Способ получения сложного эфира 1-трет-алкил-5-циано-1н- пиразол-4-карбоновой кислоты

Патент 1579457

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению сложного эфира 1-трет-алкил-5-циано-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты ф-лы N=CH-C(CO 2R 1)=C(CN)-N-C(R 2, R 3, R 4), где R 1 - C 1-C 6-алкил

R 2 - C 1-C 4-алкил, а R 3 и R 4 каждый независимо C 1-C 3-алкил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены образуют C 5-C 6-циклоалкил, которые находят применение в синтезе карбоксамидных гербицидов и альгицидов. С целью увеличения выхода целевого продукта и повышения экономичности процесса сложный эфир 3(5)-циано-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты подвергают реакции с C 4-C 11-алкиленом и C 5-C 6-циклоалкеном, замещенным в положении 1 C 1-C 4-алкильной группой, в присутствии сильной кислоты и растворителя, который содержит сильную электроноакцепторную группу.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21) 4355378/23-04 (22). 28.03.88 (31) 07/032662 (32) 01 . 04 . 87 (33) US (46) 15. 07. 90. Бюл, ¹ 26 (71) Эли Лилли Энд Компани (ПБ) (72) Джеймс Абрахэм Айкинс (СН), Джеймс Ричард Бек и Эдди Вай-Пинг

Тао (US) (53) 547.776.7(088.8) (56) Патент СИА № 458995, кл. А 01 N 43/56, опублик. 1986, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО ЭФИРА

1-ТРЕТ-АНКИЛ-5-ПИАНО- 1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сложного эфира i àëêèë-5-циано-1Н-пиразол-4-карбоновых кислот, которые находят применение в синтезе карбоксамидных гербицидов и альгицидов.

Цель изобретения вЂ” увеличение выхода целевого продукта и повышение экономичности процесса.

Указанная цель достигается тем, что сложный эфир 3(5) вЂ” циано-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты алкилируют

С1-Сн-алкеном или С -С -циклоалкеном, замешенным в положении 1 С -С -ал.(gg)g С 07 D 231/14 // А 01 N 43/56

2 к получению сложного эфира 1-трет-алкил-5-циано-1Н-пи азол-4-карбоновой кислоты ф-лы: N=CH-С(СО К1)=С(CN)-N-С(к,к),к,), где R < вЂ” С1-С -RJIKHJI>

R<- С<- С4-алкил, а К и К каждый независимо С<-С)-алкил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены образуют. С -С6-циклоалкил, которые находят применение в синтезе карбоксамидных гербицидов и альгицидов., С целью увеличения выхода целевого продукта и повышения экономичности процесса сложный эфир 3(5)-циано-1П-пиразол-4-карбоновой кислоты подвергают реакции с C -C«-алкеном и

С5-С<-циклоалкеном, замещенным в положении 1 С,-С -.алкильной группой, в присутствии сильной кислоты и растворителя, который содержит сильную электроноакцепторную группу. кильной группой в присутствии сильной кислоты в растворителе, который содержит сильную электроакцепторную . Ql группу. 3

Пример 1. Сложный этиловый эфир 3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбоновЬй кислоты.

В 22 литровую трехгорлую колбу загружают 5,72 л ацетонитрила, 1,048 г CPI (5,72 моль) сложного эфира 3(5)-карбамонл-1Н-пираэол-4-карбоновой кислоты и 791 r (5,72 моль) карбоната ка- . лия. Полученную смесь нагревают до

75-800С и в течение 1 ч добавляют

1579457

1, 316 г (8, 58 моль) оксихлорида фос- фора.

Полученную смесь перемешивают при температуре около 80 С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры (25 ) и перемешивают еще 1 ч.

Затем реакционную смесь фильтруют для удаления солей хлорида калия и избытка карбоната калия и фильтровальную лепешку промывают 500 мл ацетонитрила. Полученный фильтрат и ацетонитрильные промывки объединяют и полученный раствор. концентрируют досуха при пониженном давлении до получения 15 твердого сложного эфира 3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты. К твердому продукту добавляют 3 л холодной деионизированной воды и получен.ную смесь перемешивают около 15 мин, а затем фильтруют. Выделенный твердый продукт промывают 1 л холодной деионизированной.воды и сушат в вакууме при температуре около 40 С до о получения 818 r (выход 86, 5Х) выше- 25 указанного соединения, т.пл. 149

152о С.

Вычислено, Х: С 50,91; Н 4,27;

N 25,44; 30 (.7Н7М О

Найдено, Х: С 51,15; Н 4,39;

N 25,63.

Пример 2. Сложный этиловый эфир 3 (5)-циано-1Н-пиразол-. 4-карбовЂ” новой кислоты.

В 1-литровую трехгорлую колбу, содержащую суспензию 96,8 r (0,5 моль)

94,5Х (мас.Х) чистого сложного этилового эфира 3(5)-,карбамоил-1Н-пиразол- 40

-4-карбоновой кислоты и 35,0 г (0,33 моль) карбоната натрия в 500 мл ацетонитрила добавляют 75 мл (0,8 моль) оксихлорида фосфора, Полученную смесь нагревают до кипения с обратным холо- 45 дильником, а затем перемешивают при этой температуре около 90 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (25. 0) и фильтруют для удаления солей натрий хлорида и Не- 50 прореагировавшего карбоната натрия.

Полученный фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении до получения твердого продукта. К нему добавляют 500 мл деионизированной воды и полученную смесь перемешивают около 15 мин, а затем фильтруют. Вы1 деленный твердью продукт сушат в вакууме при температуре около 40 С. Получают 76,8 r (выход 93,1X) указанного соединения, т.пл. 148-150 С.

Н ЯМР (300 МГц, Д1СО вЂ” д 6, тетраметилсилан), 3: 1,3 (триплет, ЗН); 4,3 (квадруплет, 2Н); 8,65 (синглет, 1Н).

Вычислено, Х: С 50,91; Н 4,27;

N ?5,44;

"тН1Н О

Найдено, Х: С 51, 09; H 4, 23;

N 25,30.

Пример 3. Сложный этиловый эфир 1-трет,-бутил-5-циано-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.

Холодную (-70 С) смесь, содержащую

8,3 r (0,05 моль) сложного этилового эфира 3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты 10 мл (0,1 моль) изобу,тилена и 3,1 r (0,015 моль) моногидрата паратолуолсульфокислоты в 100 мл ацетонитрила помещают в склянку Парра. Полученную смесь постепенно нагревают до кипения с обратным холодильйиком и-перемешивают в течение около

18 ч. Реакцию завершают по контролю высокоэффективной жидкостной хроматографией, реактор охлаждают и давление в нем снижают до атмосферного (О пси избыточного). Раствор концентрируют до масла, удаляя ацетонитрил при пониженном давлении.

Полученное масло растворяют в

200 мл диэтилового эфира. Эфирный раствор промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, а затем сушат над сульфатом магния. Растворитель уДаляют при пониженном давлении до получения 8,4 г (84,ЗХ выход) сложного этилового эфира 1-трет-бутил-5-циано-1Н-пиразол-карбоновой кислоты в виде масла.

Н П1Р (300 11Гн., тетраметилснлан, ДМСО-d6), S: 1,3 (триплет, ЗН); 1,72 (синглет, 9Н); 4,3 (квадр плет, 1Н).

Вычислено, Х: 0 59,71; Н 6,83;

18 79.

С и H s N 0

Найдено, Х: С 59,50; Н 6,57; N 18,84.

Пример 4. Сложный этиловый эфир 1-трет- бутил-5-циано-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.

В автоклав, содержащий 0,5 г (3,0 ммоль) сложного этилового эфира

3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, растворенного в 100 мл аце1579457 6 тонитрила, добавляют 7,13 г давление снижают до атмосферного. По(, ль) изобутилена и 0,2 r лученный раствор концентрируют до (127 0 ммоль) (, ммоль) моногидрата паратолуол- масла, удаляя ацетонитрил при пони(1 0 ммоль м сульфокислоты. Реакционную смесь наг- женном давлении. ревают до 110 С (давление приблизи- Добавляют воду (100 мл), диэтилотельно 50 пси избыточное) и перемеши- вый эфир (100 мл) и насыщенный солевают 24 ч. Реакция практически завер- вой раствор- (100 мл) для растворения шается по данным высокоэффективной масла, Выделяют органический слой, хроматографии. Реактор открывают, дав 10 промывают 100 мл воды и сушат над ление снижают до атмосферного (О пси сульфатом магния. Растворитель удаляизбыточного). Раствор концентрируют ют прн пониженном давлении до получедо масла, удаляя ацетонитрил при пони- ния 0,66 г (91,8% выход) сложного этиженном давлении. лового эфира 1-трет-бутил-5-цианоДобавляют 50 мл воды и 100 мл ди- -1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в этилового эфира для того, чтобы раствиде масла. ворить масло. Выделяют органический Пример 6. 1-трет-Бутил-5-циаслой и сушат его над сульфатом натрия, но-N-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

Полученный раствор фильтруют и раство- В автоклав содержащий 1,257 г ритель отгоняют при пониженном давле- 20 96 1у

96, 1% чистоты сложного этилового эфинии до получения 0,66 г сложного эти- ра 3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбонолового эфира 1-трет.-бутил-5-циано-1Н- вой кислоты (7,62 моль), растворен-пиразол-4-карбоновой кислоты (выход ного в 17,300 мл ацетонитрила, добав91,8Х) в виде масла. По данным высокоэффективной жидкостной хроматографии и 483,15 г (2,54 моль) моногидрата указанное в заглавии соединение имеет чистоту 93,2%. паратолуолсульфокислоты. Реакционную о, смесь нагревают до 85-90 С (избыточное давление 45 пси) и перемешиваФ го авливают ют в 17 5 ч. После того как

50 мерную РеакциЯ п даннь высокоэффек ивнои д тной хроматографии завершается, реактор открывают, давление снижают е жа м 10% (бъемные Х) метанола, д осферного и ацетонитрил отго18% (объемные %) тетрагидрофурана, и

35 Добавляют водныи метиламин (З,ЭОО r диэтиламин (фосфорная кислота) 11

40% по в о ПО е 426м о весу расРВОР метилаМина в воде,,6 ммоля метиламина) и метанол

РН доводят до 7,0 ФОСФОРНОЙ кислОтой. 0 (3 810 мл) и пол шивают при 50 С в течение около 4 ч.

CN ° детектор на длине волны 254 нм скорость потока в колонке 2,0 мл/мин, натной темпе ат а инжектируемый объем 10 мкл. вают в течение ночи

Пример 5. Сложный этиловый эфир 1-трет-бутил-5-циано-1Н-пиразол- . Полученный раствор концентрируют

-4-карбоновой кислоты. отгоняя непрореагировавший метиламин

В автоклав, содержащий 0,5 г и метанол при пониженном давлении. К (3,0 ммоль) сложного этилового эфира концентрированному раствору добавляют

3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбоновой холодную воду (7,600 мл). 1-урет- Букислоты, растворенного в 50 мл ацето- 50 тил-5-циано-N-метил-1Н-пиразол-4-карнитрила, добавляют 7g13 г (127,0 моль) боксамид осаждается и его выделяют. изобутилена и 0,2 r (1,О ммоль) моно- фильтрованием. Полученный карбоксамид гидрата пара-толуолсульфокислоты. Ре- промывают 7,6 мл холодной воды, сушат акционную смесь нагревают до 75-80 С в вакууме при 40-50 С в течение ночи (избыточное давление приблизительно до получения 1,316 г (выход 84,7%)

45 пси) и перемешивают 18 ч. Когда продукта, который имеет чистоту 100% реакция практически завершается по по данным высокоэффективной жидкостданным высокоэффективной лмдкостной ной хроматографии (по методике опихроматографии, реактор открывают и санной в примере 4).

1579457

Вычислено, Х: С 58,24; Н 6,84;

N 27,17.

С„о Н gN$0

Найдено, Х: С 58 14; Н 6 84;

N 27,44, Пример 7. Сложный этиловый эфир 5-циано-1-(1,1-диметилбутил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.

2-Метил-1-пентен (6,1 r 1p

0,072 моль); сложный этиловый эфир

3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 0,036 моль) и 5 каФ пель серной кислоты объединяют в

15 мл ацетонитрила и помещают в за- 15 паянную ампулу. Полученный раствор нагревают до 120 С и выдерживают при этой температуре около 8 ч. Спустя 8 ч раствор охлаждают и ацетонитрил удаляют при пониженном давлении. 20

Полученное масло очищают хвоматографически (высокоэффективной жидкостной хроматографией), используя в качестве элюента гексан, с последующим элюированием смесью этилацетат/ 25

/гексан (1:4) .Растворитель удаляют при пониженном давлении до получения 4, 57 r (50,9Х выход) сложного этилового эфира 5-циано-1-(1,1-диметилбутил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде мас-3р ла.

"Н ЯМР (250 МГц, СЭС1 ), 3 ". 0,90 (дублет, ЗН); 1,40 (триплет, 3EI);

1,75 (синглет, 6H); 1,02 (шир. гриплет, 4Н); 4,30 (квадруплет, 2Н).

Вычислено, Х: С 62,63; Н 7,68;

N 16,85,

Найдено, Х: С 62,70; Н 7,479

N 16,76, 40

Пример 8. 5-Циано-1-(1 1-диэтилпропил)-N-метил-1Н-пифазол-4-карбоксамид.

Серную кислоту (4,7 r, 0,048 моль) добавляют,по каплям к раствору содер-45 жащему 8,0 r (0,048 моль) сложного этилового эфира 3(5)-циано"1Í-пиразол-4-карбоновой кислоты и 9,5 r (0,096 моль) З-этил-2-пентена, растворенного в 40 мл метиленхлорида и 10 мл 0 ацетонитрила. Кислоту добавляют с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру раствора ниже 10 С за время о добавления. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры (25 С) и перемешивают около 16 ч.

Через 16 ч добавляют дополнительно 100 мл метиленхлорида. Полученный раствор промывают дважды 150 мл 2Н гидроокиси натрия и 150 мл насыщенного солевого раствора, затем сушат, ис-.. пользуя сульфат натрия, Метиленхлорид и ацетонитрил удаляют при пониженном давлении до получения масла, Это масло очищают с помощью высокоэффективной ж щкостной хроматографии, используя гексан, а затем смесь этилацетат/гексан (1:4) в качестве элюента. Растноритель снова удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают 6,3 r (49,9% выход) сложного этилового эфира 5-циано-1-(1,1диэтилпропил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.

Н ЯМР (250 МГц, СБС1 ), 8 : 0,75 (триплет, 9Н); 1,35 (триплет, ЗН);

2,15 (квадруплет, 6Н); 4,35 (квадруплет, 2Н).

Вычислено, Х: С 63,85; Н 8,04;

N 15,96.

С Н2, И 0

Найдено, Х: С 64,09; Н 7,98;

N l6,26.

Вышеуказанный сложный эфир карбоновой кислоты (2,5 r, 9,5 ммоль) и водный метиламин (4,5 r 40Х по весу, раствор метиламина в воде; 57,0 ммоль) соединяют с 50 мл метанола. Полученный раствор греют при кипении с обратным холодильником в течение 8 ч, затем охлаждают до комнатной температуры (25 С).

Полученный раствор концентрируют, удаляя непрореагировавший метиламин и метанол при,пониженном давлении.

Полученный твердый продукт перекристаллизовывают из смеси толуол/гексан до получения 0,58 г (28,4Х) 5-циано-.

-1-(1,1-диэтилпропил)-N-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида, т.пл. 85-87 С. о

Вычислено, i: С 62,88; Н 8 12;

N 22,56.

С13H20ИФО

Найдено, Х: С 62,63; H 7,88;

N 22,30.

Пример 9. 5-циано-1-(1-метилциклопентил)-N-метил-1Н-пиразол-4-кар" боксамид.

Хлорид цинка (13,2 г, 0,096 моль), 1-метил-1-циклопентен (8,0 r, 0,096 моль) и сложный этиловый эфир

3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (8,0 r 0,048 моль) добавляют к 50 мл ацетонитрила и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем раствор

1579457 формула изобретения

С0281 сх

1 р;с-в, R2

СО А CN

Составитель А. Свиридова

Техред Л.Олийнык Корректор M. Самборская

Редактор А. Долинич

Заказ 1925 Тираж 323 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/S

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101 охлаждают до комнатной температуры (25 C) и хлорид цинка отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют до масла, удаляя растворитель при пониженном давлении.

Для растворения масла добавляют

200 мл воды и 200 мл этилацетата.Органический слой выделяют, дважды промывают 150 мл 2Н гидроокиси натрия и

150 мл насыщенного солевого раствора, а затем сушат, используя сульфат натрия. Этилацетат удаляют при пониженном давлении до получения масла.

Это масло очищают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии по способу, описанному в примере 4. Растворитель снова удаляют при пониженном давлении до получения

4,2 г (35,4Х выход) сложного этилового эфира 5-циано-1-(1-метилциклопентил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.

Н ЯМР (250 МГц, СПС1 ), 3 ; 1,30 (триплет, ЗН); 1,65 (дублет, ЗН); 25

2,25 (шир.квадруплет, 4Н); 2,60 (шир. дублет, 4Н); 4,35 (квадруплет, 2Н)..

Вычислено, Х: С 63,14; Н 6,93;

N 16,99.

" зНп за 30

Найдено, Х: С 63,36; Н 6,73;

N 16,72.

Вышеуказанный сложный этиловый эфир карбоновой кислоты (2,0 г, 8,0 ммоль) и водный метиламин (3,6 г

40Х по весу раствор метиламина в воде;

48,5 ммоль) объединяют в 30 мл метанола. Полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 7 ч, затем охлаждают до ком-, натной температуры (25 С).

Метанол и непрореагировавший метиламин удаляют при пониженном давлении.

Полученный твердый продукт перекристаллизовывают из этанола до получения 45

1,3 r (70Х выход) 5-циано-1-(1-метил-циклопентил)-N-метил-1Н-пиразал-4-карбоксамида, т.пл. 139-141 С.

Вычислено, Х: С 62,05; Н 6,94

N 24,12. . (.| H N O

Найдено, Х: С 61,83; Н 6,95;

N 23,93.

Таким образом, предложенный способ позволяет более экономично получить с высоким выходом (до 90X) сложный эфир 1-трет-алкил-5-циано-1Н-пиразолкарбоновой кислоты.

Способ получения сложного эфира

1-трет-алкил-5-циано- 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты общей формулы гд е R вЂ” С, -Св -алкил;

R вЂ” С | -С -алкил;

R > и R каждый независимо С -С (. 3 алкил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,,образуют (, -С циклоалкил, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и повышения экономичности про-цесса, сложный эфир 3(5)-циано-. 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты формулы.|одвергают взаимодействию с С Сп ал кеном или С - "II-циклоалкеном, замещенным в положении I С,-С -алкильной группой, в присутствии сильной кислоты и растворителя, который содержит сильную электроноакцепторную группу.