Способ получения азетидин-3-карбоновой кислоты или ее n- бензилпроизводного

Способ получения азетидин-3-карбоновой кислоты или ее n- бензилпроизводного

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения азетидин-3-карбоновой кислоты или ее N-бензильного замещенного-полупродуктов для синтеза активных веществ. Цель - упрощение процесса и повышение его эффективности. Синтез ведут окислением N-бензил-3-окси(или 3,3-диокси)метилазетидина с помощью соединения никеля(3+) лучше в электрохимической ячейке, содержащей электродный цилиндр(он образован намоткой по спирали гибкого пакета чередующихся слоев - электродных и промежуточных электроизоляционных, через которые поступает электролит), с пропусканием через ячейку электрического заряда 8 - 22 фарадей на 1 моль окисляемого азетидина. При пропускании тока ионы никеля (3+) находятся на поверхности анода и одновременно в контакте с ионами никеля(2+) и гидратом окиси щелочного металла. Для окисления лучше использовать перекись никеля, полученную IN SITU реакцией гипогалита щелочного металла с солью никеля(2+). Целевой продукт выделяют или проводят декарбоксилирование образующейся 3,3-дикарбоновой кислоты, или при необходимости удаляют с азота бензильную группу. Эти условия обеспечивают упрощение процесса за счет применения дешевых и доступных исходных веществ, позволяющих использовать оборудование меньшего масштаба. 5 з.п. ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1)У С 07 D ?05/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СООК

R—

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 4027253/23-04 (22) 14. 04. 86 (31) 8509746 (32) 16.04.85 (33) -BG (46) 15,08.90. Бю. 1;. 30 (71) Шелл Интернэшнл Рисерч Иаатсхап1тий Б.В. (NL) (72) Питер Адрион Вербругг, Жаннетье

Де Вааль (NL) и Дэвид Вилльям Софер (СВ) (53) 547.718,07(088.8) (56) Европейский патент и"- 0029265, кл. А 01 N 43/44, 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗЕТИДИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ N-БЕНЗИЛПРОИЗВОДНОГО (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения аэетидин-3-карбоновой кислоты или ее

iV-бензильного эамещенного — полупродуктов для синтеза активных веществ.

Цель †.упрощение процесса и повьппение

его эффективности. Синтез ведут окис-. лением N-бензил-3-окси(или 3,3-диокси)метилазетидина с помощью соединеИзобретение относится к способам получения аэетидин-3-карбоновой кислоты или ее N-бензилпроизводного общей формулы где К, — водород или бензил.

-SU„, 15 512 А 3

2 ния. никеля (3+) лучше в электрохимической ячейке, содержащей электродный цилиндр (он образован намоткой по спирали гибкого пакета чередующихся слоев — электродных и промежуточных электроизоляционных, через которые поступает электролит), с пропусканием через ячейку электрического заряда 8

22 фарадей íà 1 моль окисляемого азетидина. При пропускании тока о никеля (3+) находятся на поверхности анода и одновременно в контакте с ионами никеля (2+) и гидратом окиси щелочного металла. Для окисления лучше использовать перекись никеля, полученную in situ реакцией гипогалита щелочного металла с солью никеля (2+). Целевой продукт выделяют или проводят декарбоксилирование образующейся 3,3-дикарбоновой кислоты, или при необходимости удаляют с азота бензильную группу. Эти условия обеспечивают упрощение процесса за счет применения дешевых и доступных исходных веществ, позволяющих использовать оборудование меньшего масштаба. 5 з.п. ф-лы .

Цель изобретения — упрощение процесса и повышение экономического эффекта за счет применения дешевых и более доступных исходных продуктов, позволяющих использовать оборудование меньшего масштаба.

П р и и е р 1. Электрохимическое окисление N-бензил-З, 3-бис (оксиметил) азетидина.

1586512

Стеклянный химический стакан емкостью 200 мл снабжают цилиндрическим никелевым анодом (высота 4,0 см, диаметр 4,50 см) и стальным сетчатым като- ° дом высота 4,0 см, диаметр 4,40 см, характеристика сетки: отверстия

0,16 мм, толщина проволоки 0,1 мм), расположенным внутри цилиндрического анода и отделенным от анода полипропи-10 леновым сетчатым цилиндром (высота

4,5 см, диаметр 4,45 см,.характеристика сетки: отверстия 0,18 мм, толщина волокна 0,15 мм). Полученную таким образом электролитическую ячейку снаб-15 жают полипропиленовой крышкой и стержнем магнитной мешалки для обеспечения энергичного перемешивания содержимого ячейки. В ячейку загружают 150 мл

1,0 М водного раствора гидрата окиси натрия, добавляют 15,5 r N-бензил-3, 3-бис(оксиметил)азетидина и растворя-! ют при перемешивании, а затем О,S r нитрата никеля (1Х) в 1 мл воды.

-о

Электролиз осуществляют при 25 С, 25 пропуская электрический ток в 0,6 А . через ячейку в течение 30 ч (9 Ф/моль

N-бензил-3,3-бис(оксиметил)азетидина).

Разность потенциалов на ячейке поддерживают на уровне 1,9-2,1 В до послед- 30 него Ф/моль (примерно последние 3 ч), после чего разность потенциалов увеличивают до 2, S В.

Электролит фильтруют, в результате чего получают бледно-желтый раствор, который выпаривают при пониженном давлении до трети его первоначального объема. Добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту до достижения рН 2, затем смесь выдерживают в течение 16 ч. Белое твердое вещество, 40 которое выпадает в осадок, отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат под вакуумом, в результате чего полу= чают 10 9 г N-бензилазетидин-3 3-диУ Э

45 карбоновой кислоты в виде белого порошка, чистой (жидкостная хроматография под высоким давлением) 92/, т,пл.

170 С (c paзложением).

Продукт разлагается при нагревании (поэтому нет смысла говорить о температуре точки плавления) и характеризуется ЯМР-спектром его соли натрия.

ИК-спектр, см . 1800-3000 (широкий пик поглощения, ОН-связи); 1705 острый пик (СООН); 1640 (высокий и широкий пик, СОО ); 685, 720, 775, 810, 825, 876 (высокие, острые пики).

Добавление гидрата окиси натрия в свободную кислоту дает двунатриевую соль в виде растворимого в воде белого порошка (температуры точки плавления нет) .

ЯМР-спектр (О 0), ppm: 7,35 5 Н, с.;3 75 2Н, с. ; 3 70 (4 Н, с )

ИК-спектр, см : 36?О (острый пик);

1600 (высокий широкий двойной пик, C00 ; 780, 755 и 705 (острые пики).

Аналогичным образом получают двукалевую соль в виде растворимого в воде белого порошка (температуры точки плавления нет).

ИК-спектр, см : 3625 (острый пик);

1600 (высокий широкий пик, СОО

1205 (небольшой), 1140 (небольшой), 1080 (небольшой), 1065 (небольшой), 1033, 965, 945, 890, 870, 780, 752, 720 (острые пики).

Добавление ионов кальция или магния в раствор указанной соли натрия дает, соответственно двухосновные соли кальция или магния, причем каждая имеет вид белого порошка, плохо растворимого в воде.

ИК-спектр (соль кальция), см

1550 (высокий широкий пик, СОО

1200 (острый двойной); 1080 (острый);

1035 (острый двойной); 950, 880 (высокий), 785, 750, 720 (двойной),700 (острые пики) °

ИК-спектр (соль магния) см

1625 и 1565 (высокие широкие пики, СОО ; 1300, 1250, 1230 (двойной), 1195, 1055, 1045, .965, 925, 900, 840, 800, 765, 725, 705 (острые пики).

Пример 2. Электрохимическое окисление N-бензил-3-оксиметил азетидина.

Стеклянный химический стакан емкостью 200 мп снабжают плоским никелевым электродом (6,8 4,7 см) и плоским платиновым электродом (4,8 4,8 см), оба располагали вертикально приблизительно на расстоянии 3 см друг от друга. Полученную таким образом ячейку для электролиза снабжают полипропиленовой крьппкой и стержнем магнитной мешалки для обеспечения энергичного перемешивания содержимого ячейки.

Перед активацией .никелевого электрода оба электрода промывают 2 М водным раствором хлористоводородной кислоты, а затем водой. Никелевый элект-! род активируют. В ячейку загружают

150 мл водного раствора, содержащего

5 158651 ацетат натрия (О, 1 моль), нитрат никеля (II) (0,05 моль) и гидрат окиси натрия (0,005 моль). Электрический ток в 32 мА пропускают через ячейку (никель в качестве анода и платина в качестве катода) в течение 10 с, а затем полярности электродов иеняют на

5 с. Полярность снова меняют, повторяя процедуру в течение 5 мин, в течение которых на никелевом электроде образовалось темное отложение. Раствор удаляют, электроды и ячейку промывают водой.

В ячейку заливают 150 мл 0,5 м водного раствора гидрата окиси натрия и добавляют N-бензил-3-оксиметилазетидин(2,0 г). Электролиз осуществляют при 25 С, пропуская электрический ток в 0,1 А через ячейку (никель в качест- 20 ве анода, а пластина в качестве катода) в течение .24,3 ч (8Ф/моль N-бензил-3-(оксиметил)азетидина).

Электролит экстрагируют диэтиловым простым эфиром (50 мп, 2 раза), а вод- 25 ный слой подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до достижения рН S. Затем раствор выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении и остаток промывают метано- 30 лом (150 мл) ° В результате выпаривания метанола получают твердое вещество бежевого цвета (2,4 r) которое подвергают очистке при помощи ионообменной смолы типа "Доуекс 50", в результате чего получают N -бензилазети35

° дин-3-карбоновую кислоту (1,33 r, изолиреванный выход 62Х), т.пл. 152-154 С.

Пример 3. Электрохимическое окисление N-бензил-3,3-бис(оксиметил) 40 азетидина при 60 С.

В соответствии со стадией активации никелевого анода и процедурой электролиза по примеру 2 N-бензил-3, 3-бис(оксиметил)азетидин (10,0 г), 45 подвергают окислению э 2,0 M водном растворе гидрата окиси натрия при

60 С, используя плотность тока

14 мА/см- до достижения 12,6 Ф/моль

N-бензил-3,3-бис(оксиметил)азетидина.

Электролит охлаждают, экстрагируют диэтиловым простым эфиром (50 мп, 2 раза) и подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до, достижения рН 2. Этот раствор кипятят при дефпегмации в течение 2 ч, затем

% подвергают нейтрализации до рН 7 водным раствором гидрата окиси натрия и выпаривают до сухого состояния. Поду2 6 ченное таким образом твердое вещество перемешивают в кнпящеи иэопропиловом спирте и хлорид натрия удаляют фильтрацией. Иэопропиловый спирт выпариват ют, в результате чего получают N-бензилаэетидин-. 3-карбоновую кислоту в виде бледно-желтого твердого вещества (8,13 г, чистота 80Х, изолированный выход 70Х);

П р и и е р 4. Электрохимнческое окисление N-бенэил-3,3-бис(оксиметил) азетидина в ячейке типа "Швейцарский цилиндр с последующим превращением в двунатриевую соль 1-бенэилазетидин-3,3-дикарбоновой кислоты. Эту ячейку используют в качестве части контура циркуляции жидкости, состоящего, соответственно, из насоса, расходомера, ячейки типа Швейцарский цилиндр" (имеющей площадь анода 0,6 м ), теплообменннка и сосуда для переиешивания (иешалки). Этот сосуд используют для отделения газообразного водорода, образующегося в реакторе, от жидкости и, кроме того, для добавления ингредиентов и для измерения рН.

Ячейку предварительно обрабатывают при помощи циркуляции через нее

0 03 M раствора азотной кислоты в воде, затем раствором 25,5 r NaOH (0,64 моль) в 350 г воды, в который предварительно добавляют раствор

5 ииоль Ni(NO>) . Bo вреия циркуляции щелочного, раствора соли никеля через ячейку пропускают в течение

10 иин электрический ток в 2А. Это приводит к осаждению на поверхности электрода большей части коллоидной гидроокиси никеля, которая образуется при смешении N i (NO @) z с раствором

NaOH. В этот раствор добавляют раствор 43,9 r (0,21 моль) N-бензил-3,3-бис(оксиметил)аэетидина в 40 г воды.

Этот раствор окисляют при помощи заряда в 49 А/ч (1,83 е, 8,7 Ф/моль) при разности потенциалов на ячейке

2-2,5 В. Средняя по времени плотность тока составляет 33 A/ìz . Скорость циркуляции жидкости составляет

55 л/ч..Температура жидкости изменяо ется в пределах от 20 до 30 С. Различные пробы, взятые в течение реакции, составляют до 10Х от первона»; чального объема исходного материала.

Полученный в результате раствор экстрагируют простым эфиром для удаления примеси (0,6 r) а затем концентрируют до 237 г дистилляцией воды

1586512 этой сетки 0,32 мм, а промежуток между нитями 0,8 мм. Макроскопическая площадь поверхности каждого электрода (т.е. суммарная площадь двух его поверхностей) 0,5 м . Электроды разделяют на расстоянии 0,8 мм при помо- 40 щи тканой полипропиленовой сетки. Эту ячейку используют в качестве части контура циркулирующей жидкости, содержащего насос, расходомер, электрохимическую ячейку, отстойник для удаления 45 газа, выделяющегося в ячейке,и сосуд для перемешивания. Охлаждение жидкости осуществляют при помощи рубашки с циркулирующей водой вокруг отстойника и сосуда для перемешивания, 5,0 г гексагидрата нитрата никеля растворяют в 10 мл воды. В 700 мл воды растворяют 342 r N-бензил-3,3-бис (оксиметил)азетидина. В 500 мл воды растворяют 232 г гидрата окиси натрия.55

Эти растворы заливают в смеситель при добавлении воды до общего объема

1,5 л. Раствор перемешивают и затем подключают разность потенциалов в

50 при пониженном давлении. В этот Раствор добавляют 750 мл 963-ного этанола. При этом выпадает осадок в виде белой соли. После дефлегмации этой смеси в течение 1 ч при 85ОС и последующего охлаждения до комнатной температуры соль отделяют фильтрацией.

Фильтрат снова концентрируют при пониженном давлении до массы 69 г. В него 10 добавляют 400 мп 967.-ного этанола, После дефлегмации в течение 1 ч и последующего охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок отделяют фильтрацией. 15

Соединенные осадки после сушки, имеют массу 46,3 г, содержат 66 мас.7 двунатриевой соли N-бензилазетидин-3, 3-дикарбоновой кислоты согласно ЖХВД (жидкостной хроматографии под высо- 20 ким давлением). Выход в пересчете на исхоцный материал составляет 57 мол,7.

Согласно ЯМР-спектроскопии, осадок не содержит других органических материалов, оставшиеся 34X приходятся на кар-25 бонат натрия.

Пример 5. Электрохимическое окисление Х-бензил-3,3-бнс(оксиметил) азетидина в ячейке типа Швейцарский цилиндр" с последующим превращением в 30 двунатриевую соль 1-бензилазетидин-3, 3-дикарбоновой кислоты.

Каждый электрод изготавливают из никелевой мелкой сетки. Диаметр нити

2,3 В. Плотность тока 300 А/м . Скорость циркуляции 60 л/ч. Температура раствора, поступающего в ячейку, 35 С, а покидающего ячейку — 500C. Электролиз продолжают в течение 1,5 ч до

9,0 Ф/моль диола. Затем плотность тока снижают до 40 а/м для осуществления превращения небольшого оставшегося количества исходного материала, не производя нежелательного разложения воды. Средняя по времени плотность тока, используемая в течение этого процесса, составляет приблизительно

250 а/м

Систему осушают и промывают водой.

Воду выпаривают при пониженном давлении до начала кристаллизации. Добавляют метанол в объеме, превышающем приблизительно в два раза объем оставшегося раствора, в течение 0,5 ч при 60 С.

Полученный раствор охлаждают до окружающей температуры в течение более

2 ч. Крупнозернистые кристаллы, выпавшие в осадок, удаляют фильтрацией, промывают в метаноле и сушат. Метанол и воду выпаривают из фильтрата до начала кристаллизации. Затем добавляют метанол в объеме, который приблизительно в два раза превышает объем оставшегося раствора, в течение 0,5 ч при 60 С. Полученный раствор охлаждают до окружающей температуры в течение более 2 ч, а полученные в результате кристаллы добавляют к первой партии кристаллов.

Соединенные осадки после сушки содержат приблизительно 65/ двунатриевой соли N-бензилазетидин-3,3-дикарбоновой кислоты, остальное приходится на карбонат натрия. Выход в пересчете на исходный материал составляет приблизительно 70 мол.7.

Пример 6. Окисление N-бензил-3,3-бис(оксиметил)азетидина полученной заранее перекисью никеля.

10Х-ный водный раствор гипохлорита (150 мл), содержащий 32,3 r гидрата окиси натрия, добавляют при перемешивании в сульфат никеля, 6,0 Н О (100 r) в 230 мп воды в течение 0,5ч при комнатной температуре. Спустя еще

1 ч полученный в результате черный осадок отделяют фильтрацией, промывают несколько раз водой, а затем сушат в эксикаторе над хлоридом кальция °

Полученная в результате перекись ни1586512

10 келя содержит 0,0037 r атом активного кислорода на 1 r продукта.

N-бензил-3, 3-бис (оксиметил) аэетидин (2,1 г, 10 ммоль), гидрат окиси натрия (1,6 г, 40 ммоль) и воду (30 мл) перемешивают при 20 С, продолжая перемешивание при добавлении перекиси никеля (22 r) в течение

24 ч. Гидрат окиси никеля отделяют в виде зеленого осадка при помощи фильтрации, после чего остается желтый водный раствор, который выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении. Как было установлено при помощи высокочувствительной жидкостной хроматографии, твердый остаток содержит более 80 мас.X двунатриевой соли N-бензилазетидин-3,3-дикарбоновой кислоты. 20

Пример 7. Окисление N-бензил-3, 3-бис (оксиметил) а э етидина пер екисью никеля.

Бром (10,6 г) медленно добавляют 25 при 20 С в течение 8 ч в смесь N-бено зил-3, 3-бис (оксиметил) азетидина (2,1 г) в воде (50 мл), содержащую гидрат окиси натрия (9,3 г) ихлорид никеля, 6Н О (1,5 г) . После перемеши- 30 вания в течение ночи зеленый осадок гидрата окиси никеля отделяют фильтрацией, а фильтрат выпаривают до сухого состояния. Остаток кипятят в этаноле и нерастворившийся материал (целевой продукт в виде соли натрия и бромид натрия) отделяют и обрабатывают, в результате чего получают N-бензилазетидин-3,3-дикарбоновую кислоту.

Пример 8. Окисление N-бензил-3- (оксиметил) азетидина при помощи пер ек иси ник еля .

Гидрат окиси натрия (1,7 r) и хлорид никеля (0,35 г) растворяют в воде (20 мл) . N-бензил-3-(оксиметил) азетидин (1,06 r) растворяют в диоксане (10 мл) и оба раствора смешивают, в результате. чего получают эмульсию молочного цвета. Добавляют по каплям бром (2 r) в течение более 4 ч при

20 С и после перемешивания еще в течение 3 ч избыток перекиси никеля разрушают сульфитом натрия, а осадок отделяют фильтрацией.

Прозрачный фильтрат сначала подкисляют до рН 7 добавлением гидрата окиси натрия и раствор кипятят до получения сухого материала. N-бензилазетидин-3-карбоновую кислоту выделяют из остатков солей.

Пример 9. Получение N-бенэилазетидин-3,3-дикарбоновой кислоты из неочищенной двунатриевой соли.

Порцию в 49,3 r неочищенной двунатриевой соли N-бензилазетидин-3 3-дикарбоновой.кислоты, полученной по примеру 4 с чистотой 72,6Х, соответствующей 128 ммоль, растворяют в 150 мл воды. Этот раствор подкисляют при комнатной температуре при помощи медленного (1 ч) добавления концентрированной хлористоводородной кислоты (36X) до достижения рН 1,5. Полученный Ьсадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат, в результате чего получают 27,3 г N-бензилазетидин-3,3-дикарбоновой кислоты с чистотой 1007, установленной при помощи ЖХВД. Иолярный выход составил 912 в пересчете на цвунатриевую соль, П р и и е р 10. Получение N-бензил-3-(оксиметил)азетидин-3-карбоновой кислоты при помощи электролитического окисления.

800 мл стеклянный химический стакан снабжают цилиндрическим никелевым сетчать;м анодом {высота 13 5 см, диаметр 8 см, тип сетки: отверстие

0,16 ж, толщина проволоки 0,1 мм), а в его центр вставляют катодный стержень из нержавеющей стали (2 см в диаметре), Полученную таким образом ячейку для электролиза снабжают крышкой из тефлона H стержнем магнитной мешалки для обеспечения энергичного перемесвания содержимого ячейки.

После стадии активации никелевого анода по примеру 2 в ячейку заливают 100 мл 1,0 М водного раствора гидрата окиси натрия и добавляют N-бензил-3,3-бис(оксиметил)азетидин (20,7 г). Злектролиз осуществляют

-о при 25 С, пропуская электрический ток в 0,6? А через ячейку (никель в качестве анода, сталь в качестве катода)- в течение 6,0 ч, а затем пропуская электрический ток в 3,5 А (та же полярность электродов) в течение

5,0 ч (8 Ф/моль N-бенэил-3,3-бис(ок симетил)азетидина).

Продукт э тектролиза извлекают, быстро испаряя большую часть воды, в результате чего образуется примерно

60 r полутвердого остатка, который кипятят в 200 мп этанола. После охлаждения твердое вещество отделяют фильт- I I 158651 рацией, в результате чего получают двунатриевую соль N-бензилазетидин-3, 3"дикарбоновой кислоты, Этаноловый ильтрат выпаривают, а остаточный

5 раствор концентрированной щелочи перемешивают с тетрагидрофураном (200 мл), в результате чего получают белое твердое вещество на границе фаэ емцу желтым верхним слоем и бесцветным водным слоем. Это твердое вещесто вьделяют на стеклянном фильтре и омывают тетрагидрофураном, в резуль° ° ате чего получают натриевую соль

-бензил-3-(оксиметил)азетидин-3-кар оновой кислоты.

Эту соль растворяют в воде, нерастворимые примеси отделяют фильтрацией, одкисляют до рН 2 при помощи хлорис1оводородной кислоты и экстрагируют 2Р

1 ростым эфиром. Затем продукт нейтрализуют,(рН 7) бикарбонатом натрия и, аминооксикислоту отделяют от неорга нических материалов известным спосо бом, в результате чего получают 5 г 25 белого твердого вещества N-бензил-3-(оксиметил)азетидин-3-карбоновой кислоты.

ЯИР-спектр, ppm: 7,50 (5H,c.); 4,35

)(2Н,с.); 4,20 (?H,с.); 4,12 (2Н,с.); 30

3,72 (2Н, с.), ИК-спектр (пики), см : 3250 (высокий, широкий); 1800-2800 (широкий, OH свя зи); 1620 (высокий широкий, COO");

1060 (высокий острый); 880, 760, 705.

Пример 11. Превращение N-бензилазетидин-3 3-дикарбоновой кислоты в М-бензилазетидин-3-карбоновую кислоту, Смесь N-бензилазетидин-3,3-дикар- 40 боновой кислоты (6,0 r, 25 ммоль) и уксусной кислоты (60 r) нагревают до

95 C при перемешивании. Это приводит к выделению СО и растворению твердо.о го вещества. Спустя 1 ч при 95 С вы- 45 деление газа прекращается. В результате ЯМР-анализа установлено, что дикарбоксилирование в N-бенэилаэетидин-3-карбоновую кислоту закончено.

Пример 12 ° Превращение дву- 50 натриевой соли N-бензилазетидин-3, 3-дикарбоновой кислоты в N-бензил-3-карбоксиазетидин.

Смесь двунатриевой соли N-бензилазетидин-3,3-дикарбоновой кислоты и 55 карбоната натрия (приблизительно в отношении 2:1 по массе, общая масса

7,5 r) растворяют в 100 мп смеси толуол — уксусная кислота (2) 1. 0(0). При

l2 этом сразу же нэ карбоната натрия начинает выделяться гаэ, двуокись углерода. Смесь нагревают и перемешивают, а затем подвергают дефлегмации на сепараторе воды Дина-Штарка. После выделения двуокиси углерода в течение

0,5 ч это вьделение прекращается.и отделяют 1,5 мл смеси уксусная кислота — вода. Слегка мутный раствор охлаждают до комнатной температуры. При помощи фильтрации выделяют белое пушистое твердое вещество, содержащее ацетат натрия (3,6 г), В результате дистилляции прозрачного фипьтрата по.лучают 4,5 r N-бензил-3-карбоксиазетидина.

Пример 13. Превращение N-бензилазетидин-3-карбоновой кислоты в азетидин-3-карбоновую кислоту.

Раствор N-бензилазетидин-3-карбоновой кислоты охлаждают до 50 С, и добавляют 0,6 г палладия на древесном угле в качестве катализатора (содержащего 10 мас.Х палладия). Затем при атмосферном давлении через раствор барботируют в течение 3 ч водород. При помощи ЯИР- спектроскопии установлено, что к этому моменту гидролиз завершился. Катализатор отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до формирования кристаллов. При помощи добавления иэо-. пропанола (50 мл) продукт осаждают.

В результате фильтрации и сушки получают 2,39 г азетидин-3-карбоновой кислоты с чистотой 97,4Х (ЖХВД), что соответствует 93Х-ному выходу N-бензилазетидин-3-декарбоновой кислоты.

Формула из обретения

1. Способ получения азетидин-3-карбоновой кислоты или ее N-бензилпроизводного общей формулы (Z)

С00Н

R—

1 где R, — водород или бензил, отлич ающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения экономического эффекта, производное

3-оксиметилазетидина общей формулы (Т1)

К сн он

15865

Составитель И. Бочарова

Техред Л.Сердюкова Корректор С. Шевкун Редактор Л. Пчолинская

Заказ 2333 Тираж 316 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 где К, — бензил;

К вЂ” водород или гидроксиметил подвергают окислению никелем (ЕЕЕ) и, когда К вЂ” водород, целевой продукт

5 выделяют, а когда К вЂ” гидроксиметил, образующуюся 3,3/-дикарбоновую кислоту декарбоксилируют и в случае необходимости для получения соединения (Е), где К вЂ” водород, удаляют азотзащищающую бензильную группу.

2. Способ по п, 1, о т л и ч аю шийся тем, что процесс проводят перекисью никеля, 3. Способ по п. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что процесс проводят перекисью никеля, полученной in

situ взаимодействием гипогалита щелочного металла с солью никеля (ZZ).

4. Способ по л. 1, о т л и ч а ю — 20 шийся тем, что процесс проводят

12

l4 никелем (ЕЕ:), содержащимся на поверхности анода, пропуская электрический ток, и одновременно находящимся в контакте с ионами никеля (ЕЕ) и гидратом окиси щелбчного металла.

5. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в электрохимической ячейке, содержа-.; щей электродный цилиндр, образованный намоткой по спирали гибкого пакета чередующихся слоев; электродных слоев и промежуточных слоев с электроизоляционными свойствами, через которые поступает электролит. 6. Способ по пп. 4 и 5, о т л и— ч а ю шийся тем, что процесс проводят пропусканием через ячейку электрического заряда от 8 до

11 Ф/моль соединения (ЕЕ).