с получением 270 мг (59,3%) цВеиевого. соединения.

ИК „„д„ (см ): 3400, 1745, 1 30, 1700. 25

ЯМР (CDC1 )) 3: 2, 98-3, Q l (ЗН, 6-осн >) .

Пример 27, Получение 6-0-метил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо/ ( нил)-N-деметилэритромицин А 9-(Q-бен- 30

Вилоксима), В 12 мл. смеси ДМ$0 и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) растворяют

547 мг (0,0005 моль) 2 -0,3 -N-бис- (бензилоксикарбонил)-Ы-деметилэритроМицин А 9-(О-бензилоксима) и 1,37 г

35 (0,009 моль) иодистого метила, затем добавляют к содержимому 34 мг (0,00085 моль) 60%-ного гидрата натрия и смесь перемешивают в течение ч с целью осуществления реакции.

В результате обработки йо технологии . примера 12, получают неочищен-ный продукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночнбй хроматографии (Арт. 7734, фирмы Мерк и Ко, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении 1:1 в качестВе растворителя для элюирования) с получением 383 мг (69,0%) целевого соединения.

Это соединение идентично соединению, полученному .в примере 18 в части точки плавления, нерастворимого остатка и результатов ЯМР.

Пример 28. Получение 6-О-ме55 тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил) вЂ,N-деметилэритромицин Л 9- 0-(орго-хлорбензил)оксима).

В 12 мл смеси ДМ$0 и тетрагидрофурана (в соотношении 1: I ) растворяют

1,1 r (О, 001 моль) 2 -0,3 -Н-бис(бензилок си кар бо нил) -N-деме тил э ри тромицин А 9-(О-(ортохлоРбензил)оксима ) к содержимому добавляют 0,23 мл (0,0024 моль) диметилсульфата. и 98 мг (О, 001 5 моль ) 85%-íî ro гидра та окиси калия в виде Порошка и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин для осуществления реакции. В результате обработки по примеру 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Арт. 7734,фирмы Мерк Ко, хлористый метилен в каче- . стве растворителя для элюирования), с получением 760 мг того же соединения, которое было получено в примере 22.

Пример 29. Получение 6-О-меI тил-2 — О, 3 — N-бнс (бензилоксика бонил)-N-деметилэритромицин Л 9-) О-(мета-нитробензил)оксима).

В 20 мл N,N-диметилформамида растворяют 2, 97 г (О, 0026 моль) 2 -О, 3

N-бис (бе из илок сикар бонил) -N-per texznэритромицин Л 9-(О-(мета-нитробензил)оксима и к содержимому добавляют при ледяном охлаждении 0,444 г (0,0031 моль) иодистого метила и

0,132 г (0,0031 моль) 95%-ного гидрата окиси натрия в виде порошка и смесь перемешивают с охлаждением в течение 1,5 ч для осуществления реакции. По окончании реакции к смеси приливают 70 мл этилацетата и полученную смесь пять раз промывают с помощью 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают, а остаток подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель

С-200, смесь бензола и этилацетата в соотношении 3:! в качестве растворителя для элюирования) с получением

2,023 r (67,4%) целевого соединения в виде пены белого цвета.

ИК (K " (см ): 3420, 1745, 1738

1700.

ЯЫР (CDC1 )): 3, 04, 3, 05 (ЗН, 6осн ).

Пример 30. Получение 6-О-метил-2 -Q,З -!1-бис(бензилоксикарбо( нил)-N-деметилэритромицин А 9-) О-(пара-нитро