Способ получения (+) или (-) производных триазолилового спирта

Способ получения (+) или (-) производных триазолилового спирта

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения (+) или (-) производных триазолилового спирта формулы 1, указанной в описании, где X - водород, или хлор

звездочкой показан асимметрический углеродный атом, отличающийся тем, что триазолилкетон формулы II, указанной в описании, где X имеет указанные значения, подвергают асимметрическому восстановлению 1,43-3,30 эквивалентами модифицированного хирального литийалюминийгидрида, предварительно полученного IN SITU частичным его разложением оптически активным спиртом в случае необходимости в присутствии N-(низший) алкиланилина, в среде инертного органического растворителя, такого, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол или н-гексан, при температуре от -73°С до комнатной, при этом используют хиральный восстановитель разного типа модификации. 3 з.п. ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИ)(РЕСПУБЛИК (19) (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ / н плтентъ/ (3 !

ОН- C- CHg

С=C+ +

\

Х 0 СНз

П I

С=C — С вЂ” С-СН

H/ J N (-H3

П)т (21) 3366(>(2/23-(14 (22) 14. 12.81 (31) 177704/80, 18?407/80 (32) 15.12.80, 22.12.80 (33) .1Р (46) 30.07.90. Бюл. Р 28 (71) Сумитомо Кемикал Компани Лимитед (,тр) (72) >()дзи Фунаки, 1()кио Енееси, Икио

Исигури и Казуо Изуми (JP) (531 547. 791.(l7(088.8) (56) Выложенная патентная заявка

Японии >(> 124771/1980, 3 (2), 58(58), опублик. 11.10.80.

Выложенная патентная заявка Японии

Р 100547/1980, 6(2) — 58(58), опублик. 05.06.80. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (+) ИЛИ (-) ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗОЛИЛОВОГО СПИРТА формулы Т

С1

r;;e X — водород или хлор; звездочкой показан асимметрический углеродный атом, отлич ающийся тем, что триаэолилкетон формулы II

Cl (51)5 С 07/ D 249/08, А 01 N 43/65

2 где Х имеет указанные значения, подвергают асимметрическому восстановлению 1,43-3,30 эквивалентами мо; дифицированного хирального литийалюминийгидрида, предварительно полученного in situ частичным его разложением оптически активным спиртом в ,случае необходимости в присутствии

N-(низший) алкиланилина, в среде инертного органического растворителя, такого как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол или н-гексан, при о температуре от -73 С до комнатной.

2. Способ по и. 1 о т л и ч а ю шийся тем, что используют хиральный восстановитель типа модифицированного алюмогидрата лития, полученный из 1 эквивалента алюмогидрата лития, 1 эквивалента любого одного из оптических антиподов N-замещенного эфедрина и 2 эквивалентов. N-алкиланилица, 3. Способ по и. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что используют хиральный восстановитель типа модифицированного алюмогидрида лития, полученный из 1.эквивалента алюмогидрида лития, 1 эквивалента любого одного из оптических антиподов 2-N,N-двузамещенного амино-1-фенилэтанола и 2 эквивалентов N-алкиланилина.

4. Способ по и. 1, .о тл и ч а ю ц> и и с я тем, что используют хи- Calif ральный восстановитель типа модифицированного алюмогидрида лития, полученный из 1 эквивалента алюмогидрира> лития, и от 2 и 3 эквивалентов (-) .или (+)-ментола, 1582987 знакам: производ-. использо"

20

Приоритет по при

1".12.80 — получение (-) ных триазолилового спирта и ванне (+) ментола;

Изобретение относится к способу получения новых оптически активных производных триазолилового спирта общей формулы

Ф где Х вЂ” водород или хлор, а звездочкой показан асимметрический углеродный атом, обладающих фунгицидной активностью.

Цель изобретения — получение новых ,оптически активных производных триазолилового спирта, обладающих боль- 30 шей активностью.

Пример 1. Асимметрическое восстановление с помощью (+)-ментола.

К смеси 0,4 r (0,01 моль) LiA1H» и 30 см тетрагидрофурана добавляют при 10 С 30 см тетрагидрофуранового раствора, содержащего 4,4 r (0,028 моль) (+) -ментола. К смеси, которую перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляют при -ЗС С 50 см тетрагидрофуранового раствора, содержащего 2,0 r (0,007 моль) 1 †(4-хлорофенил)-2-(1,2

-4-триазол-1 — ил)-.4,4-диметил-l-пентен-3-она. Полученную смесь перемешива- 45 ют в течение 2 ч„ подцерживая температуру при -5 С. После добавления:

5 см 1 н.соляной кислоты нерастворимые вещества удаляют фильтрованием, а фильтрат выливают в 300 см ледяной воды и экстрагируют 500 см эти50 лового эфира. Органический слой промывают последовательно 200 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 200 см ледяной воды. Про

Ъ мытый органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом, получая неочищенный продукт в виде масла.

22. 12.80 — получение (+) оптически активных производных и использование (-) ментола.

Неочищенный продукт очищают хромато— графией на силикагеле (100 r силикагеля; проявляющий растворитель— н-гексан — ацетон 30 1), в результате чего выделяют 0,5 r непрореагировавшего кетонного исходного материала и 1,0 г кристаллов (после кристаллизации из смеси четыреххлористый углерод — н-гексан) (-) -(E) -1-(4-хлорфенил) -2-(1,2,4-триазол-l-ил) — 4,4-диметил-1-пентен-3-ола: Coll — 6,0 (с

=1, CHC1)..

Пример 2. Асимметрическое восстановление с помощью (+)-2-N N-диметиламино-l-фенилэтанола.

К смеси 0,4 г 10,0 (моль) 1 iA1H

Ф и 20 см этилового эфира при ледяном охлаждении добавляют по каплям 50 см эфирного раствора, содержащего 1,75 r (S)-2-диметиламино-1-фенилэтанола.

После окончания добавления смесь перемешивают в течение 15 мин при отсутствии охлаждения. К смеси добавляют по каплям 20 см эфирного раствора, содержащего ?,54 r N — этиланилина.

После добавления смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. К смеси добавляют по каплям при -70 С 50 см эфирного раствора, содержащего 1,13 г (E) †1 †(2,4-дихлорфенил) — 2-(1,2,4-триазол-l-ил) -4,4-диметил-1-пентен-3-она. Смесь перемешивают в течение 3 ч при -73 С, а затем оставляют стоять н течение ночи при комнатной температуре, К смеси добавляют 110 см 2 н.соляной кислоты, чтобы осуществить разложение.

Органический слой отделяют, промывают последовательно 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 см ледяной воды, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Получают

1,26 r кристаллического соединения триазолилового спирта: (а 2 z — 16, б (с — 1,0, СНС1 ) .

Кристаллическое соединение пере- кристаллизовывают из смеси циклогексан — метанол, получая 0,4 г (-) -(Е)—

-1-(2,4-дихлорфенил) -2-(1,2,4-три5 15 азол-1-ил) -4,4-диметил-1-пентен-3-ола: (о(2 28,8 (с = 1,0, СНС1 ) „ т. пл. 160-161 С.

H p и м е р 3. Асимметрическое восстановление с помощью (+)-2-N-бензил-N-метиламино-1 — фенилэтанола.

К раствору 1,08 г (0,0284 моль)

LiAlH< в 85 см этилового эфира при ледяном охлаждении добавляют по каплям 22 см эфирного раствора, содержащего 6,86 г (0,0284 моль) (+)-2-N-бензил-N-метиламино-1-фенилэтанола, а затем 40 см эфирного раствора, содержащего 6,90 г (0,0564 моль) Nэтиланилина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь охлаждают до -78 С. К смеси доо бавляют по каплям 55 см эфирного раствора, содержащего 2,75 r (0,0095 моль) (E) — 1-(4-хлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1—

-пентен-3-она. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 3 ч и оставляют стоять на ночь при комнатной температуре. Затеи к смеси добавляют 105 см 2 н.соляной кислоты; чтобы осуществить разложение. Органический слой отделяют, промывают последовательно 100 см насыщенного . водного раствора бикарбоната натрия и 100 см ледяной воды, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая 2,83 г неочищенного продукта: (с 3 4 6,44 (с = 1,05, СНС1,) .

Навеску неочищенного продукта

2,8 г перекристаллизовывают трижды из смеси циклогексан — метанол, полу« чая 0,82 r (-) †(Е) †1 †(4-хлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил †1-пентен-3-ола: () 4 14,9 (с = 1,0, СНСl ).

Пример 4. Асимметрическое восстановление с помощью (+)-И-метилэфедрина.

K раствору 1,25 r (0,033 моль)

LiA1H< в 40 см этилового эфира при ледяном охлаждении добавляют по каплям 100 см эфирного раствора, содержацего 6,1 г (0,034 моль) (+)-N-метилэфедрина, в течение 30 мин ° После добавления смесь перемешивают в течение 15 мин, поддерживая температуру постоянной. Затем к смеси добавляют по каплям 45 см эфирного раствора, содержащего Я, 24 г (0,068 моль) Nэтиланилина, в течение 30 мин. После добавления смесь перемешивают в тече82987 6 ние 2 ч при комнатной температуре.

Затем к смеси добавляют в течение

15 мин 60 см эфирного раствора, содержащего 2,9 г (0,01 моль) (Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1-пентен-3-она, при температуре от -70 С до -60 С. Смесь оставляют на 4 ч, поддерживая температуру при -73 С, а затем смешивают с 110 см 2 н.соляной кислоты, чтобы осуществить разложение. Органичеекий слой отделяют, промывают последова" тельно 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 см . ледяной воды, а затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением, получая 2,9 r кристаллов триазолилового

2О соединения: (,(7 -10, 1 (с = 1,0, CHClý) °

Навеску кристаллов 2,5 г перекристаллизовывают дважды из смеси цикло25 гексан — диоксан получая 0 7 r (-)У У

-(Е) -1-(4-хлорфенил) -2-(1, 2, 4-триазол— 1-ил) -4, 4-диметил-1-пентен-3-ола: (o(7 y — 15,8 (с = 1,0, СНС1,); т.пл.

170-171 С.

Пример 5, Синтез (-)-(Е) — 1ЗΠ— (2, 4 — дихлорфенил) -2- (1, 2, 4-триаз ол-1-ил)-4,4-диметил-1-пентен-3-ола.

5. 1. Способ получения (температура реакции — 15 С) .

В 10 см эфирного раствора, содержащего О, 18 г (4,7 ммоль) LiAlH до Ф бавляют по каплям в течение 30 мин при комнатной температуре 10 см эфирного раствора, содержащего 0,84 г (4, 7 ммоль) (+) -N-метилэфедрина, и

4О смесь перемешивают в течение 20 мин.

К смеси при ледяном охлаждении добавляют по каплям 10 см эфирного раствора, содержащего 1 г (9,4 ммоль) Нметиланипина, в течение 30 мин и

45 смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь, охлажденную до — 15 С, добавляют в течение 10 мин 10 см эфирного раствора, содержащего 1 г (3,1 ммоль)

5(} (E> — 1 — (2, 4-дихлорфенил) -2-(1, 2, 4-триазол — 1-ил) -4, 4-диметил-1-пентен-3-она и смесь перемешивают в течение 2 ч о при — 15 С. Затем смесь выпивают в

100 CM 1 H соляной KHCJIOTbl экстрагируют 100 см эфира, промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия и ледяной водой, высушивают над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель под понижен1582987 ным давлением. Кристаллический остаток собирают фильтрованием, используя

10 см н-гексана для промывки. Получают 0,98 r (выход 987.) выделенного соединения: Го 7 о -?8,0 (с = 1, хлороформ).

5.2. Способ получения (реакционная температура 25 С) .

В 10 см эфирного раствора, содер- 1О жащего 0,18 r (4,7 ммоль) Е1А1Н, добавляют по каплям в течение 30 мин при комнатной температуре 10 см эфирного раствора, содержащего 0,84 г (4,7 ммоль) (+)-N-метилэфедрина, смесь перемешивают в течение 20 мин, К смеси добавляют по каплям в течение

20 мин 10 см э*ирного рас.твора, содержащего 1 r (9,4 ммоль) N-метиланилина, и смесь перемешивают в течение

20 мин. К смеси добавляют по каплям в течение 5 мин при комнатной темпе" ратуре (25 С) 10 см эфирного раствора, содержащего 1 г (Е)-1 †(2,4-дихлорфенил) — 4,4-диметил-2-(1,2,4 — триаэол- 25 — 1-ил)-1-пентен-3 oíà, и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционныи раствор выливают в 1UU cM 1 н.соляной кислоты и обрабатывают таким же.. образом, как описано в 5. 1.

Получают 0,98 г (выход 98%) выделенного соединения: (.Ы g -27,0 (с = 1, хлороформ), Пример 6 (ссылочный) .

Синтез рацемата (Е)-1-(4-хпорфе35 нил) -2-(1, 3, 4-триазол-1-ил) -4, 4 — диметил-1-пентен-3--ола.

В 50 мл метанола растворяют 2,9 г (0,01 моль) (Е) -1-(4-хлорфенил) -2 .—

-(1, 2,4-триазол-1-ил) -4, 4-диметил-1- 40

-пентен-3-она (т. пл. 108 — 109 С) ° К раствору добавляют 0,38 r (0,01 моль) боргидрида натрия, поддерживая температуру реакционной системы при 20 С или ниже при ледяном охлаждении. К 45 раствору после вьщерживания при 20 С в течение 3 ч добавляют 1 мл уксусной кислоты, чтобы осуществить разложение. Органический слой экстрагируют 100 мл этилацетата, экстракт промывают 50 мл 57.-ного водного раствора бикарбоната натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия, После удаления растворителя путем перегонки под пониженным давлением остаток перекристаллиэовывают из н-гек" сана, получая 2,0 r (выход 69%) выделенного соединения, имеющего т.пл.

153-155 С.,(Е) — 1 (4-Хлорфенил) -2-(1, 2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1-пентен-3-он.

Рассчитано, 7.: С 62 17; Н 5 58;

N 14,50; Cl 12,23.

Найдено, 7.: С 62,32; Н 5,60;

N 14,41; Cl 12,20.

Спектр ЯИР (СРС1,), d : 8, 11 (1Н, синглет, протон триаэола); 7,90 (1Н, синглет, протон триазола); 7,15 (4Н, синглет, протон фенила); 6,99 (1Н, синглет, протон олефина); 0,99 (9Н, синглет, протон бутила) . (Е)-1-(4-Хлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1-пентен-3-ол.

Рассчитано, %: С 62,17у Н 5,58;

N 14,50; Сl 12,23 °

С к Н, Из ОС1

Найдено ° 7: С 62,32; Н 5,60;

N 14,41; Cl 12,20.

Спектр ЯМР (СРС1,), : 8,11 (1Н, синглет, протон триазола); 7,90 (1Н, синглет, протон триазала); 7,15 (4Н, синглет, протон фенила); 6,99 (1H, синглет, протон олефина); (9Н, синглет, протон бутила). (E) †1 †(4 — Хлорфенил) †? †(1,2,4 †триазол-1-ил)-4,4-диметил-1-пентен-3-ол.

Рассчитано, 7.: С 61,74; Н 6,23;

N 14,40; Сl 12,15.

С Н „N30C1

Найдейо, 7,: С 61,82; Н 6,38;

N 14,38; Сl 12,15.

Спектр ЯМР (CDC1 ), : 8,52 (1Н, синглет, протон триазола); 7,98 (fH, синглет, проток триаэола); 7,30 (4Н, синглет, протон фенила); 8,91 (1Н, синглет, протон олефина); 4,56 (2Ы, широкий синглет, протон гидроксила и протон метиновой группы, несущей гидроксильную группу); 0,66 (9H, синглет, протон бутила).

Пример 7 (ссылочный) .

Синтез рацемата (Е) -1 — (2,4-дихлорфенил) -2- (1, 2, 4-триазол-1-ил) -4, 4-диметил-1-пентен-З-ола.

К 50 см метанолового раствора, содержащего 3,2 r (Е) -1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил) -4,4-днметил-1-пентен-3-она (т.пл. 92-93 С), добавляют 0,5 г боргидрида натрия при ледяном охлаждении. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и обрабатывают, как в примере 6, получая 2,6 г выделенного соединения, имеющего т.пл. l48

149 С.

9 158 (Е) -1-(2,4-Дихлорфейил)-?-(1,2,4-триазол-1-ил) -4,4-диметил-1-пентен-З-он.

ЯМР-спектр (С1)С1,), d : 8,30 (1Н, синглет, протон триазола); 8>04 (1Н, . синглет, протон триазола); 7,45 (1Н, мультиплет, протон фенила); 7,26 (2Н, мультиплет, протон фенила); 7,22 (1H, синглет, протон олефина); 0,97 (9H, синглет, протон бутила) ° (Е) †1 †(2,4-Дихлорфенил) -2-(1,:2,4-триаэол-1 — ил)-4,4 — диметил-1-пентен-З-ол.

ЯМР-спектр (С1)С1,), <У: 8,45 (1Н, синглет, протон триазола); 7,97 (1H синглет, протон триазола); 7,80 (ЗН, мультиплет, протон фенила); 6,80 (1Н, синглет, протон олефина); 4,35 (2Н, широкий синглет, протон гидроксила и протон метина, несущего гидроксильную группу); 0,63 (9H, синглет, протон трет — бутила) .

Пример 8 (ссылочный) .

Синтез (-) и (+) -(Е) -1-(4-хлорфеíил) -2-(1, 2, 4-триазол-1-ил) -4, 4-диметил-1 — пентен — 3-ола путем разделения диастереоизомерного сложного эфира, Смесь 4,3 r (т) -(Е) -1 — (4-хлорфенил) -2-(1, 2,4-триазол-1-ил) -4,4-диметил-1-пентен-3-ола и 8 r (-)-ментоксиацетилхлорида перемешивают в 50 гм пиридина при 7() С в течение 7 ч. Реакционную смесь выпивают в 200 см ледяной воды и экстрагируют 400 см этилацетата. Органический слой промывают последовательно 0,5 н.соляной кислотой, 200 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и

200 см ледяной воды, затем высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Полученное маслянистое неочищенное вещество очищают хроматографией на колонке силикагеля (150 r силикагеля; проявляющий растворитель — н-гексан ацетон 30:1). Получают 7,4 г (+) — ((Е)— 1-(4-хлорфенил) -2-(1, 2,4 — триазол-1-ил) — 4,4-диметил — 1-пентен-3-ил 7-(-)—

-ментоксиацетата.При повторении хро.матографии на другой колонке силикагеля (250 г силикагеля; проявляющий растворитель — н-гексан — бензол— ацетон 20:20:1) получают 2,6 r (-) †. — ((Е) -1 †(4 — хлорфенил) -2-((,2,4-триазол-1-ил)-4,4 — диметил-1-пентен-3-ил )- (-) -ментоксиацетата (n g 1, 5265) в качестве первого элюата, 3 г диастереоизомерной смеси сложного эфира

2987

10 в качестве второго элюата и 1,12 г (+) — ((Е) -1-(4-хлорфенил) -2-(1, 2,4- --, -триаэол-1-ил) -4,4-диметил-1-пентен5

-3-ил 7-(-) -ментоксиацетата (n

1,5281) в качестве конечного элюата.

Смесь 2,6 г (-.) — (Е)-1-(4-хлорфенил) -2-(1, 2 4-триазол-1-ил) -4,4-диметил-1-пентен-3-ил7-(-) -ментоксиацетата и 40 см 957-ного водного раствора этанола, содержащего 0,4 г гидрата окиси калия, перемешивают при 30 С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в 201) см ледяной воды и экстрагируют 300 см этилацетата. Органическии слой высушивают над безводным сульфатом натрий и концентрируют под вакуумом. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси

2О четыреххлористый углерод — н-гексан.

Получают 1,2 г (-) — (Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(1,2,4-триаэол-t-ил)-4,4-диметил- 1-пентен-3-ол: (a 3 > — 16,0 (с — 1, СНС1 ); т.лл. 170-171 С.

25 Спектр ЯМР аналогичен спектру рацемата, описанного в примере 6.

Аналогично 1, 2 г (+) — ((Е) — 1-(4-хлорфенил) -2-(1,2,4-триаэол-1-ил)— — 4, 4 — диметил-1 — ленте н-3-ил )-(-) -ментоксиацетат обрабатывают 20 см

95/-ного водного раствора этанола, содержащего О,? r гидрата окиси ка лия, и полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси четыреххлористый углерод — н-гексан.

Получают 0,5 r (+)-(Е) — 1-(4-хлорфенил) -2-(1, 2,4-триазол-!.-ил)-4,4-диметил-1-пентен-3-ола Ld ) +14,0 (с

1,0, СНС1,); т.лл. 169-170 С.

Пример 9 (ссылочный) .

40 Синтез (-) и (+) -(Е) -1-(2,4-дихлорфе нил ) -2-(1, 2, 4-триаз ол-1-ил) -4, 4-диметил-1-пентен-3-ола посредством разделения диастереоизомерного сложного эфира.

Смесь 4 г (+) — (Е) — 1-(2,4-дихлорфенил) -2- (1, 2, 4-триазол-1 — ил) -4, 4-диметил-1-пентен-3-ола и 8 r хлористого (-) -ментоксиацетата перемешивают в

50 см пиридина при 70 С в течение

7 ч. Реакционную смесь обрабатывают таким же образом, как в примере 8. Неочищенное маслянистое вещество очищают хроматографией на силикагеле (150 r силикагеля; проявляющий растворитель — . н-гексан — ацетон 30:1). Получают

5 г (+) — ((Е) -(2,4-дихлорфенил) -2 -(1, 2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1° -пентен-3-ил g-(-) -ментоксиацетата.

7 12 лям в течение 30 мин 100 см эфирного раствора, содержащего 6,1 r (0,034 моль) (-) -метилэфедрина, и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. К смеси добавляют по каплям в течение

30 мин 45 см . эфирного раствора, содержащего 8,24 r (0,068 моль) И-этиланилина, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее к смеси добавляют

60 см эфирного раствора, содержащего 2,9 r (0,01 моль) (E)-1-(4-хлорфенил) -2-(1, 2,4-триазол-1-ил) -4,4-диметил-1-пентен-3-она, в течение 12 мин при температуре от -70 до -67 С и смесь перемешивают при -73 С в течение 3 ч при адиабатических условиях.

Смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре и к смеси добавляют 110 см 2 н.соляной кислоты, чтобы осуществить разложение.

Отделенный органический слой промывают 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем

100 см ледяной воды, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Получают 3,0 r кристаллов соединения триазолилового спирта: fo(g " +9,0 (с = 1,0, СНС1 ).

Навеску 2,5 г полученных кристаллов перекристаллизовывают дважды из смеси циклогексан — диоксан, получая

0,81 г (+) -(Е) -1-(4-хлорфенил) -2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1-пентен-3-ола: (о(7 g +15,7 (с = 1,0, 2%

СНС1,); т.пл. 169-170 С.

ЯМР-спектр идентичен спектру рацемата, описанного в примере 6

Пример 11. Синтез (+)-(Е)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триа" эол-1-ил) -4,4-диметил-1-пентен-3-ола с помощью асимметрического восстано- плекс получают способом, аналогичным способу примера 5, путем добавления к 20 см эфирного раствора, содержащего 0,63 r LiA1H<, 50 см эфирного раствора, содержащего 3,05 г N-метилэфедрина, а затем 20 см эфирного раствора, содержащего 4,12 г И-этиланилина. К полученному раствору добавляют при -70 С 30 см эфирного раствоо ра, содержащего 1,62 г (E) — 1-(2,4-ди-. хлорфенил) -2-(1, 2,4-триаз ол-1-ил)—

-4, 4-диметил-1-пентен-3-она. Получен158298

При повторении хроматографии на другой колонке (250 г силикагеля; проявляющий растворитель — н-гексан — бен-: эол — ацетон ?0:20:1) диастереоизомерная смесь сложного эфира дает

1, 6 r (-) — j(E) — 1-(2, 4-дихлорфенил)—

-2- (1, 2, 4-триа зол-1-ил) -4, 4-диметил-, -1-пентен-3-ил,-(-)-ментоксиацетата

2d (n > 1,5172) в качестве первого элю- 10 ата, 2 г диастереоизомерной смеси сложного эфира в качестве второго элюата и 0,7 r (+) — ((Е) -1-(2,4-дихлорфенил) 2 (1 2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1-пентен-3-ил 3-(-)-ментоксиаце15 тата (и,1 1,5102) в качестве последнего элюата.

Смесь 1,6 r (-) — ((Е) -1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1"пентен-3-ил)-(-)-ментокси- 20 ацетата и 30 см . 95 -ного водного раствора этанола, содержащего 0,2 г гидрата окиси калия, перемешивают при 25 С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в 200 см- ледяной воды 25 и экстрагируют 300 см этилацетата.

Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия и концентри руют под вакуумом. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллиэовыва" ют иэ смеси четыреххлористый углерод— н-гексан. Получают 0,8 r (-)-(E) 1†(2,4-дихлорфенил) -2-(1,?,4-триазол— 1-ил)-4,4-диметил-1-пентен-3-ола:

Го(2 g -31, 7 (с = 1, СНС1, ); т.пл.

160-161 С. 35

Спектр ЯМР аналогичен спектру рацемата, описанного в примере 7.

Аналогично 0,7 г (+) — ((E)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)—

-4,4-диметил-1-пентен-3-ил)-(-)-мен40 токсиацетата обрабатывают 20 см 90Хного водного раствора этанола, содержащего 0,1 r гидрата окиси калия, и полученные неочищенные кристаллы перекристаллиэовывают иэ смеси четырех- вления. хлористый углерод — н-гексан, Получа- Хиральный металловодородный ком; ют 0,3 r (+) †(E)-1 †(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диме-.: тил-1-пентен-3-ола: (o(3 g + 26,0 (с

И

1,0, СНС1,);: т.пл. 160-161 С.

Пример 10. Синтез (+)-(Е)-1-(4-хлорфенил) -2- (1, 2, 4-триаэол-1-1-ил)-4,4-диметил-1-пентен-З-ола с

Ф помощью асимметрического восстановления.

В 40 см эфирного раствора, содержащего 1,25 r (0,033 моль) LiA1H<, при ледяном охлаждении добавляют по кап15829 ную смесь перемешивают при -73 С в течение 5 ч при адиабатических условиях и оставляют стоять в течение но- . чи при комнатной температуре. К сме-. си добавляют 60 см 2 н.соляной кислоты, чтобы осуществить разложение.

Органический слой последовательно промывают 100 см насьпценного раствора бикарбоната натрия и 100 см ледяной воды, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением, Получают 1,82 r неочищенных кристаллов. Неочищенные кристаллы трижды перекристаллизовывают из смеси циклогексан — метанол

1 получая 0,41 г (+) -(Е) — 1-(2,4-дихлорфенил) -2-(1, 2, 4-триазол-1-ил) -4,4-диметил-1-пентен-3-ола: Q 7 +29 2

Д 1 (с = 1,0, СНС1,); точка плавления 20

160-161 С.

ЯМР-спектр идентичен спектру рацемата, описанного в примере 7 °

Пример 1?. Асимметрическое восстановление с помощью (-) -ментола. 25 !

К 0,4 г (0,01 моль) 1.1À1Í, растворенного в 30 см тетрагидрофурана, добавляют при 10 С 30 см тетрагидрофуранового раствора, содержащего

4,4 г {0,028 моль) (-)-ментола. 3атем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют при -30 С 50 см тетрагидрофуранового раствора, содержащего

2,0 г ((),007 моль) 1 †(4-хлорфенил)-2- 35 †(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4 — диметил-1-пентен-3-она. Затем смесь перемешивают в течение 2 ч, поддерживая тема пературу при -5 С. После добавления к смеси 5 см 1 н. соляной кислоты и 4Q удаления нерастворимых веществ фильтрованием фильтр ат выливают в 300 см ледяной воды и экстрагируют 500 см этилового эАира. Органический слой промывают 200 см насыщенного раство- 45 ра бикарбоната натрия, затем 200 см ледяной воды, высушивают над безводным. сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением, получая неочищенный маслянистый продукт. Неочи- 50 щенный продукт очищают фракционно хроматографией на колонке силикагеля (100 r снликагеля; проявляющий растворитель — н-гексан — ацетон 30:1).

Получают 0,5 г непрореагировавшего кетонного соединения, которое удаляют, и 1,3 г кристаллов (+)-(Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)—

-4,4-диметил-1-пентен-3-ола (посред14

87 ством кристаллизации из смеси четыреххлористый углерод — н-гексан): ({7 > +5,0 (с = 1, СНС1 ) .

Пример 13. Асимметрическое восстановление с помощью (-)-борнеола.

К 0,2 r (0 0053 моль) T iÀ1Í, растворенного в 30 см тетрагидрофурана

Э добавляют при 0 С 30 см тетрагидрофуранового раствора, содержащего

2,4 r (0,0155 моль) (+) -борнеола. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 мин. К смеси добавляют при Оо С 30 см тетрагидрофуранового раствора, содержащего

1,0 г (0,0034 моль) (Е) — 1-(4-хлорфенил) -?. †(1, 2,4-триазол-!-ил)-4,4-диметил-1-пентен-3-она и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

После добавления 0,5 см 1 н.соляной кислоты к смеси и удаления нераство" римых веществ посредством фильтрования фильтрат выливают в 300 см ледяной воды и экстрагируют. 500 см этилового эфира. Органический слой промывают ?00 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем

200 см ледяной воды, высушивают над безводным сульфатом натрия и .концентрируют под пониженным давлением, получая неочищенное маслянистое вещество. Неочищенное вещество фракционно очищают хроматографически на колонке силикагеля (100 r силикагеля; проявляющий растворитель — н-гекеан— ацетон 30:1). Получают 0,4 r непрореагировавшего кетона, который удаляют, и 0,45 г кристаллов (+) -(E)-1-(4xnopheнил) -2-(1,2,4-триазол-1-ил)—

-4,4-.диметил-t ïåíòåí-3-ола (посредством кристаллизации из смеси четыреххлористый углерод — н-гексан): (Ы3 > +3,? (c = 1, СНС1 ) ., Полезные свойства (-) -производных триазолилового спирта, полученных по предлагаемому способу, иллюстрируются следующими примерами.

Пример 14. Асимметрическое восстановление с использованием (+)ментола.

В смесь 0,4 r(0,,01 моль) ?.iAIH и 30 см толуола вводят при 10 С

30 см раствора толуола, содержащего

4,4 г (0,028 моль) (+)-ментола. К данной смеси, перемешанной при комна ной температуре в течение 30 мин о

t при -30 С добавляют 50 см раствора

15 158298 толуола, содержащего 2,0 г (0,007 моль)

1-(4-хлорфенил)-2 †(1,2,4-триазол-1-ил) -4,4-диметил-1-пентен-3-она. Полученную смесь перемешивают в течение, 2 ч, поддерживая температуру -5 С, 5

После добавления 5 см 1 н,соляной кислоты нерастворимые продукты удаляют путем фильтрации, фильтрат вливают в 300 см ледяной воды и экстрагируют

500 см простого этилового эфира.

Органический слой промывают последо" вательно 200 см насыщенного водного раствора кислого углекислого натрия . и 200 см охлажденной льдом во15 ды. Промытый органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, в резуль тате чего получают сырой продукт в ,виде масла. Сырой продукт очищают по- 20 средством хроматографии на силикагеле (100 г силикагеля; элюирующий растворитель — н-гексан — ацетон 30:1), в результате чего извлекают 1,1 г непрореагировавшего кетона и получают

0,54 г (после кристаллизации из смеси четыреххлористый углерод — н-гексан) кристаллического (-)-(Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-.èë)—

-4 4-диметил-1-пентен-3-ола: ((f5

Р . 30 — 5,0 (с = 1, СНС1,).

Пример 15. Асимметрическое восстановление с использованием (+) -N-метилэфедрина.

В раствор 1,25 г (0,033 моль)

LiAIH в 40 см н-.гексана, охлажденный во льду, вводят 100 см раствора н-гексана, содержащего 6, 1 r (0,034 моля) (+)-N-метилэфедрина,в виде капель в течение 30 мин и затем смесь перемешивают в течение 15 мин поддерживая температуру постоянной.

Затем к смеси добавляют по каплям

45 см раствора н-гексана, содержащего 8,24 г (0,068 моль) N-этиланилина, 45 в течение 30 мин и после этого перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, Затем в смесь вводят

60 см раствора н-гексана, содержащего 2,9 г (0,01 моль) (Е)-1-(4-хлорфе- 5(1 нил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1-пентен-З-она, в течение 15 мин при температуре от -70 до -60 С.

Смесь выдерживают в течение 4 ч при

-60 С и затем ее смешивают с 110 см

2 н.соляной кислоты с целью равложения. Органический слой отделяют, про» мывают последовательно 100 см насыщенного водного раствора сульфата

16 натрия и выпаривают в вакууме, в результате чего получают 3,0 r кристаллического триаэолильного соединения:

jul pÐ "8 7 (с=1,0, CHCl ). 25 г этих кристаллов дважды перекристаллиэовывают из смеси циклогексен — диоксан. Получают 0,5 г (-)-(Е)-1-(4-хлорфенил) -2- (1, 2, 4-триаэол-1-ил)—

-4, 4-диме тил-1-пентен-3-ола: 3 г

-13,5 (с = 1,0, CHCl ); т.пл. 170—

171 С. (Пример 16. Подавление роста грибка, Нагревают среду, содержащую 5 г полипептона, 20 r солодового экстракта, 20 r сахарозы и 20 г агара на 1 л воды, чтобы получить жидкий раствор.

К ожиженной среде добавляют заранее определенное количество разбавленного образца исследуемого соединения в виде эмульгируемого концентрата с тем, чтобы поддерживать концентрацию каждого образца в среде на заранее определенном уровне. После тщательного перемешивания среду выливают в чашку

Петри, чтобы получить агаровую чашку.

После этого, как агар затвердевает, его заражают суспензией колонии или конидия исследуемых грибков ° Время инкубационного периода (период времени от заражения до наблюдения) для различных видов грибков приведено нйже.Температура инкубации 20 С для о

Venturia inaequalis и 28 C для остальных грибков.

Вид грибка

Активность подавления роста грибков исследуемого соединения сценивали по концентрации, при которой подавляется 90 роста мицелия (ЕД,).

Результаты исследований приведены в табл. 1.

Helminthosporium gramineum

Penicillium italicum

Venturia inaequalis

Valsa mali

Mycosphaerella melonis

Diaporthe citri

Ustilago nuda

Verticillium albo atrum

Septoria tritici

Cercospora beticola

Период инкубации, дни (Н@) 6 (Pi) 6 (Vi) 7 (Vm) 4 (Мп) 4 (Dc) 6 (un) 6 (Va) 7 (St) 7 (СЪ) 7

l8

1582987

Таблица 1

ЕДЯТ в Ч/млн

Вид грибка.Соединения по примерам

5 J 6

7 10 11

>25,0

>25,0

25,0

)25,0 25,0

)25,0

>25,0

>25, 0

>25,0

>25,0

)25,0

725,0

25,0

>25,0

)25,0

>25,0

)25,0

>25,0

)25,0

725,0

6,0 6,0

0,4 1,0

0,1 0,1

0,4 0,1

1,3 1,0

5,0 5,0

5 0 5 0

1,3 1,3

1,0 0,4

1,5 1,5

1,5

0,2

<0,1 (0,1

0,2

1,0

5,0

0,4

0,1

0,1

1,5

0,1 (О,!

0,1

0,3

0,4

5,0

0,4

04

0,4

Hg

Pi

Vi

Чш

Мп

DC

Пп

Ча

St

СЬ

Не видно ни колонии, ни повреждения

На поверхности листа заметны колонии или повреждения на площади менее 57 от полной площади листа

На поверхности листа заметны колонии или повреждения на площади менее 20% от полной площади листа

0,5

На поверхности листа заметны колонии или повреждения на площади менее 50Х от полной площади листа

Степень заболе- (индекс повреждения) х(число листьев) M) ГЙТ % х 100 Ж (Ж), /

Как видно из результатов, приведен-. ных в табл.,1 (-)-производные триаэолилового спирта, полученные по предлагаемому способу (соединения по примерам 3 и 5), обладают значительно лучшим противогрибковым спектром дей" ствия по сравнению с (+)-производными триаэолилового спирта (соединения по примерам 6 и 7) и с рацематами (соединения по примерам 10 и 1!).

Пример 17. Эффект ограничения листовой пятнистости земляного ореха.

Пластиковый горшок объемом 85 мл, заполненный песчаным суглинком, зисе- 35 вали земляным орехом (сорт полувертикальный) при норме 1 семя на горшок.

Семена выращивали в теплице с кондиционированным воздухом при 25 — 30 С в течение 12 дней. Получали молодые 40 сеянпы земляного ореха, выращенные до стадии третьего листа. На этой стадии листву опрыскивали эмульгируемым концентратом каждого исследуемого соединения при норме 10 мл/горшок. 45

После сушки на воздухе сеянцы заражали Cercospora personata, затем закрывали листом поливинилхлоридной пленки, чтобы поддерживать влажность, и оставляли стоять в теплице с конди- 50 ционированным воздухом при 25-30 С.

Для Фого, чтобы полностью проявилось заболевание, сеянцы культивировали еще в течение 10 дней в указанной

I !

I теплице. Затем исследовали листву каждого сеянца для определения симптомов заболевания.

Проявление повреждения на осмотренном листе оценивали одним из пяти индексов, т.е. О, 0,5, 1, 2 и 4:

Индекс Вид повреждения повреждения

4 На поверхности листа заметны колонии или повреждения на площади свыше 507 от полной площади листа

Степень заболевания листа оценивали по формуле

1582987 20 контрольное значение по следующему уравнению:

Затем рассчитывали

Контрольное 100 — Степень заболевания в обработанном горшке ioo значение (7) Степень заболевания в контрольном горшке

Концентрация активного ин

Контрольное значение, 7

Соединение по примеру гр едиен та, ч/млн

2О Соединение по примеру

Концентрация активного ин гредиента, ч./млн

Контрольное значение 7

100

12,5

3,1

12,5

3,1

100

038

0,2

100

0 0

12,0

3,1

0,8

0,2

100

12,5

3,1

30

0,8

0,2

12,5

3,1

91

0 8

0,2

12,5

3,1

97

10

0,8

0,2

84

0,8

0,2

Результаты испытаний приведены в табл. 2.

Как видно из. табл. 2, (-)-производное триазолилового спирта облада" ет более сильным эффектом ограничения по сравнению с (+)-производным триазолилового спирта и с рацематом.

Таблица 2

Пример 18. Эффект ограничения коричневой ржавчины пшеницы (ле" чебный эффект) в испытании на молодых . сеянцах.

Пластиковый горшок объемом 85 мл:, заполненный песчаным суглинком, засевали семенами пшеницы (сорт Норин 61) при норме 10-15. семян на горшок и сеянцы культивировали в течение

7 дней в теплице с кондиционированным воздухом при 18-23 С. Выращивали се.— о янцы молодой пшеницы до стадии роста первых листьев. На этой стадии сеян:цы заражали Puccina recondita и оста-. вляли стоять в увлажненной камере при

23 С в течение 16 ч. Затем растения. о опрыскивали разбавленной эмульсией исследуемого соединения при норме

10 мп на. горшок. Горшок с сеянцами выдерживали в термостатированной камере при 23 С, культивировали в тео чение 10 дней при облучении флюорес— центными лампами и отмечали симптомы заболевания на первом листе. Способ оценки симптомов и способ расчета контрольного значения аналогичны описанным в примере 17, Результаты испытаний приведены в табл, 3.

Как видно из табл . 3, (-) -производное триазолилового спирта проявляет намного более высокий лечебный эффект IIo сравнению .He TolIbKo c (+)— производным триаэолилового спирта, но также и с рацематом.

Т а б л н ц а 3

П р и и е р 19. Эфф êò ограничения яблоневой парши (лечебный эффект) в испытании на сеянцах.

Пластиковые горшки объемом 85 мл, заполненные песчаным суглинком, засевали 2 или 3 яблочными семечками и культивировали их в камере при 23 .—

28 С в течение 30 дней„ Получали сеянцы в стадии от пятого до шестого листа. Сеянцы в этой стадии заражали

5O Venturia znaequalis и оставляли стоять в увлажняемой темной камере (относительная влажность 90! илн вьnue)

О при 15 С, Через четыре дня после этоrо листву опрыскивали водной разбавленной жидкостью исследуемого соединения в виде эмульгируемого концент-, рата, которую наносили ири норме

10 мл на горшок. Горшок оставляли стоять в течение ?0-21 дня н термо21

1582987 статируемой камере при 15 С при освещении и увлажнении. Затем листву исследовали для определения симптомов заболевания, Определение степени заболевания и расчет контрольного зна5 чения осуществляли так же, как в примере 17.

Результаты испытаний приведены в табл. 4..

Как видно из табл. 4, лечебный эффект (-)-производного триазолилового спирта намного выше лечебного эффекта (+)-производного триазолилового спирта и лечебного эффекта рацемата.

Таблица 4

Продолжение табл.4

3,1

0,8

3,1

0,8

3,1

0,8

I

Пример 20. Замедление росе та пшеницы, Пластиковый горшок объемом 85 мл,, заполненный песчаным суглинком, засевали 10-15 семенами пшеницы (сорт

Чикуго Р 2), которые были пропитаны водным разбавленным раствором иссле дуемого соединения в форме эмульгируемого концентрата. Семена культивировали при 18-23 С течение 7 дней.

Затем измеряли длину листа и определяли процентное удлинение путем сравнения с длиной листа в контрольном

30 горшке, 100

3,1

0,8

100

3,1

0,8

3,1

0,8

Длина растения в обработанном горшке х 100.

Длина растения в контрольном горшке, Продолжение табл.5

12,5

3,1. 54

1О!

2,5

3,1

62

83,45

12,5

3,1

105

45

50 Пример 21. Замедление роста.

Горшечную хризантему (сорт Пара- гон) культивировали в 4,8-дюймовом глиняном горшке., заполненном 500 r искусственной почвы, состоящей из морского песка, горной почвы и торфа.

Через две недели после посадки растения прищипывали для формирования тройного направления роста ствола.

69

83

96, 100

115

12 5

3,1

12,5

3,1

133

138

33

12 5

3,1

I 1 результаты испытания приведены в 35 табл.. 5 °

Как видно из табл. 5, замедление роста растения, вызванное (-)-.произ-. водным триазолилового спирта намного меньше, чем соответствующий показа- 4р тель при использовании (+)-производного триазолилового спирта или рацемата.

Таблица 5

Контроль (необр аботанные) — 138 100.

87 24 триаэолилового спирта (соединения по примерам 3 и