Способ получения эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил) алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты

Способ получения эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил) алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных цефемкарбоновых кислот.Новые соединения в сравнении с аминоксилиданом более активны в отношении грамоположительных бактерий, вызывают высокое мочевыделение, высокий кровяной уровень, длительное содержание в крови без признаков токсичности. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

А3,Я0„„1581223

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ и - cR - s - сн = с - с (к)—

1 (21 ) 4027240/23-04 (22) 28,03.86 (31) 67280/85 (32) 29.03.85 (33) )Р (46) 23.07. 90. Бюл. Р 27 (71) Сионоги Энд Ко., Лтд ()Р) (72) Есио Хамасима, Кодзи Исикура, Киодзи Минами, Тадатоси Кубота и Тадаси Есида (JP) (53) 547. 869. 1.07 (088. 8) (56) Патент СССР h» 1052159, кл. С 07 D 501/20, 198) . (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 7-/3- (2(2 АМИНО -4-ТИАЗОЛИЛ) АЛКЕНОИЛАМИНО)-3ЦЕФЕМ-4-KAP БОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается производных цефемкарбоновых кислрт, в частности соединений общей формулы

-С(0) — NH - CH — СН вЂ” Х вЂ” СН

I l

О = С - N - CY - =CR

3 где К вЂ” )CEIR <, Х вЂ” - S-, или S(0);

Y — - C(0)0R<, R, — NH, трет-бутоксикарбониламино-, бензилоксикарбониламино-, формиламино-, хлорацетиламино-, нитробензилиденаминогруппа, R<—

"Н- или изо-С -С -алкил С -С -циклом ф 3 .5 алкил, циклопропилметил, циклопентилметил или метоксиметил, P > — Н, Cl, карбамоилоксиметил, С „-C3-апкоксиметил, пропенилоксиметил, фторэтилоксиметил, ацетаксиметил, 1,2,3-тиадиазол-5-илтиометил, 2-метил-1,3,4-тиадиазол-. 5-илтиометил, 2-амина-1,3,4тиадиаэол-5-илтиометил или ) — P-оксиэтил3тетразол-5-илтиоэтил; R — пива(51)5 С 07 )) 501/20, 501!34, 501/36

501/59//А 61 К 31/545

2 лоилокси-С,-С -anKmt, ацетокси-С -С алкил, э ток сика р бонил ок сиэ тип, циклогексилацетоксиэтил или 4-метил-2-оксо-1, 3-диок сол-5-ипметил, обладающих бактерицидной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель создание новых более активных и менее токсичных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений общих формул

Я=СЕ -S-СН=С-С(С(0) ОН PCHR g (I I) Н И-СН-С(О)-N-СН-Х-...-СН -СК -С2 3

-C(O)-ОК„ (III)

С2 где R g = R — (без группы NH )P< . ):

R> и R< — см. выше, причем кислота защищена или превращена в реакционноспособное производное — смешанный ан-, С гидрид метансульфоновой кислоты или метансульфонилхлорид, хлорангидрид Д или ангидрид кислоты с оксалилхлоридом, цианурхлоридом ипи оксалилхлори,дом фосфора, а эфироамин ф-лы (III) Ф тоже может быть превращен в реакционноспособное производное. Процесс ведут при (-60) — (-!О) С 0,5-3 ч в Ю инертном растворителе (дихлорэтаие). К) для получения соединения с R продукт ©Ф обрабатывают кислотой, водорастворимым основанием или кислотой Льюиса в среде инертного растворителя при (-50) — (+50) С для удаления защитных групп. Новые соединения в сравнении фЬ с амоксилиданом более активны в отношении грамположительных бактерий, вызывают высокое мочевццеление, высокий кровяной уровень, длительное содержание в крови без признаков токсичности. 5 табл.

1581223

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно к способу получения эфиров 7-Р-(2-(2-амино-45 тиазолил) алкеноиламино )-3-цефем-4карбоновой кислоты, обладающих бактерицидной активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям. f0

Цель изобретения — получение новых производных антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенной антибактериальной активностью при меньшей токсичности и вводимых аораль 15 но.

В примерах "часть" означает вес на вес исходного бета-лактама и молярный эквивалент показывает число молей на исходный бета-лактам. 20

Согласно предлагаемому способу вы| деление проводят обычным путем (при необходимости после добавления раст.ворителя, например воды, кислоты, дихлорметана) и отделенный органичес- 25 кий слой промывают водой, сушат и перегоняют в вакууме, получая остаток, который далее может быть очищен известным способом (например, хроматографированием на силикагеле, перекристаллизацией, осаждением).

Пример 1. При обработке ,1 экв 7-Р-аминосоединения (2) карбоновой кислотой соответствующей 7-рбоковой цепи (3) или ее реакционноспс.— собным производным получают соответствующий амид (Т)ънапример, при аци-, лировании, представленном следующей схемой:

Й . СОЙН "

R СОО К4, 55

Процесс проводят следующим образом.

1) Смесь дихлорметана (3 об,), хлорангидрида циануровой кислоты

f 1,1 экв), пиридина (4 экв) и карбоновой кислоты (3) (1, 1 экв перемешивают от 5 мин до 2 ч при температуре от -30 до +10 С.

2) Смесь дихлорметана (3 o6.), оксихлорида фосфора (1,1 экв), триэтиламина (1,5 экв) и карбоновой кислоты (3) (1,1 экв) .перемешивают от 20 мин до 2 ч при температуре от "10 до

+10 G.

3) Смесь хлороформа (3 об. ), толуола (1 об.), пиколина (2 экв), оксалилхлорида (1 экв), и карбоновой кислоты (3) (1,1 экв) перемешивают от 10 мин до 2 ч при температуре от

-50 до +10 С.

4) К раствору, содержащему 2-(2трет-бутоксикарбониламинотиазол-4ип)-2-пентеновую кислоту (149 мг), триэтиламин (83 мкл) в дихлорметане (5 мл) добавляют метансульфонилхлорид (0,04 мл) при -60 С. После перемешивания в течение 2 ч при этой же температуре к реакционной смеси по каплям добавляют раствор 1-ацетоксиэтилового эфира 7-/3-амино-3-цефем-4карбоновой кислоты (161 мг) и N-метилморфолина (0,132 мп) в дихлорметане. Смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре от -60 до -10 С, разбавляют соляной кислотой и отделяют органический слой. Органический слой промывают водой, сушат и очищают иа хроматографической колонке. Получают

470 мл 1-ацетоксиэтилового эфира

7-P- $(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноип -амино3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Физические константы эфиров форму-. лы (I) со свободной аминогруппой приведены в табл. 1.

5) Аналогичным образом получают соединения с защищенной аминогруппой

RS, представленные в табл. 2.

Пример 2. Снятие защиты с аминогруппы.

l) К раствору трет-бутоксикарбониламиносоединеиия в дихлорметане (0,3-3 ч). добавляют трифторуксусную кислоту (0,3-3 ч.) и анизол (0,5-5 ч.).

Смесь. перемешивают от 10 мин до 3 ч при температуре от -1.0 до +40 С. Реакционную смесь концентрируют, удаляя растворитель и реагенты. Образовавшийся остаток промывают бензолом или эфиром и получают соответствующее аминосоединение (табл. 1). Выход

70-80%.

1581223

2) К раствору хлорацетамидосоеди-нения (табл. 2) в смеси тетрагидрофу" рана (15 ч.) и метанола (15 ч,) добавляют тиомочевину или N†- метилдитиокарбамат эфир (4 экв) и ацетат натрия (2 экв). Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, затем концентрируют, разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и концентрируют, в результате получают соответствующее аминосоединение.

3) К раствору формамида или Ниффова основания в муравьиной, уксусной кислоте или спирте (10 ч.) добавляют

1 -3 н. соляную кислоту (0,1-3 ч.), и смесь перемешивают при комнатной температуре 1-3 ч. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют дихлорметаном, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат и после концентрирования получают соответствующее аминосоединение.

4) К раствору формиламино-, третбутоксикарбониламино — или бензилоксикарбониламиносоединения в дихлорметане (5-9 ч.) добавляют анизол (2-8 ч;) и.хлорид алюминия, четыреххлористый титан или четыреххлористое олово (1—

3 экв). Смесь перемешивают от 10 мин 30 до 24 ч при температуре от — 35 до о . +10 С. Реакционную смесь экстрагиру— ют разбавленной соляной кислотой.

Экстракт раствора пропускают через колонку адсорбента для удаления со- 35 лей, и элюат концентрируют, в резуль,тате получают соответствующее амино соединение.

5) Раствор пивалоилоксиметилового . эфира 7-P- ((Е)-2-(2-трет-бутоксикар- 4р бониламинотиазол-4 — ил)-2-бутеноил2 амино-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4карбоновой кислоты (160 мг) в трифторуксусной кислоте (2 мп) перемешивают при комнатной температуре в течение 45

120 мин и концентрируют. К образовавшемуся остатку добавляют водный раствор гидрокабоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Проэкстрагированный раствор хроматографируют на колон †ке из силикагеля. Получают пивалоилоксиметиловый эфир 7-p- ((Z)-2-(2аминотиазол-4-ил)-2-бутеноил 1-амино3-карбамоилоксиметил-3-цефем — 4-карбоновой кислоты (75 мг).

6) Аналогичным образом (стадия 1-5) синтезируют аминосоединения, приведенные в табл. 1, из соответствующих аминоэащищенных соединений.

Условия синтеза, загрузки реаген-, тов и выходы при получении отдельных фармацевтически приемлемых эфиров формулы (1) даны в табл. 3 и 4.

Получение 1..Этерификация.

1) К раствору калиевой соли карбоновой кислоты в N,N-диметилформамиде (2-5 ч.) добавляют йодметилнивалат (1-2 экв) при температуре от -50 С до комнатной. После перемешивания от

I5 мин до 2 ч смесь разбавляют этилацетатом, промывают ледяной водой и водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают пивалоилокснметиловый эфир . 250 мг пивалоилоксиметилового эфира, 150 мг кукурузного крахмала и

5 мг стеарата магния смешивают, гранулируют и инкапсулируют обычным образом. Эту капсулу (2-3 капсулы) дают для,приема внутрь три раза в день больному, страдающему от инфекции, вызванной Escherichia coli.

Аналогичным образом готовят пивалоилоксиметильные соединения, представленные в табл. 2.

2) Для получения соответствующего ацетоксиметилового эфира вместо йодметилпивалата применяют бромметилацетат в тех же условиях. Аналогичным образом получают ацетоксиметильные .. соединения, представленные в табл. 2.

3) Для получения соответствующего ацетоксиэтилового эфира вместо йодметилпивалата применяют бромэтилаце- тат в тех же условиях. Аналогичным образом получают ацетоксиэтильные соединения, представленные в табл.2.

4) К раствору 7-р- 2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2пентеноиламино1-3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в N N-диметилформамиде (2,4 мл) при 25-30 С добавляют

138 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение нескольких минут.

К смеси добавляют пивалоилоксиэтилйодид (480 мкл) и смесь перемешивают в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают соленой водой, раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают соответствующий пивалоилоксиэтиловый эфир (161 мг). Выход 537..

1581223

Аналогичным образом получают пивалоилоксиэтиловые эфиры, представленные в табл. 2, 5) К раствору 7-р- (2- (2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2- 5 пентеноиламино -3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в N,N-диметилформа- миде (2,4 мл) при -10 С добавляют карбонат калия (138 мг) и 150 мг 1этоксикарбонилоксиэтилбромида. После перемешивания в течение 36 мин смесь разбавляют этилацетатом, промывают соленой водой и гидрокарбонатом натрия, затем водой, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на си- 15 ликагеле и получают соответствующий эч оксикарбонилоксиэтиловый эфир (191 мг). Выход 64,1Х.

Аналогичным образом получают этоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, пред- 20 ставленные в табл. 2, 6) 5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-3(err-4-илметиловый эфир. Смесь 7- В(Я)-2- (2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (144 мг), карбоната калия (83 мг) и диметилформамида (3 «лг) перемешивают при комнатной температуре в течение

40 мин и смешивают с раствором 4- 30 бромметил-5-метил-1,3-диоксол-4-ен2-она (102 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл). После перемешивания при

0 С в течение 30 мин смесь разбавляют водным раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографирования на силикагеле и получают 5-метил-2-оксо1,3-диоксол-4-ен-4-илметиловый эфир

7-P- t(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбонил- 4р аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил)амино3-цефем-4-карбоновой кислоты (83 мг) в виде бледно-желтого порошка.

7) Циклогексанацетоксиэтиловый эфир. К раствору 7-р- (2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4- тиазолил)-2-пентеноиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в N,N-диметилформа-: миде (2,4 мл) добавляют 138 мг карбоната калия и 1-циклогексанацетоксиэтилйодид (355 Mr) при температуре

-10 С. После перемешивания в течение

45 мин смесь разбавляют этилацетатом, промывают соленой водой и гидрокарбонатом натрия затем Водой сушат и концентрируют. После хроматографирования остатка на силикагеле получают соответствующий циклогексанацетокси- этиловый эфир (152 мг).

Аналогичным образом получают циклогексаноксиэтиловые эфиры, представленные в табл. 2.

Аналогичным способом получают фармакологически приемлемые эфиры, приведенные в табл. 2, из соответствующих карбоновых кислот.

Получение 2. Получение сульфоксида.

1) Сульфид перемешивают с 307-ным водным раствором перекиси водорода (1 экв) в смеси с фосфорной кислотой (1экв), дихлорметаном (17 ч.) и мета иолом (1 ч.) при охлаждении льдом в течение 10 мин и получают соответствующий сульфоксид.

2) К раствору пивалоилоксиметилового эфира 7-p- P(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-HJI)-2-пентеноил)амино-3-хлор-2-цефем-4-карбоновой кислоты (410 мг) в дихлорметане (3 мл) по каплям добавляют раствор и-хлорбензойной кислоты (47,4 мг) в дихлорметане (1 мл) при перемешивании при 0 С. После переме0 шивания в течение 20 мин при этой же температуре реакционную смесь разбавляют водным раствором гидрокарбоната натрия ° Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают путем хроматографирования через колонку из силикагеля и получают 1оксид-пивалоилоксиметиловый эфир

7- - ((Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноил)амино3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты (135 мг) в виде кристаллов.

Получение 3. Восстановление сульфоксида, 1) При температуре -30 С к раствору 1-оксид пивалоилоксиметилового эфи ра 7-/3-((Е)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)=2-пентеноил)амино3-цефем-4-карбоновой кислоты (61 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляют трибррмид фосфора (19,3 мкл) и смесь пе-. ремешивают в течение 30 мин. Смесь разбавляют водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют, Остаток очищают путем хроматографирования на колонке из силикаг еля,, и получают пивалоилоксиме тиловый эфир 7-р-((Е)-2-(2-трет-бутоксикарбоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2пентеноил)амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (51 мг).

2) Тот ж1 сульфид получают, но перемешивание осуществляют в течение

1581223

1 ч при охлаждении JThlloM с йодидом калия (6 мол. экв) в ацетоне (11 ч.) или перемешпвгние в течение 21 ч при охлаждении льдом с ацетилхлоридом (13 экв ) и хлоридом двухвалентного 5 олова (2,5 мол. экв ) в М,М-диметилформамиде (12 ч.).

3) Способом, аналогичным приведенному выше, путем восстановления соответствующих сульфоксидов могут быть получены сульфиды, приведенные в табл. 1 или 2.

Получение 4. Кислые соли присоединения.

1) Трифторацетат. Раствор пивалоилоксиметилового эфира 7-я-j(Z)-2(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол4-ил)-2-пентеноил1амино-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (450 мг) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 120 мин и затем концентрируют. Остаток разбавляют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт очищают путем хроматографирования на силикагеле и получают соответствующий свободный амин. Последний растворяют в дихлорметане (4 мп), смешивают с трифторуксусной кислотой (1 мп) и концентрируют в вакууме.

Кристаллический осадок растирают в порошок в смеси эфира и петролейного эфира, и получают трифторацетат пивалоилоксиметилового эфира 7-р- 35 ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил)амина-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (290 мг). !

2) Гидрохлорид. Раствор пивалоил- 4р оксиметилбвого эфира 7- - ((Z)-2-(2трет-бутоксикар бонил аминатиаз ол-4ил)-2-пентеноил)амина-3-цефем-4-карбоновой кислоты (360 мг) в смеси с анизолом (2 мл) и трифторуксусной 45 кислотой (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 150 мин и концентрируют..Остаток растворяют в водном растворе гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт очищают путем хроматографи рования на колонке из силикагеля и получают пивалоилоксиметиловый эфир

7-б- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2пентеноил)амина-3-цефем-4-карбоновой кислоты (250 мг). Последний растворяют в дихлорметане, смешивают с раствором соляной кислоты в этилацетате и концентрируют. Кристаллический ос— таток промывают эфиром и получают гидрохлорид приведенного эфира.

3) Согласно описанному способу могут быть получены кислые сали присоединения из соответствующих аминосоединений, приведенных в табл. 1.

Получение 5.

i) К раствору аминотиазолильного соединения в дихлорметане добавляют муравьиную кислоту и уксусный ангид,рид, хлорацетилхлорид и пиридин или нитробензальдегид и толуолсульфокислоту, и смесь перемешивают при -30 С до комнатной температуры в течение

1-3 ч. Смесь обрабатывают обычным способом и получают соответствующее аминозащищенное соединение, приведенное в табл. 2, Получение 6. К раствору 1-оксид дифенилметилового эфира 7-8- (Е)-2(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол4-ил)-2-пентеноил1амино-3-цефем-4карбоновой кислоты (265 мг) в смеси с анизолом (0,8 мл) и дихлорметаном (1,5 мл) добавляют при 0 С и перемешивании трифторуксусную кислоту (1 мл). После 45 мин перемешивания смесь концентрируют в вакууме. Остаток промывают петролейным эфиром-и эфиром и получают 7-p-gZ)-2-(2-третбутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2пентеноил) амина-3-цефем-4-карбоновой кислоты 1-оксид (180 Mr), ЯМР спектр (СОС1 -СПзСВ), : 1,11 (т, J = 7,5 Гц, ЗН), 1,35 (с, 9Н), 2,49 (квинтет, J = 7,5 Гц, 2Н), 4,78 .(д, J = 4,5 Гц, 1Н), 6,13 (д, J

4,5 Гц, 1Н), 6,40 (м, 1Н),, 6,45 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н).

Получение 7. К раствору 2-амино1,3,4-тиадиазол-5-тиола (156 мг) в диметилформамиде (3 мп) добавляют раствор (0,3 моль) 5,2 мг метоксида натрия в метаноле при перемешивании о и температуре 0 С и получают натриевую соль. После нейтрализации избытка метоксида натрия сухим льдом к смеси добавляют раствор 1-оксид дифенилметилового эфира 7-р- Г(Е)-2-(2трет-бутоксикарбониламинотиазол-4ил) — 2-пентеноил7амино-3-бромметил-3цефем-4-карбоновой кислоты (590 мг) в диметилформамиде (2 мл). После перемешивания при 0 С в течение 30 мин реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, получая в результате неочищенный 1-оксид дифенилметиловый эфир 7- - ((Е)—

2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиа11 15812 зол-4-ил)-2-пентеноил1 амино-3- (2-амино-1, 3,4-тиадиазол — 5-илтиометил)-3цефем-4-карбоновой кислоты с количественным выходом.

ЯМР-спектр (CDC1 ), 4: 1,07 (т, 5

J = 8 Гц, ЗН), 1,48 (с, 9Н)„ 2,52 (квинтет, J =- 8 Гц, 2Н), 3,61, 3,82 (АВд, J = 18 Гц, 2Н), 4 60, 3,70 (АВд, 1 = 8 Гц, 2Н), 4,55 (д, 3

5 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1H) 7,20

« 7,45 (м, 10Н), 8,83 (д, J = 9 Гц, 1Н) .

Эфирную группу этого продукта удаляют аналогично тому, как сделано в получении 6, а сульфоксид восстанавливают согласно способу, описанному ь 3-2, в результате получают 7- P—

f(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноил)амино-3-(2амино-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил)- 20

3-цефем-4-карбоновую кислоту, Получение 8.

1) К смеси: 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-пентеновой кислоты (75 мг), триэтиламина

25 (0,041 мл) и дихлорметана (3 мл) по каплям добавляют метансульфонилхлорид (0,02 мл) при температуре -60 С и перемешивании. После перемешивания при этой же температуре в течение 5 ч 30 к смеси по каплям добавляют раствор п-толуолсульфоната дифенилметилового эфира 7-б-амико-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (153 мг) и N- метилморфолина (0,05 мл) в дихлорметане (3 мл). Поспе перемешивания в течение 3,5 ч смесь охлаждают разбавленной соляной кислотой.

Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют, Ос- 10 таток очищают путем хроматографирования на колонке из силикагеля и получа ст дифенилметиловый эфир 7-Jb- ({Z)—

2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиаs0JI-4-ил)-2-пентеноил)амино-3-карбамоилметокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (155 мг).

ИК-спектр (СНС1 ), 0: 3430, 1785, 1726, 1672, 1543„ 1326, 1158, 980.

ЯМР-спектр (CDC1 ), А 1,10 (т, J = 7,5 Гц, ЗН), 1,11 (s 9Н), 2,55 (квинтет, J = 7,5 Гц, 2H), 3,16 (с.

2H),4,80, 4,97 (АВд, J = 14,4 Гц, 2Н),, 4,82 (с, 2Н), 4g,93 (д, 3 = 4,5 Гц, 1Н), 5,67 (дд, J = 4,5 Гц, J =8 Гц, 1Н), 6,37 (т, 3 = 7,5 Гц, 1H) 6,68 (с, 1H), 6,80 (с, 1Н), 7,22 7,40 (м, 10H). 7,82 (д, 3 = 8 Гц, 1Н), 10,0 (б шс, 1Н).

12

2) К охлажденному льдом раствору дифенилметилового эфира 7-р- ({Z) †2(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол4-ил)-2-пентеноил)амино-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (855 мг), анизола (3,3 мл) и дихлорметана (8,3 мп) добавляют при перемешивании трифторуксусную кислоту (1,93 мл), После взаимодействия при этой же температуре в течение

30 мин смесь, концентрируют в вакууме.

Остаток промывают петролейным эфиром и эфиром и получают 7- 3- ((Е)-2-(2трет-бутоксикарбониламчнотиазол-4ил) — 2-пентеноил)амино-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (640 мг).

ИК-спектр (СНС1 ), 4: 3425, 3360

Ъг, 1778, 1725, 1700, 1660, 1327, 1258, 1160, 1078.

ЯМР-спектр (CDC1 -CDOD), d: 1,07 (т, J = 7,5 Гц, ЗН), 1,53 (с, 9Н), 2 41 (квинтет, J = 7,5 Гц, 2H), 3,43, 3,61 (АВд, J = 19,8 Гц, 2Н), 4,87, 5,10 (АВд, J =14,4 Гц, 2H), 5,08 (д, J = 5 0 Гц, 1Н), 5 85 (д, 3 = 50 Гц, 1H), 6,41 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н) .

Самцов крыс весом 20-25 г обильно питают водным раствором 407 глюкозы и витаминами в течение одного дня вместо диеты. На следующ и день крысам перорально вводят суспензию амоксицилина (соединения для сравнения) или один из эфиров (тестируемые соединения) в водной 5Х-ной аравийской камеди .с концентрацией 2 мг на 1 мл, вводимая доза составляет 40 мг/кг для каждого соединения, используемого либо в качестве сравнения, либо в ка честве тестируемого. Затем через каждые 15 мин берут кровь на анализ для определения активности в плазме, Определение проводят методом посева на агаре, для эфиров используют бактерии

Escherichia coli и для амоксицилина бактерии Mircococus 1uteus

Максимальный уровень в плазме (гамма/мл) соединения (I) (где R с

1 аминогруппа и R< — нивалоилоксиметил) после перорального введения мышам приведен в табл. 5.

Предлагаемые соединения представляют больший интерес, поскольку возможность их орального введения дает возможность применять их для больных, не находящихся в больницах или госпиталях.

1581223

С вЂ” сОИН

R

30 (I)

R, СООК где К, И

Соотг (III) Кроме того, предлагаемые соединения показывают высокое мочевыделение, высокий кровяной уровень, длительное содержание в крови и высокое интегральное значение кровяного уровня в зависимости от продолжительности действия по сравнению с оральными цефалоспориновыми эфирами, выпускаемыми

G1ахо (Великобритания как цефуроксим), Такера (Япония как SCE 2174), 10

Тоуама (Япония как Т-2588) и Sankyo (Япония как CS-807). Причем соединения показывают великолепную Е0 in

vivo, равную 2,88 мг/кг, в сравнении с Т-2588 (10,8 мг/кг) и CS-807

t5 (7,8 мг/кг).

Предлагаемые соединения при испытуемых дозах не проявляют признаков токсичности и относятся к категории малотоксичных соединений.

Формула изобретения

Способ получения эфиров 7-/1 -(2(2-амино-4- тиазолил)алкеноиламино13-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы аминогруппа, трет-бутоксикарбониламино-, бенэилоксикарбониламино-, формиламино-, хлорацеткламино- или нитробензилиденаминогруппа; 49 нераэветвленный или разветвленныи С -С -алкил, Сэ С циклоалкил, циклопропилмет..л, циклопентилметил или метоксиметил; 45 водород или хлор, карбамоилоксиметил, С -С>-алкоксиметил, пропенилоксиметил, фторэтилоксиметил, ацетоксиметил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил-50 тиометил, 2-метил-1,3,4-тиадиаэол-5-илтиометил 2-амино1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил или 1-(2-оксиэтил)тетразол-5-илтиоэтил;

55 пивалоилокси (С 1-С <) алкил, ацетокси (С1-С ) алкил, этокI сикарбонилоксиэтил, цнклогексилацетоксиэтил или 4-метил-2-оксо-1,3-диоксол-5-илметил

Х вЂ” -S- или -SOо т л и ч а ю щ..и и с я тем, что.,защищенную (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)2-алкеновую кислоту общей формулы где R имеет указанные значения, К вЂ” трет-буто к си кар бо нилами но-, бензилоксикарбониламинот, формиламино-, хлорацетиламино- или нитробензилиденаминогруппа, или ее реакционноспособное производное, такое, как смешанный ангидрид метансульфоновой кислоты или метансульфонилхлорид, хлорангидрид или ангидрид кислоты с оксалилхлоридом, цианурхлоридом или оксихлоридом фосфора, подвергают аминированию фармацевтически .приемлемым эфиром 7- амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы

I где R» R и Х имеют укаэанные значения, или его реакционноспособньж производным при температуре -60...-10 С в течение 0 5-3 ч в инертном растворителе, таком, как дихлорметан, а для получения соединения формулы (I) где

К, — аминогруппа, соединение формулы (I), где R 1 — защищенная трет-бутоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом или нитробензилиденом аминогруппа, обрабатывают кислотой, водорастворимым основанием или кислотой Льюиса в инертном растворителе при -50...+50 С для удаления защитных групп.

1581223

Таблица

Соединение

Нч

Нример н, Н 00М

Ие

Не определи>гг

2-1, 2-4

СН ОСОНН

3550, 3465

3430, 3395, l78á 1735, 1672, 1525, 1330, 1126

2-5

Н Н

Ие

3390, 1750, 1600, 1365, 990

Э460, 1785, !

670, !

520, 1110, CH1B(l >

2, 3-тнаднвчон

5-нл) 2-1

Ие н н

2-1

Не опрелелямт

А0М

2- 1, получение

1-3

АОЗ

2-1, 2-2, 2-3

2-4 получение 1-! у получение 3-2

ЭЭВО, 1783, 1674, 1285, 982

3475, 3325, 1>50, 1522, !

123, Н0М

Нолучение 4-2

2715, шнр, 1747, 1627, 112Ý, 3250, 1762, l66O>

17 76, 962

4 HiN ЕС H

5 Н1Н Et H

6 HsN Et Н

7 . Нен Ес H

НС1

НХ(СИС1>),см ЯНР (CDCls) м.д.

1,21(с,9Н), 1,9Э (ц, .!

7 Гц, ЗН) 3,40(дл,А or

ABX> J » 5 J » i8>9 Гц, IH) 3,60(дд, В от АВХ, J 3 Гц, J 18 9 Гц, 1Н), S,03(ä, J - S Ги, 1Н), 5,80, 5,9(ABx, J 6 Гц, 2Н), 5,96(лц, J 5 Гц, J 8 Гц, IН)> 6>25(c, IH» 6,49 (x, J 7 Гц, IН), 6,59 (лл, ХотАВХ, J 3t», J 5 Гц, 1Н), 6,40(д, J - 8 Гц, 1Н).

1,21 (с,.9H), 1,90 (л, J

7 0 Гц, ÇH) 3 40 3 ° 52 (ABx, J » l8,0 1и, 2H), 4,76

5,03 (АВк, J !Ь, 9 Гп, 20), 5,02 (д, J 5,0 Ги, IH)

5,12 (с,20), 5,54 (мнр, 2Н), 5,77-5,95 (м,ЭН), 6,22 (с,lH), 6,45 (к, J - 7,0 Гц, IH), 8 45 (д, J 9 О Гц, IH)

1,20 (с, 9Н), 1,95 (л, J 8 Гц, ЗН), 3,51, 3,62 (ABx, J 15 Гц, 2Н), 4,06 ° 4,16 (ABK J 14 Гц °

2Н), 5,08 (д, J 5 Гц, IH), 5,50 (к>нр, 2Н), 5,83 (с,2Н), 5,92 (дд, 5 Гц, J В Гц, 1Н), 6,28 (с, IН), 6,52(к, Э 6 Гц, 1Н), 8,53 (c,lн), 8 6Э (д, J 8 Гц, IН);

1,05 (г, 1 8 Гц, ЗН), 2>11 (с,ЗН), 2,37 (кв, J » 8 Гц, 2Н), 3,23-3,77 !м,ZH), 5,02 (д, 5 Гц,IH), 5,26 (с,2Н), 5,82, 5,92, (АВк, J » 6 Гц, 2Н), 5,98 (лд, J 5 Гн, J

9 Гц, IH), 6,32 (с, IН), 6,42 (т, J " 8 I x, 1Н), 6,56Ь,бб (н, IН), 8,10 (n, J

9 Гц, IН).

I,05 (т, J » 8,0 Ги, Зн), 1,54 (д, J 6 Гц, ÇH)> 2>07 (с, ЗН), 2,Э6 (кн, J 8 0 Гп>

2Н), 3>42 (лд, А от ЛВХ, J

7,0 Гц, J » »20,0 Гц, IН), 3,61 (лд, В от ABX, J 4,0 Гц, J 20,0 гц, IH), 5,03 (д, J »

5,0 Гц, 1Н), 5,46 (шир, 2Н), 5>96 (цд> Э 5>0 Гц> 3 9 ° О Ги °

IH), 6,29 (с, IН), 6 42 (т, J " "8 Гц, IН), 6,58 (лд, Х от

АВХ, J 4 Гц, J » 7 Гц, IH), 6,99 (д, J 6 Гц, IH), 6,19 (J 9 Гц, 1/20) 8,26 (д„!

9 Ги, 1/2Н).

l,02 (т, J 7,5 Ги, .31И, 1,20 (с, 90), 2,34 (дк, J

7,5 Ги, .l 8 Гц, 2Н), 3,43 (дд, h от ABX, J

7 Гц, J - 18,9 Гц, IH), 3,63 (дд, В от ABX, J " 3 Гц, 18,9 Гц, 1Н), 5,06 (л>

1 5 Гц, 1Н)„ 5,>8 (с,2EI) °

5,84, 5,94 (ЛВк, J= $,4 Гц, 2Н), 5,97 (nn, J 5 Гц, IH), 6,27 (с,lH), 6,42 (т, J 8 Гц, IН), 6 ЬЗ (дд, Х отЛВХ, J 3 Гц, 7 Гц, IН), 8,36 (д, J

8 Гн, IH)

1,12 J 7>5 Гц, ЭН)>

1,20 (с, 9Н), 2,37 (кв, Э - 7 Гц. 2Н). 3,75 (лд, Л от ЛВХ, Э 7 Гц, 19,8 Гц, IН), 3,71 (дл, В ат ABX, J 3,5 Гн, J 19,8 Гц, 1Н), 5,17 (д, J S Гп, IH) 5,82, 5,91 (АВк, J " 6„3 Ги, 2Н), 5,92 (n» J - 5 Ги, IН), 6,32 (т, J 7,5 ГН, IH), 6,67 (цл, Х от АВХ, J 3,5 Гц, J 7,5 Ги, IH), 6,69 (с, 1Н) !

7 !

8 !

58!223

Прололкенне тпол.1 (9

3 4 5 6

Не определянт

1ЮЭ

Et Н

То ае

Этокси- S карбонилоксиН,N Et Н э тип

3480, 3385, 3325, 18!б, 1781, 1732, 1676, 1523, 1282> 1015

4-Нетил2-охсо1,3-дноксол5-ипне1О и Н et Н

НН ВС Н

Не определяат

Никлогекснлвцетоксиэтил

3470, 3330, 1756, 1602, 1122, 985

3385, 1783, 1670>

1523, 1103>

Et Сl

Н!Н

3490, 3375, 1805, 1775, 1677, 1601

1120, 987

Et . Cl

Нтн

Et

H N сн осн

3390, 1785, 1670, 1520 °

1125

3480, 2960, 1750, 1600, 1360, 1095

3370i

1775, 1670, 1360, 3470 °

2950, 1740, 1595, 1115

l5 н н сн,онэо-Рг

16

HEN

-СН tH (2пр»лепил ) 3480, 3390, 1785> 1750 °

1675 1600

Í IN

СН О(2фторэтил) Et

3485 ° 3396, !

785 ° 1752, 1676 ° 1602>

1124

1ÄO6 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,20 (с, 9Н), 1,53 (д, J 5 Гц, ЗН), 2,38 (кв, J 8 Гц, 2Н), 3,203 ° 76 (и, 2H), 5,02 (д, J 5 Гц, IH), 5,23 (пир ° 2Н), 5,876,06 (и, IH) ° 6,33 (с, IH), 6,42 (т, J 8 Гц, IH), 6,526,62 (с, 1Н) ° 6,86-7,00 (н,lн), 7,96, 8,06 (2Хд, J 9 Гц, IB)

1,05 (т, J В Гц, ЗН), 1,30 2-1 (т, J 7 Гц, ÇM), 1,57(д, J

5 Гц, ЗН), 2,37 (кв, J 8 Гц, 2Н), 3,20-3,80 (н, 2H)> 4,20 (к, J 7 Гц, 2Н), 5,01 (д, 5 Гц, IН), 5,23 (анр, 2Н), 5,96 (дд, J 5 Гц,3 9 Гц, IН), 6,33 (c, IН) 6,42 (д, J 8 Гц, IH) 6,53-6,63 (н, IН), 6,80-7 00 (н, IН), 7 95 (д, J

9 Гц,. 1Н)

1,05 (т, J -7,5 Гц, ЗН), 2,19 2-1 (с, ЗН), 2,38 (кв, J 7,5 Гц, 2Н), 3 43 (дд> А от АВХ, J

6 Гц, 19,8 Гц, 1Н), 3 70 (дц, В от ЛВХ, J 4,0 Гц, J

19,8 Гц, lн), .4,95, 5,13 (ЛВк, J 14 Гц, 2Н), 5>09 (д, J " S Гц, IН), 5,49 (аир, 2Н), 6,0! (7о1> J 5 Гц, J

8,5 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1 Гц), 6,44 J » 7,5 Гц, IН) ° 6,63 (дд, Х от АВХ, 3 4 Гц, J »

6 Гц, IH), 8,35 (д, J 8,5 Fu, IH)

0,85- 1,90 (н, IIB), 1,06 (т, 2-1

J » В Гц, ЗН), 1,53 (д, J 5 Гц, ЗН), 2,20 (д, " 6 Гц, 2Н), 2,38 (кв, J 8 Гц, 28), 3,20-3,76 (и, 20), 5,02 (д, J S Гц, IП), 5,25 (аир, 2Н), 5,96 (дд, J 5 Гц, J " 9 Гц, IН), 6,32 (с, IH), 6,42 (т, J 8 Гц, IH), 6,53-6,63 (н ° IH)> 6>97 (к, J 5 Гц, IH), 8 00, 8 05 (2Хд, J 9 Гц, IН)

l,05 (т, J 7,5 Гц, 30), 1,22 2-1 (с, 9Н), 2,40 (кв, J 5 Гц, 2Н), 3,51, 3,82 (Лвк, J 18 Гц, 2Н), Полупенне 3-2

5,12 (д, 1 5 Гц, IH), 5,27 (аир, 2Н), 5>836>01 (», 30) 6>32 (c, 1H), 6,41 (т, 3 7,S Гц, 1Н), . 8,27 (д, J 8,0 Гц, IH)

1,06 (т, J - 7 ° 5 Гц, ЗН), 1,22 2-1 . (с, 9Н), 2,47 (кв, J 7,5 Гц, 2Н), 3,65, 3,87 (Лвк, J 18 Гц, 2Н), 4,66 (д, J 5 Гц, IK) °

5,47 (анр, 2П), 5,86, 5,99 (Авк, J » á 2H), 6.,17 J " 5 Гп, J 10 Гц, IH), 6,38 (с, 1Н) °

6,38 (т, J - 7,5 Гц, IH) 8,42 (д, J » 10 Гц, IH)

1,06 (т, J » 8 Гц, ЗН), 1,22 2-1 (с, 9Н), 2,40 (кк, 3 В Гц, 2-5

2Н), 3,32 (с, ÇH), 3,56(c, 2Н), 4 30 (с, 2Н), 5 06 (д, J 5 Гц, IН), 5,23 (анр, 2Н), 5,90 (с, 2Н) ° 5,95 (дд, J 5 Гц, 1П), 6,35 (с, IН), 6,45 (т °

J - В ru, IH), 8,06 (д, J

9 Гц, IН)

1,06 (т, 3 8 Гц, ЗН ), 1 ° 15 . 2-1 (д, 3 5 Гц, 6Н), 1,22 (с,9Н), 2,37 (кв, 3 В Гц, 20), 3>57 (с, 2Н), 3,58 (сепг, J 5 Гц, !

Н), 435 (с2Н), 504 (д, 3

5 Гц, IH), 5 29 (анр, 2Н), 587 (с, 2Н), 592 (яд, 5 Гц, J 9 Гц, 1Н), 6,32 (с, IН), 6,43 (т, 3 8 Гц, 1Н), 8,07 (д, J 9 Гц, IK)

1,03 (т, J 7 Гц, ЗН), 1,20 2-1 (с,9Н), 2,17-2,52 (с, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 3,97 (н, 2H), 4,38 (с, 2Н), 5 ° 08 (д, J

5 Гц, IH)i 5>13 5>36 (и, 2Н), 5,52 (анр, 2Н), 5>69 6,11 (и, 4Н), 6,28 (с, 1Н), 6,43 (т, J 7 In, IH), 8,37 (т, J

8 Гц, IH)

I O5 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,23 2- I (с, 9П), 2,38 (дк, J В Гп, J 3 Гц, 2Н), 3,56 (т, 2Н), З,бб (дт, 3 4,5 Гц, J 1581223

20

Продолкенне табл.l

Et СН)ОСОИе

3470> 3380, 1785> 1742, 1670 ° 1602, 1521, 1122

2-1

3480, 3390, 1780, 1727>

)668, 1500, 1325, 1070

2-1

Et СН OCONHt 403

2-1

Не определяют

20 ни

Получение 4-1

2-1

3480, ЗЭ90, 2960, 1785, 1740, 1670, 1390, 1330, 1065

Et CHt0CONH t

2-1

Не определяют

CHtOC0NHt Этокси- $ карбонилокси23

Et этнл сп осонн

t нн

2-1

2-4

ЭЭ20, 1820, 1775, 1726>

1660, 1330, 1077

4-Нетил- S

2-оксо1,3-дноксол-5-ил24

Bt четил

2-1

3390, 1790>

1670, 1360, 3475, 2960, 1750, 1600, IIIO

СН4(), 2,3Тиадиаэол5-нл) ПОМ

25 нн

1 )з ) з (з ) з ) > ) Et CHt0CONHt ПОЭ 5

21 Н N> Et СН OCONH

$ )

СГ)СОО

28,8 Гц, 2H), 4,40 (с, 2Н), 4,50 (дт ° J " 4,5 Гц, « 46>8 Гц, 2Н), 5,03 (д, Э

5 Глз IH), 5,)9 (с,2Н), 5,85 (с,2Н), 5,92 (дд> J 5 Гц>

1 8,5 Гц,)H), 6,32 (с,lH), 6,41 (т, J 8 Гц, IH), 8,02 (д, J 8,5 Гц, IH)

1,05 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,22 (с, 9Н), 2,0 (с, ÇH), 2,88 (кв, J » 8 Гц, 2Н), 3,42, 3,61 (ЛВк, J IS,О Гц, 2Н), 4,82, 5, 12 (АВк, J 13,5 Гц, 2Н), 5,09 (д, .1 4,5 Гц, IH)

5,45 (внр, 2Н), 5,86, 5,95 (ЛВкз J 6 Гц> 2Н)з 5.95 (дд, J » 4,5 Гц, J ° 8,0 Гц, IH), 6,3) (c>)H), 6,44 (т, J 8,0 Гц, IH), 8,31 (д, J 8,0 Гц, IH)

1,05 (т, .) 7,5 Гц, ЗН), ) ° 53 (д, Э Ь Гц, ЭН), 2,07 (с, ЭН), 2,41 (кв ° J 7,5 Гц, 2Н), З,ÝÂ, 3,55 (АВк, J 15,0 Гц, 2Н), 4,78, 5 ° 02 (АВк, .1 13,5 Гц, 2/2Н), 4,81, 5,05 (АВк, J

13>5 Гц, 2/2Н), 4,99 (с,2Н), 5,01 (д, J 5 Гц> !Н), 5,30 (иир, 2Н), 5,92 (дд, J 5 Гн, J 9 Гц, !Н), 6,34 (с, IH), 6,38 (т, J 7,5 Гц, !Н), 6,96 (к, J 6,0 Гц, 1/2Н), 7,08 (к> J 6,0 Гц> 1/2Н) > 7,94 (и, J 9 О Гц !/2Н), 7 96 (д, J 9,0 Гц, !/2Н)

1 ° 05 (ò, J » 8 lп, ЭН), 1,23 (с,9П), 2,38 (кв> J 8,0 Гц, 2Н), 3,44, 3>68 (ЛВк,,!

I8 9 Ãö, 2Í), 4,82 5 08 (АВк, J 14 ° 4 Гц, 2Н), 5,05 (д, J " 5>0 Гц> IН), 5, 14 (с,2Н), 5,5) (c>2H) 5,83-6,02 (н>ЗН), 6,34 (с,)H), 6,41 (т, J 8,0 Гц, 1H), 8,17 (д, J 8,5 Гц, )H) Вычислено,з..

С 44,05;

Н 4,44;

Н 10,28;

F 8,36

С,,Н„НаО „В,рэ

Найде>>о, X:

С 44,10;

Н 4,62;

N 9,89

F 8,40.

1,08 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,20 (с, 9Н), 1,54 (д, J » 5 Гц, ÇH), 2 35 (кв, J 8 Гц, 2Н), 3,44, 3,58 (AB», J 18 Гц, 2Й), 4,80, 5,02 (АВк, Э 15 Гц, 2П), 5,06 (д> Э 5 Гц> IH)ç 5>87> 5>92 (2Хд, J " 5 Гц, )Н), 6,36 (с,lН), 6,36 (т, J 8 Гц> IH) 6,93, 7,02 (2Хк, 3 5 Гц, IH), (сос1 + сп 00)

1>,06 (т,ЗН), 1,30 (т, J 7 Гц, ЗН), I 5Ü (д, J 6 Гц, ЗН)

2,35 (кв, J 7 Гц, 2Н), 3,50 (инр, 2Н)> 4,22 (к, J 7 Гц, 2Н)

4,82, 5,04 (к, АВк, J 15 Гц,2Н ), 5 03 5,06 (2Хд, 3 5 Ill )H)

5,86> 5,90 (2Хд J 5 Гц> IН), 6,36 (с, IH), Ь,ЗЬ (т, 3 7 Гц, 2Н), 6,86, 6,97 (1Хк, J 6 Гц, )Н) (CDC)4 + CD4003

1,07 (т, J 8, О Гц, ЗН), 2, 17 (с,ЗН), 2,35 (кв, J 8,0 Гц, 2Н), Э,43, 3,58 (ЛВк, J

18,9 Гц, 28) 4>72, 5,06 (АВк, J 13,5 Гц, 2Н), 5,01 (с>2Н), 5,05 (д, J 5 Гц,.IН), 5,89 (д, J 5 Гц, IH) 6,33 (с, IH), 6,35 (т, J 8 Гц,)Н)

1,06 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,20 (с,9Н)> 2;43 (кв, 3 8 Гц, 2Н) °

3,56 (с, 2Н), 4,00, 4,20 (АВк, J 13 гц, 28)> 5,04 (д, J

5 Гц, IЙ), 5>36 (вир, 28), 5>81 (сз 2Н)> 5>91 (рд> 3

5 Гц, J » 9 Гц, )Н), 6,34 (с,lн), 6,40 (т, J 8 Гц, 21

158122322

Прололзение табл.) -»

Н)Х сн s (1,2,3тиадн аэол5-ил) Зтохсикарбонилок снэтнл

3436, 1762, -l6)9, 1373, 1243, 995, (КВт) 3336, 1663, 1529, 1269, 1074, 867, 27

СН 8 (2-Не1,3,4триаднэ эол

S-иэ) 3340 ° 3440, 32 10> 2980, 1785, 1750, 1665> 1620

1530 (KBX) 2-S

СНАЯ (2-Н Н° > тнадиаэол

5-нл) 3430, 3340, 3 1 90, 2980, 1775, 174S, !

660, 1615, 1520, (ХВт) 28

» н н

3400, 2970, 1790, 1750, 1675» 1620, 1610, I SÇO

СН В(1Н0СН CН,— тетраэол5-нл 7

29 нтн

3480, 3390, )790, 1750»

1675, 1640, 1600

Н Н л-Рт Н

Э480,3390, 1780, 1740>

1670, 1635, 1600

3480, 3390>

1784, 1745, 1Ü64, 1600

1 122

3480 3390

)788, 1745, 1678> 1496 °

l 123

6-Ви

ЭЭ н,н

3485 3390, 1784, 1746, 1672, 1601, 1128

НтН цнклоРтнс

3) Нтн i-Pz Н

32 H)N цнхло- H

IН)> 8,16 (д, J » 9 Гц, IH), 8,52 (с, IH)

1 06 J 7 Гн> ЭН) ° 1>32 2-1 (т, J 7 Гц, Çtl)> 1,54 (д, J 6 Гц, ЗН), 2 42 (кн, J

7 Гц, 2Н), 3,54 (вир» 2Н), 4,06, 4,16 (АВк ° J )3 Гц, 2Н), 4,23 (к. J » 7 Гц, 2Н) °

5,01 (д, J " 5 !u> IH), 5,46 (внр, 2Н) ° 5,90 (дц,

5 Гц, 3 8 Гц, IН), 6 33 (с ° IH), 6, 38 (т> Э 7 Гц, Iн) °

6,84 (к, J 6 Гц, )Н), 8, 18 (д, J 8 Гц> IH)> 8 ° 50 (с»IH)

I 03 (т ° J » 8 Гц, ÇH) 1,20 (с,9Н) ° 2 ° 36 (хэ, .Т 8 Гц,2Н), 2,70 (с,ÇH) ° 3,70 (с,2Н), 4,)7,.

4,62 (ЛВк, J » 14 Гц,2Н), 5,02 (д, Э 5 Гц, IM), 5,86 °

5 93 (АВк, J 5 Гц 2Н), 5 ° 90 (дц>3 " 5 Гц, Э " 9 Гц,lн), 6 ° Э! (с, )Н)> 6 Э9 (т, J 8 Гц, IН) ° 8,13 (д, J 9 Гц, IН)

1,07 (т, Э 8 Гц,ЗН), 1,20(с,9Н) 2-5

2,35 (хэ, J 8 Гц,2Н) ° 3,65 (вир, 2И),4 ° 06, 4 23 (АВк ° J 13 Гц 2Н) °

5,05 (д, J 5 Гц ° !Н), 5,755,92 (м,ÇH), 6,35 (т, J 8 Гц, IH)

6,35 (с, IH)(СВС) э -CDAODJ, l,07 (т, J 8 Гц,ÇH), 1,23 (с.98), 2-1

2,37 (к, - 8 Гц, 2й), 3, 73 (с,2H), 3,86-4 ° 06 (м,2Н), 4,254,53 (м,4Н), 5,08 (д> J 5 Гц, IH), 5,83-5,98 (м,ЭН) ° 6,37 (с. )H), 6, 37 (т, J 8 Гц, IH)

)СОС) -CD ODy

0,92 (т, J 7 Гц, Зн), 1 ° 21 2-1 (с, 9Н), 1,47 (внр, 2Н), 2 ° 30 (вир, J» 7-8 Гц,2Й), 3,233,78 (и, 2Н) ° 5,05 (д, J

5 Гц,IН) ° 5 ° 60 (вир, 2Н), 5 95 (лд, J 8 Гц, J 5 Гц, )Н), 6,37 (с,)Н)> 6,4 1 (т, Э

8 Гц, )Н), 6 ° 56-4,65 (м,)П) °

8,23 (a, J - Е lu.)й)

1,06 (д, Э 7 Гц,бн), 1,22 г-! (с,9)1), 2,73-3,13 (м,)Н), 3,22-3,77 (н,2Н), 5,00 (д, J 5 Гц,)Н), 5,43 (внр, 2Н), 5,81, 5,90 (Лвк, J

5 Гц, 2Н), 5,96 (да, J

8 Гц, J 5 Гц IH), 6,536,73 (м,)Н), 7,57 (д, J

8 ru, IH)

0,5-1,03 (м,4Н), 1,20 (с,9Н), 2-1

2 ° 0т2,5 (м,lH) ° Э,42 (дд, 7 Гц, J » )9 8 Гц, А от АВХ

lit), 3,60 (дд, J " Э Гц,J

19,8 Гц, В от АВХ, IН) ° 5,03 (д, J 5 Гц,IН), 5 ° 30.(вир, 2Н) ° 5,80 (д, J )I Гц, IН), 5,84, 5,93 (АВк, J 5 ° 4 Гц,2Н, 6,03 (дд, J » 5 Гц, J 9 Гц, IH) 6,33 (с,IH) 6,61 (дд, J 3 Гц, J » 7 Гц, Х от АВХ, 1Н), 8 06 (д, J - 9 Гц, СН)

1,18 (с,9Н) ° I 21 (с,9Н), 2-1

3,45 (дд, А от АВХ, J 6,0 Гц, 2-4

J 20 Гц, IH), 3>52 (дд, В отЛВХ, J» 4,0 Гц, 3

20,0 Гц, IН), 5 ° 0 (д, J

4,5 Гц>!Н), 5,18 (внр, 2Н), 5 80> 5 88 (ЛВк, J 5,8 Гц, 2Н), 5,98 (лд, 3 4 ° 5 Гп,J

8,5 Гц, IН), 6,33 (с ° 1Н), 6,41 (с, !Н), 6,56 (дц, Э 4,0 Гц, Э - 6,0 Гц, IH), 6,74 (д, J 8,5 Гц, !Н)

0,1-1,3 (м, 5H), ),22 (с,9Н), 2-1

2 ° 30 (дд, J » 7,5 Гн, 211), 3,44 (лд, J - 7 Гц, J - 19 Гц, А от ABX,IН), 3,64 (лл, J

19 Гц, В от ABX, IH). 5,06 (д, J 5 Гц, IН), 5,31 (внр, 2Н), 5,36, 5,46 (АВк, J 5,5 Гц, 2Н), 6,00 (дц, J " 5 Гц, J

8,5 Гц, IН) ° 6,38(с,lH), 6»55 (т, J 7,5 Гц, lн), 6 65 (дд, 3 » 4 Гц, 3 7 Гц, Х от

АВХ, )Н), 8 14 !д» J 8 5 Гц, IH) 1581223

Продолжение табл.!

1 2

3478, 3385> !

786, 1746, 1670э 1601, Ill2 цнкло- Н

Рт

НН

3495, 3395, 1797, 1756, 1678> 1602, 1132 цикло- Н

РтМе

818 цикло- СИ!ОСОНН q ——

37

Э480, 3400, 1783 1740, !

668, 1601, !

122

ИеО-Ме CH OCONH э

3490, 3396, 3189, 1735, 1602, 1123> !

072, 982

3431, 3202, 1785, !

668, 1325, 1097, !

000>

НН

ЛОМ вЂ” ацетоксннетил, ПОЭ вЂ” лнП р. н и е ч а н н е, Bt — этнл, Yr - пропил, Ме — метил, АОЭ вЂ” ацетокснэтил, валонлокснэтнл, ПОИ вЂ” пнвалонлоксиметнл.

Таблица 2 н 1 Усн с О с> !(4

ИК !СНС! ) ° ЯМР (СОСI Э), и.д. е см

Прииер

СоедннеEI5

> нне

5 34 15, Э100, шир)

1786, 1746,1725>

1678,!545, 1280, 1155

Получение

1-1 >

1-3

llnl1

1 ВОСНИ Ие

Получение 1-1

2 BOCNN Ие CNtnLONN 1

5 3550,3415,1787, 1730>1678,1545, 1ЭОО>1155

5 3420,2975,1795, I /55, 1730 ° 1680, 1550,1375,1300>

1160,1115,995

Получение 1-1

BOCNN Ие СИл 5 (1 >

2,3-тналнаэон-5-нл) ) i I 1 "Т J

1,22 (с,9Н), 1,3-2,!Э (м,ВИ), Получение 1-!

2,75-3,20 (и,lN)> Э,Э9 (дд, 6,3 Гц, J 19,8 t »> А от

АВХ,EH), 3,58 (лд, J " 2,7 Гц, J - !9, 8 Гц, В от ABv, 18), 5,02 (д, J 5 Гл, IИ), 5,37 (шнр, 28), 5,82, 5,94 (АВк, J 7 Гц> 2Н), 6,00 (дц, J

5 Гц, J " 8,5 Гц, IН), 6,35 (д Э 10 Гц !Н) 6 Э8 (и, 18), 6,60 (дд, J 2,7 Гц, J 8,5 Гц, Х от АВХ, IH), 7,96 (д, J, 8,5 Гц, IH)

1,23 (с,9Н), 1,40-1,92 (н,9Н), 2-1

2,39 (дд, J 7>5 Гц, J

7,5 Гц, 2Н), 3,04 (дд, J

6>3 Гц, J 19 Гц, А ат АВХ, !

Н), Э,62 (дд, J 3,6 Гц>

J 19 Гн, В от ЛВХ, IN), 5 02 (д, J 5 5 Гц, IH), 5 22 (вир, 2Й), 5,82, 5,92 (АВк, 3 5,5 Гц, 2Н), 5,98 (лд, J 5 5 Гц, J B S Гц, IН), 6,33 (с, IН), 6,45 (т, J

7,5 Гц, IH) 6 ° 60 (дд, J

3,6 Гц, J " 6 3 Гц, Х от

АВХ, !Н), 7,85 (д, J 8,5 Гц> !

Н)

1,2 1 (с, 98), 1,40-2,0 (м,BИ), 2-

2,75-3,12 (н, IH), 3,42, 3,52 (АВк, J !9,8 Гц, 2Н), 4,76, 5,0! (АВк, J 14,4 Гц, 28), 4,98 (д, J 5 Гц, IH), 5,28 (вир, 2Н), 5,55 (шир, 28), 5 ° 82, 5,88 (АВк, J 6,3 Гц, 2Н), 5,90 (дд, J 5 Гц, J 8,5 Гц, .IH), 6,28 (д, J 9,5 Гц, 18), 6,34 (c,1N), 7,68 (д, J 8,5 Гц, IEI)

l,22 (с,98), 3,36 (с>3!!)> 3,42 ° 2-!

3,59 (АВк, J !8 Гц, 2Н), 4,39 (д,J 5,5 Гц, 2Н),4,85 (вир.28)

4,94, 5,23 (АВк, J 14 Гц, 2Н), 5,02 (д> J 4,5 Гц, IH), 5,90 (м, ЭН), 6,5! (с, IН), 6,56 (т, J 5,5 Гц, IН), 8,87 (д> J 9 Гц, IH) 1,20(с,9Н), 1 ° 51(c ° 9И), 2,04(д,J-7 Гц,ЗН),3,42 (лд, A от АВХ, 35 Гц>

J " "9,9 Гц> IН), 3 61 (дд, В от АВХ, J«3 Гц>

J 9 ° 9 Гц, 18), 5,02 (д, J 5 Гц, 18), 5>85 (с, 2Н), 5,94 (дд, 3 5 Гц, J 8 Гц, 18) ° 6,42-6,62 (м, 28)> Ь,69 (с>18), 8,01(д, 3-В Гц, 18), 9,62(шир, IН) !

>21(с, 98),1,51(с ° 9Н), 2,02!д,J«7 Гц, ЗН),3,39, 4,13(АВк, J«17 Гц> 2Н), 4,81, S,05(ÀÂê, J

13,5 Гц, 28) ° 5,02(д,J»

«4,5 Гц, 18),5,05(с,28), 5 ° 87(с,2Н),5,91(дд, J

4,5 Гц> J"8,5 Гц, 18) °

6,52(д, 3 7 Гц, 18),6,73

lc,lH) 7,90 (д, * 8,5 Гц, 18),8,47(вир, 18)

1,20(с,98),1,50(с ° 9Н), 2,06(д, 37 Гц> ЗН) °

3,54(шнр 28),3,96 4 18) (АВк,7 !ЭГц,28), 5,03 (д,J 5 Гц,18),5,80(с, 28),5,8Ь(дд>3 5 Гц>J»

2J

26

1581223

-1-Т

34 10,2960 ° 1785, 1720,1670,!540, 1370, 1285,1155; !

005

АОН

IIo»year»»t 1-2

АОЭ

S Не определявт

1-2

Получение 1-3

HAH

S То ке

Пол уче и не

Получение 3-1

SO 3405,3185,вир, 1802,1/51,1720 °

1670,1545,1!55

НО Э

S Э410,1785 740, 1726,1675,1545, 1290,1155>1070

SO 3420,2960,1785, 1765>1730 ° 1675, 155Î,1370 ° 1290

1155 1080

Этокснкврбонилоксиэтил

4-Нетил-2окса-1,3лиоксол-5S 3408>3220 ° âèð, 18!8,1783,1725