Способ получения 4-оксипирролидин-2-он-1-ил-ацетамида

Способ получения 4-оксипирролидин-2-он-1-ил-ацетамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 4-оксипироллидин-2-он-1-ил-ащетамида, обладающего терапевтической церебральной активностью.Цель - повышение выхода. Получение ведут переэтерификацией C 1-C 4-алкилового эфира 4-(C 1-C004)-алкокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты с бензиловым спиртом в присутствии сульфокислот при 800120°С и давлении 10-50 мбар. Полученный бензиловый эфир 4-бензилокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты обрабатывают аммиаком в автоклаве при 60-80°С и образовавшимся 4-бензилокси-3-пирролин-2-он-1-ил-ацетамид подвергают при 0-30°С и давлении 5-20 бар или одновременно каталитическому гидрогенолизу о помощью PD/C и PTO 2 и гидрированию водородом или гидрогенолизу PD/C и затемгидрированию боргидридом натрия в полярных протонных растворителях. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 D 207/14

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 4202777/23.-04 (22) 25.06.87 (31) 2567/86 (32) 26,06.86 (33) СН (46) 23.07.90. Бюл. 11 - 27 (71) Лонца АГ (СН ) (72) Томас Меул (ВЕ) ,(53) 547.744.07(088.8) (56) Патент СССР У 1482525, кл. С 07 D 207/14, 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ОКСИПИРРОЛИДИН-2-ОН-1-ИЛ-АЦЕТАМИДА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 4-оксипироллидин-2-он-1-ил-ацетамида, обладающего терапевтической церебральной активностью. Цель — повышение выхода. ПоИзобретение относится к усовершенствованному способу получения

4-оксипирролидин-2-он-1-ил-ацетамида (оксирацетам), обладающего терапевтической церебральной активностью.

Целью изобретения является повышение выхода оксирацетама за счет использования в качестве исходного продукта 4-бензилокси-3-пирролин"2-.

-он-1 -ил-ацетамида, полученного переэтерификацией (,,-(: 4-алкилового эфира 4-(С, -C, )-алкокси-3-пирролин-2-он-1-ил-укс.сной кислоты с бенэиловым спиртом.

Пример 1. а. Получение бенэилов ого эфира

4-бенэилокси-Э-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты.,SUÄÄ 1581220 А 3

2 лучение ведут переэтерификацией

С -С -алкилового эфира 4-(С -С )-ал4 т, кокси-Э-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты с бензиловым спиртом в присутствии сульфокислот при 80-120 С и давлении 10-50 мбар. Полученный бензиловый эфир 4-бенэилокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты обрабатывают аммиаком в автоклаве при

60-80 С и образовавшийся 4-бензилокси-3-пирролии-2-он-1-ил-ацетамид подвергают при 0-30 С и давлении

5-20 бар или одновременному каталитическому гидрогенолизу с помощью

M/С и Pt02 и гидрированию водородом или гицрогенолиэу Рй/С и затем гидрированию боргидридом натрия в полярных протонных растворителях.

3 табл.

Растворяют 20,8 г этилового эфира (р

4-метокси-3-пирролин-2-он-1 -ил"уксус- р1 ной кислоты в 44,1 r бензилового спирта. Полученную смесь подвергают реакции с 1,0 г метансульфоновой кислоты с перемешиванием при 80 С и 20 мбар в течение 12 ч. Потом реакционный раствор подвергают реакции с 250 мл метиленхлорида и 500 мл ледяной воды и неитрализуют с помощью 10 мл насыщенного раствора NaHCO .

После сушки органической фазы Na ЯО, 2 4 и выпаривания растворителя остаток 4 взаимодействуют с 400 мл смеси из ле-. дяной воды и этанола (соотношение

2:1). .При этом целевой продукт вык-, ристаллизовывается, Выход 25,8 г (767.), данные по тонкослойной хрома1581 220 тографии не указывают на образование каких-либо побочных продуктов: т.пл.

92-94 С, ЯМР (300 Мгц, CDC1>) ), ppm:

7,45-7,29 (и, )0Í), 5,20 (с, 1Н), 5 16 (с, 2Н), 4 98 (с, 2Н), 4 22 (с,, 2Н), 4 03 (с, 2Н), Масс-спектр (70 эВ ): 337 (М, 2), 246 (7), 202 (14), 145 (10), 91 (100), )0

65 ()2) . б. Получение 4-бензилокси-3-пирро лин-2-он-1-ил-а це т амида .

Растворяют.25,0 г бензилового эфира 4-бензилокси-3-пирролин-2-он- )5

-1-ил-уксусной кислоты в 500 мл метанола и перемешивают при 40 С с введением газообразного ИН в течение

5 ч. Реакционный раствор испаряют и остаток подвергают реакции с 50 мл 20 ацетона. Осажденные кристаллы отфильтровывают на нутче и сушат. Получают 15,2 r (83,3%) чистого (по тонкослойной хроматографии) продукта, имеющего т. пл. 174, 5-1 75, 50 С. 25

Я<Р: (300 МГц, DMCO-йд ) d, ppm:

7,50-7,32 (м, 6Н), 7,05 (шир. с, )H), 5,27 (c, 1Н}, 5,06 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н).

Масс-спектр (70 эВ): 246 (M, 20), 229 (23), 202 (49), 145-(30), 91 (100)ь

65 (52).

П, р и м е р 2. Непосредственное получение 4-бензилокси-3-пирролин-2-он-1-ил-ацетамида из метилового

35 эфира 4-метокси-3-пирролин-2-он-1-ил-ук с ус ной к исло ты.

Перемешив ают 25, 0 г (О., 1 32 моль ) метилового эфира 4-метокси-3-пирро,лин-2-он-1-ил-уксусной кислоты

40 (98%-ный), 41,7 г (0,38 моль) бензилового спирта и 1,9 г (19,8 ммоль) метансульфоновой кислоты в течение

8 ч при 110 С в водоструйном вакууме при 20 мбар. Потом эту.смесь разбавляют 167 мл метиленхлорида и подвер" гают реакции с 84 мл ледяной воды.

Водную фазу нейтрализуют с помощью

19,8 мл насыщенного раствора ИаНСО и экстрагируют дважды метиленхлоридом по 70 мл. Органические фазы объе- 50 диняют, сушат ))а, БО < и выпаривают в ротационном испарителе. Остаток (57,7 г) прибавляют к метанольному раствору (34 мл), насыщаемому при

-10 С газообра"-.íûì NH>, и перемешивают в автоклаве при 70-80 С в течение 9 ч. Потом метанол выпаривают, остаток подвергают реакции с 100 мл тетрахлорис того углерода, охлаждают о до 5 С и осажденные кристаллы отфильтровывают на нутче. Сырой продукт (32,0 r) перекристаллизовывают иэ

3) мл горячей воды. Получают 26,3 г почти белого продукта. Содержание

97,9Х по данным ВДНЕ (HPLC). Выход 79,4%.

Пример 3, Каталитический гидрогенолиэ и гидрирование 4-бенэилокси-3-пирролин-2-.он-1-ил-ацетамида.

Растворяют 3,00 r 4-бензилокси-3-пирролин-2-он-1-ил-ацетамида в

30 мл концентрированной уксусной кислоты и подвергают реакции с 240 мг палладия 5Х-ного на угле и с 24 мг окиси платины. Эту смесь гидрогенолизуют и гидрируют при водородном давлении 15 бар и комнатной температуре в течение 65 ч. Потом отфильтровывают от катализатора и раствориI тель выпаривают. Остаток прибавляют к воде и проводят через 5,0 г.слабоосновного ионообменника. Воду отгоняют и остаток подвергают реакции с > 0 мл ацетона. Получают 1,53 r (63%) почти белого 4-гидрокси-пирро- лидин-2-он-1-ил-ацетамида, имеющего т. пл. 163,5-165,7 С.

Пример 4. Гидрогенолиз и восстановление ИаВН„ 4-бензилокси-З-пирролина-2-он-)-ил-ацетамида.

Гидрогенолизуют 10,0 г 4-бензилокси-3-пирролин-2-он-)-ил-ацетамида в 33 мл диметилформамида в присутствии 800 мг палладия 5%-ного на угле при водородном давлении 20 бар и комнатной температуре в течение 5 ч .

Потом катализатор отфильтровывают и фильтрат прибавляют по каплям в течение 1 ч при комнатной температуре к раствору из 1,1 г боргидрида натрия в 17 мл диметилформамида, Перемешивают еще 2 ч и реакционный раствор подкисляют с помощью 3 мл смеси (соотношение t:1) иэ муравьиной кислоты и метанола. Растворители отгоняют, остаток прибавляют к 100 мл ледяной воды, а потом фильтруют 80 r сильнокислого и затем 80 г слабоосновного ионообменника. Водный раствор испаряют и остаток прибавляют к 70 мл метанола. Отгоняют 50 мл метанола, причем 4-гидрокси"пирроли" дин-2-он"1-ил-ацетамид осаждается в виде микрокристаллов, Получают

4,2.г целевого продукта, т. пл. ) 66,2167,3 С. Содержание по данным ВДЖХ

1581? 20

Та блица 1

При- Эфирный ме р остаток

Сульфоновая кислота

80 76

110 Непосредст. синтез

6 п-Бутиловый и-Толуоловая 20

1 5 Этиловый . М етанова я 10

120 73

75

16 То же

То же

80

Та блица 2

Выход, X

При- Температура, мер С

83,3

1б

70-80

Нен ос редс тв енный синте з (HPLC) 96,9Х. Вследствие перекристаллизации из смеси из уксусной кис-. лоты и ацетона (соотношение 1:3) получают продукт, имеющий т. пл. 168169,5 С и содержание по данным ВДНХ

99,0X.

В табл. 1 - 3 приведены данные проведения процесса в различных условиях, а также выходы целевых продуктов, которые рассчитаны на исходные продукты соответствующих стадий: в табл. 1 — примеры переэтерификации бензиловым спиртом, в табл. 2 — примеры реакции с аммиаком, а в табл. 3 примеры каталитического превращения в оксирацетам.

Формула из обретения

Способ получения 4-оксипирролидин-2-он-1-ил-ацетамида исходя из

С -С*-алкилового эфира 4-((, < -С ) -алI

1а Этиловый Метановая

2 Метиловый То же кокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты, о тличающийс я тем, что, с целью повышения выхода, 5

С -С -алкиловый эфир 4-(С -С )-алг

КоКсН 3 — пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты подвергают переэтерификации с бензиловым спиртом в присутст" вии сульфокислот при температуре 80120 С и давлении 10-50 мбар, полученный бензиловый эфир 4-бензилокси-3-пирролин-2-он-1-ил-ук сусной кислоты обрабатывают аммиаком в автоклаве при. 60-80 C образовавшийся при этом 4-бензилокси-3-пирролин-2-он-1-ил-ацетамид подвергают при температуре 0-30 С и давлении 5-20 бар или одновременному каталитическому гидрогенолизу с помощью Pd/Ñ и PtOg и гидрировачию водородом, или гидрогенолизу Pd/Ñ и затем гидрированию боргидридом натрия в полярных про тонных растворителях.

Давление, Темпера- Выход о

> мбар тура, С

1 581220

Таблица 3

Катализатор

Пример

Давление, Температура, С

Выход, %

5%-ный Pd/С

Р402

5%-ный Рй/С

NaBHg

5%-ный Pd/Ñ

Р О, 5Х-ний Рц/C

Р о, 5%-ний Pd/Ñ

НаВН, 5%-ный Pd/Ñ

NaBH

5%-ный Ра/С

РЬ02

1%-ный Ра/С

НаВНф

10%-ный Pd/Ñ

NaBH

1Х-ный Pd/Ñ

РФ.Оя

Комнатная

То же

«я»

66

72

74

Комнатная

0оС

Комнатная

10

То же

12

Комнатная

13

Комнатная

10%-ный Pd/С

PtO, 14

То же

Составитель И. Бочарова

Техред М.Моргентал Корректор Л. Бескид

Редактор С. Пекарь

Заказ 2026 Тираж 316 П одпи си о е

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ. СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101