Способ получения ацетилированных нуклеозидов

Способ получения ацетилированных нуклеозидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается нуклеозидов, в частности получения их ацетилированных замещенных - полупродуктов для синтеза лекарственных веществ - олигонуклеотидов. Цель - повышение качества целевого продукта и упрощение процесса. Последний ведут ацетилированием нуклеозидов уксусным ангидридом, взятым в избытке (для создания уксусно-кислой среды) в присутствии катализатора - поли(стирол-со-дивинилбензол-со-имидазолилметилстирол) при его молярном соотношении с нуклеозидом 1:(0,9-1,2) и 95-100°С. Эти условия повышают выход целевого продукта на 7-24% при улучшении его качества и сокращении продолжительности процесса на 16 ч. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) 5 С 07 Н 19/00, ОПИСАНИК Ижврцткнил

К А BT0PCKQMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И (ЛНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4449567/23-04

I (22) 27.06.88 (46) 15.07.90. Бюл. М 26 (71) Научно-производственное объединение "Биолар" (72) А.Г.Скуиньш, M.Ê.ÊëÿBèíüø и А.Х.Зицманис (53) 547,455.07 (088.8) (56) Beranek J., Hrebabecky Н. Nucl.

Acid Res. 1976, v. 3, й".- 5, р. 13871399. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТИЛИРОВАННЫХ НУКЛЕОЗИДОВ (57) Изобретение касается нуклеоэидов, в частности получения их ацетилированных замещенных — полупродуктов

Изобретение относится к синтетической органической химии, s частности к усовершенствованному способу получения ацетилированных нуклеозидов, являющихся исходными соединениями .в синтезе олигонуклеотидов и находящих широкое, применение в качестве лекарственных веществ.

Полностью ацетилированные нуклеозиды являются также ценными промежуточными продуктами для получения разнообразных биологически активных веществ (нуклеозидов, антибиотиков и т.д.).

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта, улучшение его качества и упрощение процесса.

Согласно предлагаемому способу нуклеозиды обрабатывают уксусным

„.SU„„1578135 А 1

2 для синтеза лекарствечных веществ олигонуклеотидов. Цель — повьппение качества целевого продукта и упрощение процесса. Последний ведут ацетилированием нуклеозидов уксусным ангидридом, взятым в избытке (для создания уксусно-кислой среды) в присутствии катализатора — поли(стирал-со-дивинилбензол-со-имидаэолилметилстирол) при его молярном соотношении с нуклеозидом 1:(О 9о

1,2) и 95-100 С. Эти условия повь!шают выход целевого продукта на 724Х при улучшении его качества и сокращении продолжительности процесса на 16 ч. 1 табл. ангидридом в присутствии полимерносвязанного катализатора поли(стирол-со-дивинилбензол-со-имидазолилметилстирола) (в дальнейшем полимерносвязанный имидазол) при молярных соотношениях катализатор . нуклеозид о

1:(0,9-1,.2) и температуре 95-100 С., Пример. Полимерно-связанный.имидазол суспендируют в уксусном ангидриде и перемешивают в течение

15 мин при 100 С. Затем к реакционО ной смеси прибавляют нуклеозид и лев ремешивание продолжают до полного растворения осадка (нуклеозида) . После этого реакционную смесь при перео мешивании выдерживают при -95-100 С еще в течение 15 мин. Затем с помощью фильтрования отделяют полимер и на .фильтре промывают !О мл горячей дистиллированной воды. Реакционную смесь .

1578135 ния нуклеозидов.

Прим< р

Виа<ол, 2 (г) Иукпсоэил, г(ммоиа) яопярнае саотиааенне катализа

Кятяпп>атор, ИИИННГPHO

<.Няэаииыд уксус иь>л

ЯНГИЛРИЛ, мл(нмал! ) 6реня (аонсе) мин

1! K 0

«с ° o см

Эпснецгныд аияпнз инилазоп, г(мм>ик) тор : нукЛЕО>HH

С(2,39) 60

I 0,60(1,92) 1:0,97

Ииоэпн

0,S<1,8G) 6-0-Листки-2«3,5- 1724

ТрН 0 япигилиназии 92,3(0,7>0) 49,56 4,62 12,84

49>32 4,61 17,67

0,78.(2,39) 6(63,59) 1:0,90

Урилин

0,5(2,15) 40

2,3,5-ТРИ-О-аце- . 1748 тилурпцпи 90,4 (О,Г>85) 38,65

46 >63

4,90

4,78

7,56

7,42

0,60(l 92) 6(63,59) 1:0,98

Аленоэнц

0,5>(1,89) 45

6-!I-Лцстпл-2,3,5- 1730

-три-О-апет>>лиленазии 94,6(0,772) 49,88

49,73

4,42

4,37

16, 16

15,97

Дитилин

0,5(2,06) 0,54(1,72) 6(6Э,59) 1: 1,?0

6-11-Лцетнл-?,3,5" 1749

-трн-О-ацстилпитидкн 87,7(0,738) 49,63

49,57

5,15

5,04

10 21

I0, 17

4,64

4,61

6(63,59) 0,70(?,15) 2-Дезах< ицнтиднн

0,5(2,20) 1:0,96

6-! I-Ацетил-3,5-ди- 1714

-О-апет>и>-2-лсэокснцптндпн 89,4(0,695) 49,93

49,79

16,>2

16,07

0,6<1,97) 6(63,59) 2-ДизоксиГУTEI< JHH

0,5(1,99) 1: 1,0<

2-0;Ацетил-G-О-a>teтил-3,5-дн"О-ицет>«и-2-цсэаксигуапознн

90,8(0,740) 1 714

49,93

49, 79

4,63

С,б<

16, 12

16,07

0,7(2,15>)

0,7(2,15) 6(63,59)

6(63,59) Тпм>>лип

0.5(2,17) 3,5-ДИ-О-ан<тплтими- 1747 дин 93,6(0,639) 35

49,66

49, 42

5,75

5,63

8,91

6,76

49,68

49, 51

1:1,50

I:0,70

Тп>и>лпн

0,74(Э,?3) 3,5-Ди-О-ацетилтими- 1747 дин 78,7(0,795) 5,75

5,70

8,91

8>68

12,84

АЙ !2,86

0,83(2,66) 4(42,39) 55

9 (зянр<-целииыд

6-0-Ацетил-2,3>5"три-О-ацетилиноэин

87,2(0,708) Иноэин

0,5(1,86) 1725

49,56

49,43

4,62

4,51

0,60(l,а2) 49,56

49,48

4(42,39) 10

1:0,97

Ино«ин

0,5(1,86) 6-О-Лцетнл- 2,3 5-трп-О-*цет»иноэнн

91 б (0,744) 60

1724

4,62

4,61

12,84

12,67

f. 0,90

0>78(7,39)

0,60(1,92) 6(63,59)

6(63,59)

Уридни

0,5(2,!5) 2,3,5-Три-О-ацетилурпдии 91,0(0,690) 48,65

46,59

4,90 7,56

4,83 . 7,51 я

4,42 16, 16

4,40 16,05

1748

6-11-Лцетил-2,3,5-трп-О-ацетпладеиезии 94,2(0,769) 12

I: 0,98

Аленозин

0,5(1,89) 1732

49,88

49,77

6(63,59) 50

0,54(1,72) 1:1,?0

Цпгицин

0,5(2,06) 6-11-Ацетип"2,3,5-трн-О-ацетилцитидии 88,3(0,743) 1749

49,6Э

49,52

5, IS

5,06

10, 21

10,20

50,98

50,86

11, 86

11,73

6-11-Ацетнл-3 5-ли-О-ацетил-2-дезоксицитидин.

89,1(0,693) 0,70(?,15) 6(63,59) 2-!!езакгицигидпи

0,5(2,20) 14

I 0,96

1721

5,42

5,34

2-Дсэокг игуаpoэип

С>,5(1,99) 6(63,59) 15

0,6(1,92) 1,1 04

2-О-Г>цет>И1-6-О-яцетнл"Э,S-ди-О-alteTHH-2-дсзоксигуаиаэии

90,0 (0,733) I 7.15

4,64

4,60

49,93

С9,82

1Ь, 12

16,05

6(66,59)

4(42,39)

6(63,59) I: l,01

0>7(2,I5!

5,75

5,69

ТН Hit< ° IH

0,5(?,17) 3, 5-Дп-О-ацетилтцнидци 94,1(0,642) 49,68

49,47

1747

8,91

8,84

I 0,97

6-О-Апетил-2,3,5- 1724 три 0 апетилинОэнн

0,60(1,9?!

49,56

49,50

Инознп

0,5(1,861

4,62

4,58

l2,84

12,73

1>0,90

2,3,5-Три-О-ацетилуриднн 89,8(0,680) 40

О>78(2,39! . > и >лия

О. С< 2,15) 1748

46,65

48,57

4,90

4,89

7 «б

7,53

6(63,59) 6-1 I-Лцетнл-2,3>5-трк-О-застила teно>пи 94 8 (О 774) I: Г,96

17ЭО

49,88

С9,80

О, Г>н(1, 9 ?) 4,42 .4,37

Aft f I » и l

<> 87) .6, 16

16,1

19 упаривают в вакууме, а остатки очи-. щают кристаллизацией из этанол

Синтез ацетилирования нуклеозидов осуществлен по общему примеру.

Полученные результаты обобщены в таблице.

Таким образом, изобретение позволяет повысить выход целевых соеди нений на 7-247. и улучшить их качество, сократить время осу!цествления процесса на 16 ч и расширить ассортимент используемых для ацетилироваФ<>р мул аиз<брстсни я

Способ получения ацетплированных нуклеозидов путем обработки нуклеозидов уксусным ангидридом при Г)овышенной температуре, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, улучшения его качества и упрощения процесса, ацетилирование осуществляют в среде уксусного ангидрида в присутствии полимерного катализатора поли(стирол-со-дивинилбензол-со-имидазолилметилстирола) при молярных соотношениях катализатор:нуклеозид 1:(0,9-1,2) и температуре 95-100 С. ! I

157813 ) Прополхеиие таблицы

Внчоп, 2 (1) Примгр

Нуклеоэил, г(ммоиь) Элементный анализ

Вреьэя (ОС1ЭСГ мин ткгчсиый йяталичатор, ангидрид ° мл (ммоиь) лолимсриослячаиныл

Вычислено, и ичипяэол г(ммоль) 01

0,5(2,06) 5,15

5,09! 0,21 !

0,10

49,63

49,53

6-!I-Ацетил-2,3,5-TIn 0-ацетилннтицнн 88,6 (0,746) 1749

6(63,59) I:1,20

2П 0,5(1,72) 5,42

5 37

1 1,86

11,81

50,98

50,79

6-1 !-Ацет1и-3, 5-an- 1720

-О-лцетил-2-лнэоксиснтилин

84,4(0,695) Ь(63,59) 80

2 I О, 70(2, 16) 110,96

2-Лечокснцитнднн

0,5(2,20) 60

22 0,6(1,97) 16,12

16,08

4,64

4,59

49,93

49>86

17!5

6(63,59) 2-Лезоксигукозин

0,5(1,99) 1: 1,04

Тимилии

0,5(2,17) 23 О, 7(2, 15) Ь(63,59) 111,01

1747

49,68

49,45

8,91

8,86

5, 75

5,68

4,90

4,83

6(63,59) Увидим

24 О, 78 (2, 39) 110,90

2,3,5-Трн-О-яце- 1748 тилурилин

86,4(01655) 48,65

48,57

7,56

7,5I

50,98

50 ° 82

5,42

5,35

25 0,70(2,15) 6(63,59) 2-Цезоксииитндин

0,5(2,20) 1:0,96

11,86

11,80

1720

Ннт1щий

0,5(1,89) ь749

26 0,54(1,72)

6(63;59) 1.: 1, 7.0

10,21

I 0,15

49,63

49,57

5 ° 15

5 ° 12

6(63,59) 16,16

16,10

27 0,60(1,92) 45

I1О,98

6-II-Ацет1н1-2,3,5- 1731

-трн-0"ацстиладеиоэии 94,3(0,770) Апеночнн

0,5(1,89) 49,88

49,82

4,42

4 35

Ф

В примерах 1-9 апетилироялние лроволится лри 100 С, в примерах 10-16 — при 95 С, в примерах 17-23 — при 98еС, а.примерах о 4 н 25, - лрн Р5ьС, в примерах 26 и 27 лри !1ОьС.

Составитель Г.Коннова

Редактор ТяЛазоренко Техред М.Хода115(ч. Корректор .А.ОбРУчаР

Заказ 1889 Тираж 300 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035з Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород,. ул. Гагарина,101

Полярное сс с тио19ение кятяпиэлтор : нук" леочип

2-О-Ацетил-6-О-ацетил-3,5-дн-О-аиетил-2-деэокснгуаноэин 90,7(0,739)

3,5-Ли-О-ацетич-тимидин

99,5(0,645) 6-II-Ацетил-3,5-дн-О-аиетэи-2яеэокс lи1итиди и

84,6 j<),658)

6-11-Аиетил-2-3,5-три-О-яцет1и» цнтндин

88,5(0,745)