Способ получения (4-пиперидинилметилили гетеро)-пуринов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизомеров

Способ получения (4-пиперидинилметилили гетеро)-пуринов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений и касается получения новых (4-пиперидинилметилили гетеро)-пуринов, их фармацевтически приемлемых солей с кислотами или стереоизомером, обладающих противогистаминными свойствами. Сущность изобретения: -алкилируют пиперидин в инертном в условиях рекции растворителе и при желании превращают соединения в фармацевтически приемлемую соль с кислотой реакцией с соответствующей кислотой или наоборот соль с кислой реакциии со щелочью превращают в свободной основание. 11 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН, „SU 1581221

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

CJ где Y кислород, NR4 или простая. связь, где R — водород или С,-С -алкил, О, Ь или МН, кислород, NR или простая связь, где R — водород

Х

L, оксигруппами; пяти- или шестизначный гетероцикл с несколькими гетероатомами, число которых

Het

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЬГГИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 4027617/23-04 (22) 10.06.86 (31) 8515934 (32) 24.06.85 (33) GB (46} 23. 07. 90. Бюл. У 27" (7 1) Жансен Фармасетика Н.В. (BE) (72} Франс Эдуард Жансенс и Гастон

Станислав Марселла Диелс (ВЕ) (53) 547.78 1.785(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Л. Органические синтезы, ч. I. М.: Мир, 1973, с. 504. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4-ПИПЕРИДИНИЛМЕТИЛ- ИЛИ ГЕТЕРО)-ПУРИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАИИ, ИЛИ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ (57) Способ получения (4-пиперидинилметил- или reтеро)-пуринов общей формулы

Н

t.,— с„н„,.— т — с,н „,— +iQj+Ô где -А,=А -А =А, означает двухвалентный радикал формул

-N=CH-N=CH- (1а) или -CH=N-CH=N- (1б), где один из атомов водорода в радикалах (1а) и (1б) может быть замещен галоидом, С, -С g-àëêèëoì, С -С 4 BJtKHJI ! оксигруппой или гидроксилом;

R,— водород, С,-С 4-алкил, С >-С -циклоалкил, арил-С, -С 4-алкип, где арил означает тиенил, фуранил, фуранил, замещенный С -С— алкилом,пиридинил,пираэинил, тиазолил, фенил или фенил, замещенный галоидом, С -С -алкилом или С, -С -алкилок сигруппой; (51)5 С 07 D 401/12 //А 61 К 31/445 (С 07 D 4011/12 233/54 211/00) Rg - водород или С,-С -алкил

 — СН, NR> О, S $0 или SO, где R9 — водород или С,-С4-алкил;

r u S — каждый независимо 0 или 1-6 включительно, где один или два атома водорода в двухвал ен тном радикале -C >- Н вЂ” могут каждый независимо друг от друга быть замещены гидроксилом, фенилом или галоидфенилом;

Т = -Y- или L-С-У-, 1

Х или С,-С4-алкил; водород, галоид, гидроксил, С1-С 4-алкилоксигруппа, С,-С,-алкилтиогруппа, циан, меркаптогруппа, изоцианато— группа, иэотиоцианатогруп-. па, А, А < — карбонил, 1 1

А,. — сульфонил С -С -ал1

4 кил сульфонил С ъ С цикло алкил или радикал Het при r = 0; может также быть С -C -алкенилом, А,„, С,-С -алкени-

1 лом или С -С4-алкилом, замещенным двумя С,-С -алкил1581221

Н меняется от 1 до 4, и эти гетероатомы выбирают иэ группы, куда входят кислород, сера и азот„при условии, ч-о не более двух атомов кислорода или серы присутствуют в цикле, и эти пяти- ипи шестизначные циклы возможно сконденсирова = ны с пяти" или шестичленными карбоциклическими или гетероциклическими циклами, также содержащими несколько гетероатомов, число которых 1S меняется от 1 до 4 и кото-, рые выбирают иэ группы, куда входят кислород, сера и азот при условии, что в цикле присутствует не более двух атомов кислорода или серы, и если Het означает бициклическую кольцевую систему, то такая система мо жет быть замещена вплоть до 2 четырех заместителями, если

Неt означает моноциклическую кольцевую систему, то такая система может быть замещена вплоть до двух за-. местителями и эти заместители в Hat выбирают из группы, куда входят двух" валентный радикал =Х, где

Х независимо принимает значение, ранее указанные для 35

Х, r oHp С1-С4-алкил С„-С -алкилоксигруппа, гидроксил, меркаптогруппа,С,-С - »

-алкилтиогруппа, нитрогруп-. па, аминогруппа, моно- или 4О ди-(С„-С4)-алкиламиногруппа;:; является членом группы, в которую входят фенил, фенил,,замещенный одним-двумя заместителями, каждый 4S иэ которых независимо выбирают иэ группы, куда входят галоид, гидроксил, С -С -алкил, С „-С -алкилоксигруппа, аминогруппа, при условии, что

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений и касается получения новых (4-пиперидинилметил- или гетеро)-пуринов, их

I) если L$ — водород или Т =

= Z -C(=Xi-У, где У отличен от простой связи, Z = --О и

Х = О, тогда r 0;

TI): если L — галоид, гидроксил,.

С,-С -алкилоксигруппа, мерKBBTOFp Ïéé,. С -С -BJIKHJITHOгруппа, изоцианатогруппа, иэотиоцианатогруппа или Het присоединен к С Н „ ro атому азота и где r = О, тогда Т означает простую связь или радикал формулы -С (=Х)-Y-

III) если Т означает У, где Y отличен от простой связи, илн

Т означает радикал формулы

-Z-С(Х)-У-, где У отличен от простои связи, тода S 4 0;

IV) если 1.„ — водород, тогда r 6

Ф 0 или S 4 0 или Т отличен от простой связи, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизомеров, отличающийся тем, что И-алкилируют пиперидин общей фор мулы II

1 где R„, К, В и А = A -А =А имеют укаэанные значения реагентом формулы Х,, — С„Н,. — Т—

-С Х вЂ” W где г, S, Т и L:, имеют указанные зна= чения и означают реакционноспособную отщепленную группу такую, как галоид или сульфо— нилоксигруппа, в инертном в условиях реакции растворителе и при желании превращают соединения формулы I .в фармацевтически приемлемую соль с кислотой реакдией с соответствующей кислотой или наоборот соль, с кислотой реакцией со щелочью превращают в свободное основание. фармацевтически приемлемых солей с кислотами или стереоизомеров, обладающих противогистаминнымн свойствами.

i 58 i? 21

Цель изобретения — синтез новых пиперидинилпуринов, по своим свойствам превосходящих структурный аналог, обладающий аналогичными свойствами.

Получение промежуточных соединений.

Пример 1. Смесь 3,7 ч.

2-пиридинметаиамина, 4, 1 ч. 4,6-ди хлорпиримидин-5-амина, 3,03 ч. N,Nдиэтилэтанамина и 150 ч. воды перемешивают 8 ч при комнатной температуре.

После охлаждения смесь перемешивают в течение суток. Полученный продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают в течение суток в вакууме при 80 С с получением 5,35 ч. (90,87) б-хлор-N -1(4-фторфенил)метился-4,5-пиримидиндиамин, т.пл. 244,4 С (промежуточное соединение 2); 6-хлор-N — 20

-(2-фуранилметил)-4,5-пиримидинди- амин, т.пл. 138,7 С (промежуточное соединение 3); 6-хлор-N -(2-тиенилметил)-4,5-пиримидиндиамин, т.пл, 165,5 С (промежуточное соединение 4); 25

6-хлор-N"- ((5-метил-2-фуранил)метил 1-4 5-пиримидиндиамин (промежуточное

4 соединение 5); 6-хлор-N --(2-пиразинилметил)-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 6); 6-хлор-N—

° Ф вЂ” (4 - тиа з олилм е тил) -4, 5-пиримидиндиамин, т.пл. 145,5 С (промежуточное соединение 7); 6-хлор-И - f(4-метоксифенил) метил -4,5-пиримидиндиамин, т,пл.

183 5 С (промежуточное соединение 8)

Э

35 и N - (4-фторфенил) метил 1-6-метил-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 9) .

Аналогичным способом получен также .6-хлор-N4- (2,4-диметилфенил)ме- 4g тил7-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 10).

Пример 2. К перемешиваемой смеси 20,2 ч. 4,5-пиримидиндиамина, 40 ч. пиридина ; и 144 ч. N N-диме- 45 тилформамида грибавляют по каплям при 1O С раствор ?4,2 ч. 4-фторбензоилхлорида в 36 ч. N,N-диметилформамида.

После окончания прикапывания перемешивание продолжают 30 мин при комнат- gp ной температуре, после чего добавляют

600 ч. воды. Образовавшийся продукт отфильтровывают и высушивают с получением 30 ч. (70X) N (4-амино-5-пиримидинил)-4-фторбензамида (промежуточное соединение 11) °

К перемешиваемой смеси 30 ч. N-(4-амино-5-пиримидинил)-4-фторбенэамида и 360 ч. тетрагидрофурана добавляют порциями в атмосфере азота 9,86 ч. тетрагицроалюмината лития. Смесь перемешивают 6 ч, после чего добавляют порциями дополнительно 10 ч. тетрагидроалюмината алюминия и перемешивание продолжают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разлагают водой, слои разделяют, водную фаз у э кс тр аг ир уют те тр а гидр офур аном, объединенные органические слои высушивают, фильтруют и испаряют. Остаток перекристаллизовывают иэ ацетонитрила. Полученный продукт отфильт" ровывают и высушивают с получением

18 ч. (63,5Ж) N -I.(4-фторфенил)-метил -4,5-пиримидиндиамина (промежуточное соединение (2) .

Применяя приведенную методику и используя эквивалентные количества исходных соединений также получают следующие соединения: N-(4-амино-6-гидрокси-5-пиримидинил)-4-фторбензамид (промежуточное соединение 13) и 6-амино-5-j((4-фторфенил) -метил7 амино)-4-пиримидинол (промежуточное соединение 14).

Пример 3. Смесь 62,2 ч. 6-хлор-N - (2-пиридинилме тил) -4, 5-пиримидиндиамина, 3 ч. 47.-ного раствора тиофена в метаноле, 20 ч. окиси кальция и 400 ч. воды гидрируют при нормальном давлении и 50 С в присутствии в качестве катализатора 5 ч. 107. палладия на угле. После поглощения рас» считанного количества водорода, катализатор отфильтровывают, а фильтрат испаряют с получением 63,5 ч. (1007) в остатке N -(2-пиридинилметил)-4,5-пиримидиндиамина (промежуточное соединение 15).

Аналогичным способом также получают промежуточные соединения: N 4- -((4-фторфенил) -метил Р4, 5-пиримидиндиамин в виде остатка (16); N -(2-фура,4 нилметил) -4,5-пиримидиндиамин, т. пл.

116,4 С (17); NФ-(2-тиенилметил)-4,5-пиримидиндиамин (18); N - ((5-метил-2-фуранил) метил -4, 5-пиримидиндиами.: (19); N -(2-пиразинилметил) -4,5-пири4» мидиндиамин в виде остатка (20); N"— $(4-ме токсифенил) метил Д-4, 5-пиримидиндиамин (21) и N -(4-тиазолилметил) -"

-4, 5-пиримидиндиамин (22); N — (?, 4-диметилфенил) -метил )-4, 5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 23) .

Пример 4. Смесь 8,72 ч. N

-- ((4-ф торфе нил) ме тил -4, 5-пиримидиндиамина, 63 ч. сероуглерода и 45 ч.

15812? 1

N, N-диметилформамида перемешивают

3 ч при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь переносят в воду. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и высушивают с полу5 чением 10, 1 ч. (78, 9 ) 9- t(4-фторфенил) метил j-9H — пурин — 8-тиола (промежуточное соединение 24) .

К перемешиваемой смеси 4,6 ч, гид- 1ð роокиси калия и ?00 ч. воды добавляют порциями 1,7 ч. йодметана, после чего прибавляют по каплям 3,8 ч. 9 в f(4-фторфенил)-метил )-9п-пурин-8-тиола.

После завершения прикапывания смесь .перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают с получением 3,45 ч. (73, 9 ) 9- (4-фторфенил) метил 1-8 — метилтио-9Н-пурин а, т. пл. 167, 1 ОС (про- 2р межуточное соединение ?5) .

Пример 5. Смесь 26 ч. метилового эфира 3-метил-4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 16,5 ч. бензметанамина, 2 ч. 4 -ного раствора 25 тиофена в этаноле и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора 3 ч. 10 пал— ладия на угле. После поглощения рас- 3р считанного количества водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат испаряют досуха с получением 40,2 ч. метилового эфира 3-метил-4- ((фенилметил) амино )-1 -пиперидинкарбоновой

35 кислоты в виде остатка (промежуточноесоединение 26).

Смесь метилового эфира 3-метил-4— ((фенилметил) амино)- 1-пиперидинкарбоновой кислоты (40 ч.) и 160 ч. мета †иола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора 10 палладия на угле (2 ч.). После поглощения рассчитанного количества водо- 45 рода катализатор отфильтровывают, фильтрат испаряют досуха. Остаток перегоняют (т.кип. 80 С при 0,1 мм Hg).

Дистиллат подвергают дальнейшей очистке с помощью газовой хроматографии (215 С 10 фунтов/дюйм (0,7 ати ) с получением 8,6 ч. метилового эфира 4-амино-3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 27).

К перемешиваемой и охлаждаемой (-10 С) смеси 138,6 ч. сероуглерода,,о 55

113,8 ч. N,N ìåòàíòåòðàèëáèñ (циклогексанамина) и 450 ч. тетрагидрофурана прибавляют.при той же температуре по каплям 106 ч. метилового эфира 4-амино-3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты. Затем реакционную смесь доводят до комнатной температуры, при которой перемешивают 1 ч. Смесь испаряют и остаток перемешиьают в 2,2 -оксибиспропане. Выпавший осадок отфильтровывают и фильтрат испаряют с получением

141,1 ч. (100 ) метилового эфира цис-4-иэотиоцианато-3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 28) .

Применяя ту же методику и используя эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов получают также следующие промежуточные соедине ния: (цис- + транс-) -метиловый. эфир

4-амино-3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.кип. 136 — 140 С (водоструйный насос) (29) и метиловый эфир (цис- + транс-) -4-изотиоцианато-3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (30) в виде остатка.

Пример 6. Смесь 42 5 ч.

N -(2-фуранилметил) -4,5-пиримидиндиамина, 50,5 ч. этилового эфира 4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 630 ч. тетрагидрофурана перемешивают 48 ч при температуре кипения смеси. После охлаждения полученный продукт отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и 1,1 -оксибисэтаном и высушивают с получением 86,4 ч. (96,2%) этилового эйира 4- ((((4-1(2-фуранилметил)амино -5-пиримидинил амино)тиооксометил 1амино )-1-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 31).

Аналогичным способом получают сне= дующие соединения (табл. 1).

Аналогичным способом также получают следующие промежуточные соединения, N-(4-амино-6-гидрокси-5-пиримидинил)- - ((4-фторфенил)метил1-N -(1-(фенилметил)-4-пиперидинил тиомочевина, т.пл. 192,9 С (l ?); этиловый эфир 4-((((4-амино-6-гидрокси-5-пиримидинил) ((4-фторфенил) метил1амино1тиооксометил -амино) — 1-пиперидинилкарбоновой кислоты (43); этиловый эфир 4- f ((4Г/ Г

,2,4-диметилфенил) метил)амино j-5-пиримидинил) аминотиооксометил)амино }-1-пиперидинкарбоновой кислоты (44).

Пример 7. Смесь 52,4 ч. хлоргидрата 1-(фенилметил) -4-пиперидинуксусной кислоты, 38„7 ч. N"- j(4-фторфенил)метил 1-4,5-пиримидиндиамина и 765 ч. хлористого фосфорила пе1581221 ремешивают 30 мин при температуре кипения смеси. Затем реакционную смесь испаряют, а остаток разлагают ледяной водой. Полученный продукт после обработки гидроокисью натрия экс5 тр аги руют дихл ор ме таном. Эк с тр акт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента сме— си трихлорметана с метанолом, насыщенной аммиаком (95:5 по объему) . Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из ацето- 15 нитрила. Полученный продукт отфильтровывают и сушат с получением 37 ч. (617) N-(4 †(4-фторфенил)метил1амино«-5-пиримидинил) †1 †(фенилметил)-4-пиперидинацетамида, т.пл . 157 3 С (промежуточное соединение 45) .

Пример 8. К перемешиваемой смеси 14,2 ч. изоцианатаэтана, 29,2 ч. азида натрия и 135 ч. сухого тетрагидрофурана добавляют раствор 39 ч, 25 хлористого алюминия в 225 ч. сухого тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают в течение суток при кипячении. Затем реакционную смесь охлаждают и подкисляют 6 н.раствором 30 соляной кислоты. Полученную смесь испаряют досуха и полученный продукт экстрагируют четыре раза 2-пропаноном. Объединенные экстракты сушат в течение суток с получением 18 ч.

35 (65X) 1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она (промежуточное соединение 46) .

К перемешиваемому раствору 109 ч.

1,2-дибромэтана и 21, 2 ч. карбоната натрия в 5 ч. воды и 18 ч. N,N-диме- 40 тилформамида добавляют по каплям примерно при 40 С раствор,22,5 ч.

1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она в 5 ч. воды и 27 ч. N,N-диметилформамида. После завершения прикапывания 45 смесь перемешивают в течение суток при 40 С. Затем органическую фазу отделяют, сушат и перегоняют с получением 9,8 ч. (22X) 1-(2-бромэтил)—

-4-этил-1,4-дигидро-SH-тетразол-5-она, т.кип. 110 С при 0,1 мм Hg о 50 (промежуточное соединение 47) .

Пример 9. Смесь 50 ч. 2-тиазоламина, 76 ч. З-ацетил-4,5-дигид-, ро-2(3Н)-фуранона, 1,2 ч. концентрированной соляной, кислоты и 270 ч. метилбензола перемешивают с кипячением

2 ч.,используя ловушку для воды. Реакционную смесь, охлаждают и при температуре между 20 и 30 С прибавляют

340 ч. хлористого фосфорила. Получен— ную смесь медленно нагревают до 100110 С, после чего перемешивают 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь испаряют, а остаток переносят в смесь размельченного льда и гидроокиси аммония. Полученный продук экстрагируют трихлорметаном. Экстракт . сушат,. фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания смеси трихлорметана с метенолом (95:5 по объему), Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из смеси 2 — пропанола и

1, 1 -оксибисэтана с получением 36 ч.

6-(2-хлорэтил)-7-метил-5Н-тиазоло (3,2-a)-пиримидин-5-она (промежуточное соединение 48).

Пример 10. Смесь 20,65 ч.

1-(фенилметил) -4-пиперидинуксусной кислоты в виде хлоргидрата, 19,5 ч.

6-хлор-Е4 — D 4-фторфенил) -ме тил 74, 5-пиримидиндиамина и 510 ч. хлористого фосфорила перемешивают с кипячением

13 ч. Затем реакционную смесь испаряют, остаток переносят в ледяную воду и обрабатывают гидроокисью натрия. . Полученный продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют.

Остаток очищают колоночной хромато". графией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана и метанола (97:3 по объему). Собирают первую фракцию и элюент испаряют с получением

23,6 ч..(75/) 6-хлор-9-((4-фторфенил) ме тил )-8- ((1-(фенилме тил) -4-пиперидинил) етил -9Ч-пурина в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 49) .

Аналогичным способом также получают следующие промежуточные соединения: 6-хлор-7- ((4-фторфенил)метил 1-8— ((1-(фенилметил) — 4-пиперидинил)метил )-7H — пурин (50); 9- 1(4-фторфенил) метил|-6 †мет-8- ((1-(фeнилмeтил) -4"

-пиперидинил)метил -9H-пурин в виде маслянистого остатка (5 1) .

Пример 11. Смесь 36 ч. И-(4- 1((4-фторфенил)метил)амикоf-5-пиримидинил)-1 †(фенилметил) -4-пиперидинацетамида и 935 ч. хлористого фосфорила перемешивают с кипячением 8 ч.

После охлаждения реакционную смесь испаряют. Остаток разлагают ледяной водой и обрабатывают раствором гидро1581221

12 окиси натрия. Полученный продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (97:3. по объему), Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток перемешивают в 2,2 -оксибиспропане. Полученный продукт отфильтровывают и кри-. сталлизуют из ацетонитрила. После фильтрования и высушивания получают 10 6 ч. (3(3 4X) 9- ((4-фторфенил)метил 1-8- t (,1-(фенилметил) -4-пиперидинил)метил )-9Н-пурина, т.пл. 136,4 С (промежуточное соединение 52).

Пример 12. Смесь 12,6 ч.

1-(фенилметил)-4-пиперидинола, 3, 2 ч.

50Е-ной дисперсии гидрида натрия и

200 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают 1 ч при комнатной температуре.

Затем порциями прибавляют 18 ч. 9— Г(4-фторфенил)метил )-8-(метилтио)25

-9Н-пурина и перемешивание продолжают

4 ч при комнатной температуре. Реак-" ционную смесь переносят в воду, продукт. отфильтровывают и переносят в трихлорметан. Органический слой промывают водой и фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат сушат, фильтруют и испаряют. После кристаллизации из ацетонитрила продукт фильтруют и сушат с получением 16,75 ч. (61,1X)

9- ((4-Фторфенил)метил)-8- ((1-(фенилметил) -4-пиперидинил )окси )-9Н-пурина о

I т.пл. 117 С (промежуточное соедине" ние 53).

I

Пример 13, К перемешиваемой jg смеси 13 ч. 9" ((4-фторфенил)метил)-9Н-пурин-8-тиола и 300 ч. воды прибавляют 2 ч. гидроокиси натрия. Полученную реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю. После испаре-45 ния остаток переносят в метилбенаол и растворитель снова испаряют (эту операцию повторяют дважды). Остаток переносят в 270 ч. N,N-диметилацет-..т амида, после чего прибавляют 19,3 ч.

1- ((4-метилфенилсульфонил )-4-пиперидинол в виде метансульфоната (сложный эфир). Смесь перемешивают 2 сут. при 60 С, после чего реакционную смесь переносят в воду и продукт . экстрагируют 4-метил-2-пентаноном.

Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют с получением

27 ч. (1007) 4-(!9- (4-фторфенил)метил ) 9Н пУРин-8-ил)тио) -1- (4-метилфенил) сульфонил)пиперидина (промежуточное соединение 54) . I

Пример 14. Смесь 4 ч. этилового эфира 4- (((14- ((2-феранилме-. тил) -амино)-5-пигимидинил амино) тиооксометил)амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты, 6 ч. окиси ртути (II) и

80 ч, этанола перемешивают 2 ч при температуре кипения ° Полученную смесь фильтруют в горячем состоянии через

Hyflo® и фильтрат испаряют. Остаток кристаллизуют.из смеси ацетонитрила с этанолом. Продукт фильтруют и сушат с получением 0,8 ч. (21,5%) этилового эфира 4- 1(9.-(2-фуранилметил) -9Н-пурин-8-ил)амино 1-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 171,9 С (промежуточное соединение 55).

Применяя ту же методику и используя эквивалентные количества соответ ствующих исходных соединений получают также этиловый эфир 4-((9- (4-фторфенил) метил -9Н-пурин-8-ил J-амино) — j—

-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл.

174,5 С (промежуточное соединение 56) ., Пример 15. Смесь 24ч. 4-(t (14- ((фенилметил) амино1-5 "пирими- динил )-амино ) тиоок сометил)амино j-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде этилового эфира, 24 ч. окиси ртути (ХХ) и 240 ч. метанола, насыщенного :. аммиаком, перемешивают сутки при температуре кипения. Затем реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и испаряют. Остаток переносят в смесь трихлорметана с этанолом. После промывания водой органический слой испаряют и остаток кристаллизуют иэ ацетонитрила. Продукт фильтруют и сушат с получением 20,3 ч. (92,1Х) этилового эфира 4-1(9-(фенилметил)—

-9Н-пурин-8-ил1амино j-l-ïèïåðèäèíêàðбоновой кислоты, т.пл . !56,9 С (промежуточное соединение 57).

Аналогичным способом получают следующие промежуточные соединения: этиловый эфир 4-((9-(2-тиенилметил)-9Н-пурин-8-ил1-амино )-1-пиперидинкарбоновой кислоты (58) в виде остатка; этиловый эфир 4+(9-(2-пиридинилметил)-9Н-пурин-8-ил)аиино -1-пиперидинкарбоновой кислоты (59); этиловый эфир 4-1.19- ((5-метил-2-фуранил)метил1

-9Н-пурин-8-ил )амино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (60) этиловый эфир 4- 9-.(2-пиразинилме- тил)-9Н-пурин-8-ил )-амино 1 1-пипери1581221 динкарбоновой кислоты в виде остатка (61); этиловый эфир 4-((9 †мет-9Н-пурин-8-ил)амино7-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 169,6 С (62); этиловый эфир 4-(19- ((4-метоксифенил)

5 метил 7-9Н-пурин-Я-ил брамино) — -пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 168,1 С (63); N-!1-(фенилметил)-4-пиперидинил1

-9Н-пурин-8-амин т.пл . 276 1 С (64) . у Е у l0

Пример 16. Смесь 15,7 ч. этилового эфира 4- (((f4-(циклопропиламино) -5-пиримидинил) амино) тиооксометил )амино — 1-пиперидинкарбоновой кислоты, 20. ч. окиси ртути (II), 40 ч. этанола и 135 ч. N N-диметилацетамида о перемешивают сутки при 80 С. Полученную реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии через диатомовую землю. Фильтрат переносят в воду и продукт экстрагируют дихлорметаном.

Органический слой сушат, фильтруют и испаряют. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт фильтруют и сушат с получением 2,2 ч. (14, 1X) этилового эфира 4-((9-циклопропил-9Н-пурин-8-ил)амино )-1-пиперидинкарбоновай кислоты, т.пл. 177 С (промежуточное соединение 65).

Аналогичным способом получают также этиловый эфир 4- (9-(4-тиазолилме30 тил)-9Н-пурин-8-ил)амино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 66).

Пример 17. Смесь 13 ч. метилового эфира цис-4-((((4- (((4-фторфе- 5 нил)метил7амино3-5-пиримидинил )амино1 тиооксометил)амино)-3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 13 ч. окиси рту-ти (II) О, 1 ч. серы и 160 ч. метанола, насыщенного аммиаком, перемешива- 40 ют 0,5 ч при температуре кипения. Пот лученную реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии через диатомовую землю и фильтрат испаряют. Остаток переносят в воду и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток осаждают 1,1 -оксибисI этаном. Продукт фильтруют и сушат с получением 7 ч. (58,5X) метилового эфира цис-4-((9- ((4- фторфенил) метил -9Н-пурин-8-ил )-амино)-3-метил-1-пинеридинкарбоновой кислоты, т.пл.

152,2 С (промежуточное соединение 67).

Аналогичным способом получают также следующие промежуточные соединения: 7- ((4-фторфенил) метил 7-N- (1-(фенилметил)-4-пиперидинил )-7Н-пурин-8-амин, т.пл . 251, 1 С (68); метиловый эфир (цис- + транс-)-4-(19-((4-фт.рфенил) метил $9H-пурин-8-ил )амино) — 3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (69); этиловый эфир 4 — (! 9- Е(2,4-диметилфенил) метил 7-9Н-пурин-8-ил1-амино) -1-пиперидинкар боновой ки слоты (70); этиловый эфир 4-((9- ((4-фторфенил) метил 7-9Н-пурин-8-ил метиламино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты (7i).

Пример 18. Смесь 88,8 ч. этилового эфира 4- ((((4-амино-6-гидрокси-5-пиримидинил) ((4-фторфенил) метил7амино )тиооксометил амино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты, 88 ч. оки-. си ртути (II), О, 1 ч. серы и 1200 ч. этанола перемешивают сутки при теппературе кипения. Полученную реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии через диатомовую землю и фильтрат испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вытеснения насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из этилацетата. Полученный продукт отфильтровывают и сушат с получением 50,7 ч. (66,17) этилового эфира 4-(ji-амино†1 ((4-фторфенил)метил 7 — оксазолоj5,4-(пиримидин-2(1Н)-илиден брамино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл.

174,6 С (промежуточное соединение 72).

Смесь 50,7 ч. этилового эфира 4-((7-амино-1- ((4-фторфенил)метил)оксазоло 15,4-d )пиримидин-2-(1Н) илиден 1амино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 3050 ч. хлористого фосфора перемешивают 90 мин при температуре кипения. Полученную реакционную смесь испаряют, остаток переносят в ледяную воду. Полученную смесь обрабатывают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт фильтруют и сушат с получением 21,6 ч. (4t,5/) этилового эфира 4-(!6-хлор-7- (4-фторфен".л) метил 77Н-пурин-8-ил )амино)-1-пиперидинкарбоновой кис15

16

1581221 лоты, т. пл. 126, 60 С (промежуточное соединение 73) .

Применяя ту же методику и исполь" зуя эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов, получают также следующие промежуточные соеди пения: 1- (4-фторфенил)метил -2,3-дигидро-2-((1-(фенилметил)-4-пиперидинил имино оксазоло (5,4-d )пиримидин-4— амин, т.пл. 178,5 С (74); 6-хлор-7Ь 1Î вЂ” ((4-фтор-фенил) метился-N- (1 -(фенилметил) -4-пиперидинил $-7H-пурин-8-амин, т.пл, 248,6 С (75) .

Прим ер 19. Смесь 16ч. б-хлор-7- Г(4-фторфенил) метился-8- 1(.1-(фенилметил) -4-пиперидинил)метил -7Н-пурина, 4, 65 ч. этилхлорформата и 180 ч. метилбензола перемешивают

2 ч при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь обраба20 тывают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют этил бензолом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют с получением 18,7 ч. (100 ) этилового эфира 4-(6-хлор-7- ((4-фтоpфенил)метил)-7Н-пурин-8-илj-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 76) .

Аналогичным способом получают также следующие промежуточные соединения: этиловый эфир 4-(19-(4-фторфенил) метил)-б-метил-9Н-пурин-8-ил)метил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное со един е ни е 7 7); э тиловый эфир. 4- (f 6-хлор-9- ((4-фторфенил) метил )-9Н-пу- 35 рин-8-ил j-метил) -1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 78), !

Пример 20. Смесь 24,8 ч.

4- ((9- ((4-фторфенил) метил -9Н-пурин-8 — ил тио) -1- 1(4-метилфенил) сульфонил)пиперидина и 300 ч. уксусной кислоты, насыщенной бромистым водородом перемешивают сутки при комнатной температуре. После испарения остаток переносят в воду. Полученную смесь обрабатывают раствором гидроокиси натрия и экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт подкисляют соляной кислотой и экстрагируют водой. Водныи слой об-50 рабатывают раствором гидроокиси натрия и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на 55 силикагеле с использованием для вымывания сначала. смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему), затеи смеси трихлорметана с метанолом, насыщенной аммиаком (90:1 0 по объему).

Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат с получением 3 ч. (17,4 ) 9— ((4-фторфенил)метил -8-(4-пиперидинилтио)-9Н-пурина, т.пл. 113,5 С (промежуточное соединение 79).

Аналогичным способом получают также 9- f(4-фторфенил)метился-8-(4-пиперидинсульфонил)-9Н-пурин (промежуточное соединение 80) .

Пример 21. Смесь 60,5 ч. этилового эфира 4- )(9-(2-фуранилметил)-9Н-пурин-8-ил)амино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 90 ч. гидроокиси калия, 800 ч. 2-пропанола и

20 ч. воды перемешивают 48 ч при температуре кипения. Затем реакционную смесь испаряют, остаток переносят в воду при перемешивании. Продукт отфильтровывают и сушат с получением первой фракции 36,2 ч 9-(2-фуранилметил)-И-(4-пиперидинил)-9Н-пурин-8-амина в виде полугидрата. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат, фильтруют и испаряют. Маслянистый остаток перемешивают в ацетонитриле и 2,2 -оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и сушат с получением второй фракции в 5,6 ч. 9-(2"фуранилметил)-N-(4-пиперидинил)-9Н-пурин-8-амина. Общий выход 41,8 ч. (86 ) полугидрата 9-(2-фуранилметил)-N-(4-пиперидинил)-9Н-пурин-8-амина, т.пл, 164, 1 С (промежуточное соединение 81) .

Применяя ту же методику и используя эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов также получают следующие промежуточные соединения: дихлоргидрат 9-((4-фторфенил) метил -N-(4-пиперидинил)-9Н-пурин-8-амина, т.пл. 275 С (82); И-(4-пипе" ридинил)-9-(2-тиенилметил)-9Н-пурин-8 -амин, т.пл. 189,6 С (83); И-(4-пиперидинил)-9-(2-пиридинилметил)-9Н--пурин-8-амин, т.пл. 194,8 С (84);

9- 1(5-метил-2-фуранил)метил )-И- (4-пиперидинил)-9Н-пурин-8-амин, т.пл.

165; 1 С (85); И-(4-пиперидинил)-9-(2"

-пиразинилметил)-9Н-пурин-8"амин в виде остатка (86); и 9-.((4-метоксифенил) метил )-И- (4 =пип ер иди нил) -9Н-пурин-8-амин т пл 144 1оС (87); 9- (2,4-диметилфенил) метил -И-(4-пиперидинил)-9Н-пурин-8-амин (88).

1581221

22 рин-8-амина, 1 ч. карбоната натрия и

45 ч. N, N-диметилацетамида перемешивают сутки с нагреванием при 90 С.

Затем реакционную смесь переносят в воду и полученный продукт экстрагиру5 ют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением для вымывания насьпценной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему) . Чистые фракции собирают и элюент испаряют.

Остаток кристаллизуют из ацетонитри; ла. Продукт отфильтровывают и высуши- 1 вают с получением 0,9 . (31,6X) 2-метил-3-(2-(4-((9-(2-пиразинилметил)—

=9Н-пурин-8-ил)амино)-1-пиперидинил 1 этил j-4H-пиридо (1, 2-а )-пирамидин-4-она, т.пл. 180, 1 С (соединение 27).

2О

Данные по другим соединениям представлены в табл. 4.

Аналогичным способом получают также следующие соединения (табл. 5).

Аналогичным способом получают так- g5 же следующие соединения: 3-f 2-(4-(19— ((4-фторфенил)метил 1-6-гидрокси-9Н-пурин-8-ил 1-метил)-1-пиперидинил) этил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо (1, 2-а3 пиримидин-4-он, т. пл.

171,1 С (соединение 48); 1-(3-(4-{ 9— ((4-фторфенил) метил)-6-метокси-9H—

-пурин- 8-ил -метил)-1-пиперидинил ) пропил 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (Е)-2-бутендиоат (2:3), т.пл.

1 79, 9 С (со едине ни е 4 9); 9- ((4-ф торфенил)метил Я-И-(1- (2-(4-морфолинил) этил)-4-пиперидинил -9Н-пурин-8-амин, ; т.пл. 176,8 С (соединение 50); полугидрат 7-метил-6- (2-(4-I(9-(2-тиенил- 40 метил)-9Н-пурин-8-ил)амино )-1-пиперидинил)этил )--5Н-тиазоло (3 2-а )пирамио дин-5-она, т. пл. 104 5 С (соединение 5); 1-этил-4-(2-(4-((9- ((4-фтор фенил) метил)-9Н-пурин-8-ил )амино) -1 — 45

-пиперидинил)зтил -1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он, т.пл. 160,3 С (соединео ние- 52); 3-(2-(4-(1 9- ((4-.фторфенил) метил)-9Н-пурин-8-ил 1-амино)-1-пиперидинил)эт™л)-?,4-(1Л, ЗН)-хиназолин-50 .дион, т.пл. 241 С (соединение 53).

Пример 32. Смесь 1,8 ч. 1-(З-хлорпропил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, 2,7 ч. 9- ((4-фторфенил)метилj-8-(4-пиперидинилметил)—

-9Н-пурина, 1 ч. карбоната натрия и

45 ч. N,N"äèìåòèëôîðìàìèäà перемешивают сутки при 70 С. После охлаждения реакционную смесь переносят в воду и продукт экстрагируют трижды хлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток превращают в этаноле в соль {Е)-2-бутендионовой кислоты.

Соль фильтруют и высушивают с получением 2,85 ч. (45,97) (Е)-2-бутендиоата 1 (4-(f 9-{(4-фторфенил)метил)-9Н-пурин-8-ил метил)-1-пиперидинил)пропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (1:2), т.пл. 186,? С (соединение 54) .

Аналогичным способом получают также следующие соединения: 1-f2-(4-(f9— ((4-фторфенил)метил -9Н-пурин-8-ил амино)-1-пиперидинил3этилj-1,3-дигидро-2Н-бензимидамол-2-он, т.пл.

242,4 С (соединение 55); 1-t3-(4-($ 9— ((4-фторфенил) метил )6-гидрокси-9Н-пурин-8-ил метил) -1-пип ер иди нил ) пр опил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 24 5,8 С (соединение 56) .

Пример 33. Смесь 1,2 ч. бром-1-пропана, 3, 26 ч. 9- ((4-фторфенил)метил )-N-(4-пиперидинилметил) -9Н-пурин-8-амина, 1,5 ч. гидрокарбоната натрия и 40 ч. этанола перемешивают при температуре кипения 1 ч.

Затем реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии через диатомовую землю и фильтрат испаряют. Остаток переносят в воду и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, отфильтровывают и испаряют.

Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом ! (95:5 по объему). Чистые фракции со- . бирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Про-, дукт отфильтровывают и высушивают с получением 0,8 ч. (22K) 9-((4-фторфенил) метил 7 — N- (1-(2-лропенил) -4-пиперидинил)-9Н-пурин-8-амина, т.пл.

144,8 С (соединение 57) .

Аналогичным способом получают также (E)-2-бутендиоат-4-(9-((4-фторфенил) метил )-9Н-пурин-8-ил )амино) -N- (1-метилэтил) -1-пиперидинпропанамида (1:2), т.пл. 202,5 С (соединение 58) .

Пример 34. Смесь 3,46ч.

N- (дигидро-3, 3-дифенил-2 (ЗН) -фурани лиде н) -N-ìå òèëìå òà H àììo Hèéáð îìèäà, . . 3

1581221

3, 1 .. И-(4 — пи1 српдинил)-9-(2-пиридинилметил) -9H-пурин — З-амина, 1, 5 ч. карбоната натрия и 45 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают сутки при

8(. С. После охлаждения реакционную смесь переносят в воду и продуктэкстрагируют 4-метил-2-пентаноном.

Экстракт сушат, фильтруют и испаряют.

Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом. Чистые фракции собирают и элюент испа— ряют. Остаток кристаллизуют из ацето- 15 нитрила. Продукт отфильтровывают и высушивают с получением 4, 1 ч. (71 )

N,N-диметил — o(,a(-дифенил-4-(9- (2-пиридинилметил) -9Н-пурин-8-ил j 1амипо)-1-пиперидинбутанамида, т.пл.

19 1,6 С (соединение 59) . Данные по: другим соединениям приведены в табл. 6 °

Аналогичным способбм получают так-25 же следующие соединения: N,N- триметил-о/,II(-pehemvsr-4- (f9-(2-пиридинилметил)-9Н-пурин-8-илjамино )-1-пиперидинбутанамид, т.пл. 143 С (соединение 68) .

Применяя методику любого из приме-. ров 27-33 с использованием соответствующих исходных продуктов получают также следующие соединения: 9-((4-фторфенил)метил)-N- 1-(1-метилэтил)—

-4-пиперидинил1-9Н-пурил-8-амин, т.пл. 184,8 С (соединение 69); 7-((4-фторфенил)метил 3-8- ((1-метил-4-пиперидинил)амино j-7Н-пурин-6-ол, т.пл.

255 С (соединение 70); 9-((4-фторфенил) -метился-8- ((1-метил-4-пипериди40 нил) метил)-9Н-пурин-б-ол, т.пл.

218,5 С (соединение 71); 9- ((4-фторфенилметилj-N-11 в p-(2-пиридинил) этил 3-4-пиперидинил -9Н-пурин-8-амин, т.пл . 173,2 С (соединение 72); 9-(2-фуранилметил)-N- 1- 2-(2-пиридинил)-этил )4-пиперидинил )-9Н-8-пурин-8-амин,. т.пл. 145,3 С (соединение 73};

N-11 в p-(2-пиридинил)этил 1-4-пипери50 динил )-9-(?-тиенилметил)-9Н-пурил."8-амин, т.пл. 152 С (соединение 74);

N-f1-(2-(2-пиридинил)этил 1-4-пиперидинил -9-(2-пиридинилметил)-9Н-пурин-8-амин,, т.пл. 164 С (соединение 75);

9- t(5-метил-2-фура нил) ме тил -И- 1",1- р— (2-пиридинил) э тил )-4-пиперидинил Р

-9Н-пурил-8-амин, т.пл. 163,2 С (со, о единение 76); 4-(19- (4-фторфенил) метил1 — 9Н вЂ” пурин-8-ил1амино) — 1-ïèIIåpèдинэтанол, т. пл. 158, 2 С (соедине- . ние 77); 9- ((4-фторфенил) -метил g-N-11-f2-(2-пи; еридиниламино)этил )-4-пиперидинилJ-9Н-пурил-8 †ам, т.пл.

164, 1 С (соединение 78) . Данные по другим соединениям приведены в табл. 7.

Аналогично получают соединения:

9-((4-фторфенил)метился †И-(1 — f2-(2-тиазолиламино)этил -4-пиперидилj-9Н-8-амин, т.пл. 165 С (соединение 86);

9-(2-фуранилметил)-N-(1 †-((2-тиазолил)амино7пентил -4-пиперидинил —

-9Н-пурин-8-амин, т.пл. 188,5 С (соединение 87); N-(2(4-)(9 †(4-фторфенил)метил)-9Н-пурин-8-аминоj-1-пинеридинил)этила-3-фуранкарбоксамида (Е)-2-бутендиоат (1:?) т.пл. 133 С (соединение 88); И-(2 (4-((9- (4-фторфенил)метил1-9Н-пурин-8-илjамино)—

-1-пиперидинил1этил -2-тифенкарбоксамид