Способ получения (4,2,0)-бициклооктановых производных или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей

Способ получения (4,2,0)-бициклооктановых производных или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных кислот, в частности получения /4,2.0/-бициклооктановых производных общих ф-л I, II или III @ где R 1 = C(O)OR или C(O)OH

R 2 = H, CH 3

R 3 = CH(CH 2) M

M= 4 или 5,R = низший алкил, замещенный NH-C(O)-CH 3 или NH-C(O)-C 6H 5 фенил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антиагрегационной активностью к тромбоцитам и антигипертензивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут снятием с гидроксильных групп триалкилсилиловых защитных групп в соответствующих соединениях с помощью тетрабутиламмонийфторида в органическом растворителе при 0 - 40°С. В случае, когда R 1 = карбоксил, то его превращают в R 1 - производное или переводят в нужную соль. Новые соединения активнее известных. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

В

t н (сs<)„R< с =.с-ск, он !

R он

Ri(c ч7)л н и 5

К1(с Н2)„Н

=-C-CP.e" 0Н

Rg

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202298/23-04 (62) 4027261/23-04 (22) 08.04.87 (23) 26,03,86 (31) 716872 (32) 27.03.85 (33) US (46) 23 ° 08.90. Бюл. N 31 (71) Синтекс (Ю.С.А.) Инк, (ЦБ) (72) Артур Ф. Клюге (US), Знтони Л.

Виллис (GB) и Каунд О Янг (TW) (53) 547.39 26.07 (088 8) (56) Physicians Dosk Reference. 1987, 4 изд. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4,2,0)-БИЦИКЛООКТАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ АРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ НЕТОКСИЧНЫХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замешенных кислот, в частности получения (4,2,0) бициклооктановых производных общих ф-л

Изо бр» ."ение относится к биологически активным соединениям, в частности к способу получения (4,2,0)-б. (У1) С 07 С 53/ 36, 69/02 где R, — С(О)ОН или С(О)ОН; R, — Н, СН, R СН(Ch, m 4 или 5, низший алкил, замещенныи . Н-С(О)-CH > или NH — С(О)-С К > фенил., или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антиагрегационной активностью к тромбоцитам и ачтигипертензивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут снятием с гидроксильных групп триалкилсилиловых защитных групп в соответствующих соединениях с помощью тетрабутиламмонийфторида в органическом растворителе о при 0 — 40 С. В с",ó÷àå, когда R, — карбоксил, то его превращают в К вЂ” производное или переводят в нужную соль.

Новые соединения активнее известных.

4 табл . цикло — октановых производных общих формул!

58Н275

t!p 1 23(>с t()!It: «

13ор 260 мг )

oKcH — 3 — ци;JI< гс око ибицик!I(> (<, 2 .<еиме тип(. У)< ьф<) K() 0 С с ме с ь !»ь(п!! (як>т <)и

Н «11<

PliHl«1 j;/> Г« —

S ) — 2 —, .

Htl гl ) 3 (нл:! мл

R(сМn, 3R,6

/ ((— 1 к (и. l и р ,О) — i к-.

11гi :(с

1 53 и )и «

5 — 1!: о

83 ц; ОН

Bg влк)т !3

Оту смесь

ЗС> м! I0! (<2 И 1!

8) он »3

V,I(CHg) !1 Н

//„И

ОН Г-ОН

1 которые являются полезными г: е!»Ине— ниями дпя лечения сердечно-с(>cупистых заболеваний, в частности обплпак)т ин— гиб;!рующей активностью лгрег,п!и« тромбоцитов и лнтигипертен»tilt»OI лктивностью.

Целью изобретения я«ляется рлзрлч бо ткл способа по:!учения 1»о!Эь!)с с о епине(»ий, обладающих бо:!ее ни(сохой с)ио— логической активностью по ср(!Внснию

С ИСЭВЕСТНЬГ)!И ананогЛми.

Пример 1. Попу.-с лис ((3.! †. (3 S,1S,2S,ЗК,68)-ч — (2-(3 -(к()и-3 /цикл о г ек сил про пил — 1 — и !»И)I ) — 3 — к с и бп— цикло (4, 2,0) -окт-7-и !13!Iet! g — бутлновой

/ кислоты и (E) — (3 S, 1 8, - 6, 3R, 68 ) -4/ С-2- -(3 -окси-3 -цикпогекгиi! (lpo(!

А. Готовят раствор димсила натрия для хранения путем растворения 1,56 г гидрида натрия в 65 мл диме-.-HJIcóëьo фоксида при 65 С в атмосфер» а-эота.

К перемее((иваемой пасте 2,06 г 3 — клр—

55 боксипропилтрифенилфосфонийбромида и

10 мл диметилсульфоксида в атмосфере азота прибавляют 9,4 мл хранящегося раствора димсила натрия. После 20 мин рс)ст!Зорл клр )онл Г(! Ил »,)ия

1IРОМЫ13ЛК) I Д(3 «МЯ Г:< i Р1 вt >< МИ (! 0

ЗТИ. IЛ ЦЕ Т/» ГЛ j 3;i Т(М (1< > 1 КH ;.((ЯК)Т К > Е!— центрировлнп >й НС I . 3<п(пый г.!Ой )к("!—

p(3t ltp1/t()T I pit pi3 3л ll(>!)(I(t((4!t i!o 50 м)!

;,!! 3 1 илОВ<>1 о )Фира, О;: (,< ;11(!! с ннь(! )кстрлкт коппс нт;)прук)т;и> 20 мл хрлl!ят с>с!;!т )K (l;)lt — 2(С 1! тече«;!е

2 ч. Отфильтро«ын:.»нт .>бр;! 3o!3;It»t(I.йся осадок H отбf)лгыв;!к)т (гс . Р(,(((лр(:.(3(3ние Фильтрл тл дл е". 430 мг млг.(;! . 0 .. т материал oчип!ак>т Ф:I,ÿ ø — хромлтогр;-.Фиг

H(l СИПИK;IÃC JIÑ!, IICI .< (Ii 3УЯ С MÅCli УКГУГной кислотtl, эти;!лцеT !тл H гекслнл (0,25: 75: 25) . Полу !лк Г 337 м!. млглл.

JINNI-II>ItpItIIIcIi o÷H. тк(й <1с!лщ — хромлтогрл—

<1)ис»й на сипикаге»tc исп(>пь.»уH смесь yKc yet»oH i!H(..Р I Û > мс т(ll!()J)л и дихлоl) мс»тлнл (О, 2: 5: 3; 9, )! р;< 3 ñпяк)т гм >сь

1lPOJ> «КТOH I»Л H11„.11!1!HJI IJ!«1(1 IС C ОЕ.! ИНЕ— ния (1>орму)I (, Г1) и (I ) с.о;>тветс т«ен((о.

Первой —.(оируется (.) — (3 S, :-:, 2S, 3R,6S) — - —;6- (3 — окси — 3 — I!HKJ:(гексип— прон-1 -!ittHJI) — 3-(;кгиб!»цпкпс) (ч, 2, О)— о К - 7 — HJIH, I(. 11 ) — бут;11» O «;!H (H (.! о Т л

138 мг. ((< („+ 113 " (С =- 0,5, СНСI,) .

Вь(чис JIB!»o 7.: 0 7?,80, 11 8,73.

Найдено, 7: С 72.,58, Н 8,44.

Вторс)й зпюирует«)я (2) — (3 S, 18, 2

ЗК,6S) 4-(2--(3 -окси-. 3 -циклоге си!—

< проп — 1 -ини(!) — 3-оксибипикло (ч,2,0)— окт-7 — илидс.:» (-бутлновая кис лота

", 38 мг. (g,! 1)5 С (С = О,- -, СНС1 !.

Вычислен, 7-.: С 72,80 Н 8, 7 3.

В, Аналог(« t» злменH!J (3 S, 1R,?S, Зк > 68 ) — 2- (3 -о к си-3 — ци к,-(Р (!к сил пp <> ..—.—

1 — !»ни:!) — 3 — < ксибицикло (4, ?,О) — oKт;! и—

/ (! Н ДР«««Г<-. М(1 ПОДХОДЯ с(ИМИ Г O 8 JI(tH Е НИ 5! ! (И, ПО!1; ЧЕННЬ(МИ, КЛ К СПИСЛНО Г ((РИ ",— товлении А, получают сосдинени) ф() рмул (I) и (I I) и разделяют их. (7.) — (3 8 1S 2S ЗК 68)-4 — с2 — (3 — к— сиокт-1 -иьил)-3-оксибицикло (4,3,0)— окт-7-илидеп 3-бутановая кислотл. Г„!1

+114 С (СНСI ); !IS m/z 352 (? . +

+ ХН ) . !

Вь(числено, 7: С 71,82; Н 9,04.

Найдено, 7,: С 7 1,94, Н 8,97.

Вычислено, 7.: С 72,80; Н 8, 73.

Найдено, 7: С 72,52, h 8,72. (Z) — (3 S «,1$»«, S»,3R",6$ «)-5-(2(3(-Оксиокт-1 -и»ил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден j-пента новая кислота. (Z) — (3 S,1$,2S,3R,6S)-4-(2-(З -Окси-4 -фенилбут-1 -инил) -3-оксибицик— ло (4,2,0)-окт-7-»лиден)-оутановая кислота. (Z) †(3 S,1S,2S,ЗР.,6S) -4 — (2-(3 -Окси-5 -фенилпент-1 -ипил)-3-оксибицик5Q

158827 (F)-(3 S, t 5,25,35,65)-6- (2- (3 -п-сиокт-1 -ипил) -3-оксибицикло (4,2,0)— окт-7-илиден 7-бутановая кислота.(с(, =

+81,2 (CHC1 ); MS m/z 352 (M +

+ NH )..

Вычислено, Ж: С 71,80; Н 9,04.

Найдено, 7: С 71,81; H 8,83.

С.,Аналогично получают типичные соединения формул (Z) и (ZZ). 1O (Z)-(3 S 1S 2S,3R,6S)-4- С2-(3 -Оксиден-1 -инил)-3-оксибяцикло (4,2,0)— окт-7-илиден )-бутановая кислота. (Z) †(3 S,1S,2S,3R,6S) -5-(2-(3 -Окситридец-1 -инил)-3-оксибицикло !5 (4,2,0)-окт-7-илиден}-пентановая кислота. (Z) (3 $,5R,1S,2S,3R,6S) -4-Г2-(3

Оксинон-1 -инил)-3-оксибицикло (4, 2,0)-окт-7-илиден j-бутановая кислота. (Z) †(3 S,1S,2S,3R,6$)-5- (2-(3 -Оксиокт-! -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)— окт-7-илиден 1-пентановая .кислота. (Z) †(3 S,1S,2S,3R,6S)-4-L2-(З -Оксиокт-1 -илил) — 3-оксибицикло (4,2,0)— окт-7-илиден — бутановая кислота. (Z) — (3 S",1$,2S «,ÇR",6$") — 4-! 2-! (3 -Оксидец-1 -инил) — 3 — оксибицикло (4,2,0)-окт-7-»лиден)-бутановая к»с— лота.,Q, (Z) — (3! S +, S ",2$ ",ЗЕ,6S ") — 5- 2(3 -Окситридец-1 -инил)-3 — оксибицик.ло (4,2,0)-окт-7-илиден g-пентановая кислота. (2) †(3 S «,1$«,2$ «,ЗЕ «,6$ ")-4-Е2- З5 (3 -Окси-5 -метилнон-1-инил)-3-окси-! бицикло (4, 2, 0) -окт-7-илиден (-бутановая кислота. (Z) — (3 S» 5R*, 1S*,2S «,3R",6$")-4-(2-(33-Оксинон-1 -инил-3-оксигэицикло 40 (4,2,0) -окт-7-илиден j-бутановая кислота. (Z) — (3 S,1S 2S 3R 6!3")-4 — (2 (3 -Оксигексилпроп-1 -инил) — 3 — оксибицикло (4,2, 0) -окт-7-илиден !-бута новая 45 кислота . MS m/z 364 (М + NH Q

5 6 ло (4,2,0) -окт-7-илиден/-бута нова я кислота. (Z) — (3 S, $,2S, ÇR,6$) -5-(2-(3 -Окси-3 -метил-4 -фенилбут-f -инил)-3-! ! оксибицикло (4,2,0)-окт-, 7-илиден -пен-! тановая кислота . (Z) — (3 S, 1$, 2S, ÇR, 6S } -5-(2- (3 -Окси-4 -м-трифторметилфенилбут-1 -инил)—

3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден}пентановая кислота. (Z) (3($«!$«2$ ÇR" 6$5} 4 г2 (3 -Оксифенилбут-1 -инил) -3-оксибицикло (4,2,0)-окт 7-илиден -бутановая кислота, (7-) — (3 S 1SF,2S «,ЗН «,6$ ") -4-(2(3 -Окси-5 -фенилпент-1 -инил) -3-оксибиц»кло (4,2.0}-окт-7 -илиден г -бутановая кислота . (Z) — (3 S 1$,2$«,ÇR «,6$ )-5-Г2— (3! — Окси-3 метил-4-фенилбут-1 -инил)—

3-окс и бициклс (4, 2, О) -окт-7-ил иден (пентановая кис"".îòà. (Z) — (3 S ", 1S", 2S ", ЗК«, 6S") -5- Г2(3 -Окси-4-м-трифторметилфенилбут1 -инил) — 3-оксибицикло (4,2,0) -с кт7 †»лид($-пентан(вая кислота, (7) — (3 $,1$,2$,3R,6$} — 4 — "2 — (3 — Окси-4 — эндn » .(икл(о (3, 1,0)-гекс-6-ил-! бут-1 -и)((гл — 3-оксибицггкло (4,2,0)— окт — 7-ил»цен ) — бутанов":я кислота, (Z) — (3 S, 1S,2S,3R,6S) — 5-(2-(3 -Октил — 4 -эндобицикло (3, 1,О)-гекс-6-илбут-1 -ин (л ) — 3-(Зксибицикло (4,2,0)— окт-7-илиден t,— пентановая кислота. (Z) — (3 S, i S,2S,3R,6S)-4-(2- P -Окси-4 -экзобицикло (3, 1,0)-гекс-6 — илбут-1 -инил)-3-оксобицик то (4,2,0)— окт-7-идиден 1-бутановая кислота. (Z) †(3 S,1S,2S,3R,6S) 4-(2-(3 -Окси-3 -метил-3 -ц»клобутилпроп-1 — (( инил) — 3-оксиб»цикло (4,2,0)-окт-7илиден J--бута новая кислота . (Z) †(3 S,1S,2S,ÇR,6$)-4-(2-(3 -Окl си-3 -Me-ил-3 -циклопентилпроп-1 инил } -3-оксибицикло (4, 2, 0) -окт-7илиде н — бутанова я ки слота .

J ! (Z) — (3 S, 1$,2S,ÇR,6$) -5-(2-(3 — Окси-3 -циклопентилпроп — 1 -ипил) -3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-»л»ден )-пентановая кислота. (Z) †(3 S,1$,2S,3R,6S) -4-! 2-(3 -Окси-3 -циклопентилгтроп-! — инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-»лиден -бутановая кис.лота. (Z) — (3 S, 1S,2S,ÇR,6S) -4 — (2- (3 -Окси-4 -циклопентилбут- -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден 1-бутановая кислота .

1?88 7 ? (7) — (3 5,15,2S ÇR f?S)-5-Р 2 — (3 -ОкI l

:и-3 -циклогексилпроп — 1 -ишиi ) — 3 — ок—, ибициклс. (4,2, О) -окт — 7 — Ir;IH,»vr! ) — ripilгановая кислота. (,с) D =+143" (СНс I ! !5 1!?/z 378 (! ч- МН+) . ,1

Эычисг?е»о, %: С 73, ЗС., Н 8,86.

Найдено, %: С 72,43; Н 8,86. (Z) †(3 S, 1 S, 2S, 3)?., 6S) -4- (2-(3 -О«си-4 -циклогексилбут — -1111»л) — 3-1 кси—

10 бицикло (4, Z,О) — окт — 7 — илиден|-бутанс— вая кислота. (Z) †(3 S 1S 25,3)с,65)-4 — (2-(3 — 0«вЂ” си-4 -циклогексилбут-I -и»ил) †окси-! бИПИКЛ С! (4 2 0)-ОКт — 7-IIJIH»eil g-L? y T;I »v— ! 15 вая кислота. (Z) †(3 S,1 S,25,3RÄ 65) — 4- (2? †(3 -0!в си — 4 -циклогексилбут- 1 -ини?л ) †.! — окс.ибицикло (4,2,0)-окт-7-илипен 1 — rierr T,»вЂ”

»овая кислота.

20 (7.) — (3 S, I S, 2S +, ЗК, 65

3 1 — Окси — 4-эндобицикло (3, ),О) — r скс—

6 и»буT — 1 — ИIIHл ) — 3 окси(?Höèê "о

О)-окт- 7 — илиден } — бутановая кис I<? T;I . (7-) — (3 S 15?с, 25 +, ЗК, f>5+ — 5 — 2- 25 (3 -Окси-ч — эн?1обиц?1«лс? (3, 1, 0) — гекс.—

6-и:1бут-1 — HiiHJi ) — 3-оксибицикло (4, 2, 0) -окт-7-илицен -?1с нта l !?лая 1сис-»1? та . (7.) — (3 S,15*,25,ЗГР, 65 )-4 — -12(3 -Окси-4 -экзс?би1ц1к» . (3, О) — 30 гекс-6-илбут-1 -ипил!-3-:? кс ибипик:1 (4, 2, 0)-окт-7-илияv» ) — бута»r?11ая киев лота. (7.) — (3 S*, 1S:", 25, 6, .) — ч — 2 — (3 ! !

О«си-3 -мети..1-3 -пиклобути:!»p or!-

35 инил) — 3-оксибпцикло (4,, 2, Q) -гкт — 7?1лиден",-бута новая кислота, (7.) — (3 S>< 15, 2S ", 3R"<,6S:") -4 —, / (3 -Окси-3 -метил-3 -сц1клоге»ти)1»ро 11 -и»ил)-3-оксибицикло (4, 2, ()) -(3« r — д !

7-и?лиде», -бута новая кисл ота . (Z) — (3 S», 15 ", 25,3!с",65 - )-3 — 2— (3 -Окси-3 -цикл ori e»-.илпр оп- I -111»сr )—

3-о кси би цикл о (4, 2, 0) - о кт- 7-»лиц е»,— пента»овая кислота . (7. ) — (3 S, 1 S !,, 2 S,", 3 Е, 6 S ) -- l - I2— (3 — Окси-3 — цикло?1ен тип»ро и — I -ини i )

3-оксибицикло (4, 2, О)-окт — 7 — 11.111»е В 1— бутановая кислота. (Z) — (3 S+,1S <,25 ", 35,6S«) 4- (2(3 -О кси-4 - цикл опентилбут-1 -пни?r )—

3-оксибицикло (4, 2, 0)-окт-))-или»e» ")бутановая кислота. (Z) — (3 S «,15» 25,3R",6" ) — 5-) 2(3 -Окси-3 — циклогексилпроп — 1 — ини:i)-! )

3-оксибицикло (4, 2, О) — окт — 7-ил»лен)— пентановая кислота. MS m/z 378 (!. +

Вычислено, %: С 73, 30.

Найдено, %: Г 73,37; Н 9,00. (Z) — (3 5 "; !S" 25" ! l

l e:«и!f?yT 1 — и)

3 — окс ибицикл1? (ч, 3, 0)-окт — 7 — и 1И,;1? н )б;та»с?вая (7-) — (3 S +, 15+ 2S ?! >!?,к 65") — S-"2— (3 — Окси-4 — Пик)1о? ексил бут — 1 — и»ил)—

3 — оксибицик)1э (4, 2, О) -окт — 7 — и«»H:. PI!g— пента»оная к rcJIoTà. (Е) — (! 5, I S, 25, ЗК, bS) — 4 — (2 — r — Ок1.»лец-1 -Hi и?1) — 3 — оксибицикло (-, 2 0)-! окт-7-или;;ен)-бутановая ки; ло а

< 4 (Е) — (3 S, 15, 25, ЗК, 6S) — 1(3 — Окси—

r p Hд е П вЂ” 1 — l r: l l i Ji ) — 3 — о к с и б и ?;и кл о (4, .", 0 )о«ò — ) илипен Ilpнта»оная кислотс (Е)- (3 S, 3 S, 15 ZS, 3!?., 65) -4- t 2(3 Окси — э мети?1»О» 1 ини 1) 3 11«си

I бипикло (4, 2, 0) — окт — 7-илиде» 1 — бу i; и.?вая кисл та. (Е) †(3 5,1S,2S,ÇR 65) — 4 — 1 2 †(3 1-О«с.и»он — 1 -ипил) — 3 — оксибицик:1о I4, 2, О)— о«T I и?1ицен бутановая ки сiT;i (Е}-(3 S,IS,25,3R,6S)-5- (2-(3 -Окс иокт-11 — и»и Jl ) — 3 — окси би никло (4 „2, 0)— акт — 7-ил»неk ) — пентановая кис.1ота, (F) — (3 S, 1S, 2S, 3R, 6S) 4-! 2- (3 -Оксиокт — 1 — иш.- ») — 3 — око ибицик 1о (4, 3, 0

ОКТ / И IHJIP?I j 3«1 а»C Вав ?-Иг-1РТЯ (Е) — (3 S ", 15?с, 25", 3R + 65 ") — --)21 (3 -Оксидец-1 -иш1л) — — о«сибицикло ., ч, 2> О) -окт — 7 — и)1иден) — "=утановая кислота

4 (! .) — (3 5+ IS*, 25,3R",6S*j— - 5-.(3 - )?1 ситрицеп-1 -инил)-3-оксибипикло (4, 2, О) — окт-7-илиде?1)-пентановая кислота. (Е) — (3 5 ", 55+, 1S 25, ЗР.,65 ) - 1

2 — 1 3 — Окси-э — метил»он — 1 — ипил ) — 3око ибицикло (4, 2, О) — окт — 7-или «е» J- бу— т а»овая кис Jio TB (Е} — (3 S, 1S -, 25, ЗЕ-", 65 ) — - —

1 (! -Оксинен--1 -и»ил)-3-оксибицикло (4, l

2, 0) -окт-7-илиден! — f:утаи вая кислота . (Е)- (3 S, I S, 25:<, ЗК "<, 65*) — =-P— - (3—

\ !

)к синен-1 — инил) — 3-окc»5H II»«ë D, 4, 2, О) -окт-7-и»иден)-пентановая кислота. (Е)- (3 5, I S, 2S, ?К, 6S ) — 4 — 2 — 3 -Ок-! l .-и-ч — ф>»и:;бут — 1 — и»ил — 3-окс?101 П?1?;— (ч, 2,0)--окт-7 — и:1ипен )-бутановая

? и с J!с? т а, (Е) - (3, 1 S, ZS, ЗР., 65) — 4 — 12- (3 -Г к«1 с и-э -фенилпент-1 -инил) — 3 — оксиби11ик— ло (4,2,0)-окт-7-илиден )-бута»овая кислота. (Е)-(3 S,1S,ZS,Ю,65) — 5-)2 †(3 -Окс и-3 -метил-4 -фенилбут-1 †ин) †.3— оксибицикло (4,2,0) — окт-7 — и)»1пенj11ентановая кислота. (Е)- (3 S, 15,:S, ЗР! 65) — 5 — 2- (3 с и-4 -м-трифторметилфенил.- бут-1 —

1э8827з инил) -3-оксибицикло (4, 2, О)-скт-7илиден 1-пентановая кислота. (Ei — (3 / S, 1.". 1!, 2S, R+,6S «, -4- ( (3 -Окси-4 -фенилбут-1 -инил)-3-скси5 бицикло (4, 2, О) -окт-7-илиден 1-бутановая кислота. (Е)-(3 S,1$«>25« ÇR к 6$к)-4- f2 (3 -Окси-3 -фенилпент-1 инил) -3-окси/ бицикло (4,2, 0)-окт-7-илиден -бута> — p вая кислота.

t E) — (3 5 S ", 2S «, 3R", 6S ) -5- 2(3 -Окси-3 -метил-4-фенилбут-1 -инил)/

3-оксибицикло (4, 2, О)-окт-7-илиденJ(J пентановая кислота. ( (F) - (3 S ", 1 $, 2S «, 5/, 6$ к)-5-!2(3 -Окси-4-м-трифтс рмтк: гилфенилбут-1 — инил)-3-оксибицикло (4, 2, 0) -окт-7илиде н)-пентанов ая кислота . (Е) — (3 S,1$,2$,3R,6$)-4-(2/3 -Ок- 20 си-4 -эндобицикло (3, 1, 0)-гекс-6 — ил/ бут-1 -инил 1-3-оксибицикло (4, 2, О)— окт-7-илиден 1 — бутановая кислота. (F) — (3 S,1S,25,3R,6S)-з-(2-(З вЂ” Окси-4 -эндобицикло (3, 1, 0) — гекс-6-ил- 2з бут- / -инил )-3-оксибицикло (4, 2,0)— окт-7-илиден)-пентановая кис.rста. (Е) — (3 S, 1S, 2$, 3R, 6S) — 4 — 12- (3 -Окси-4-эндобицикло (3, 1, 0) — гекс-6 — ил/ бут-1/ -инил 1-3-оксибицикло (4,2,0) — 3P окт-7-илиден )-пентановая кислота. (Е) — (ÇS, 1 S, 2S, ÇR, 6$ ) -4 — (2- (3 -Ок( си-4 — экзобицикло (3, 1,0) — гекс — 6-илбут-1 -HHHJI j-3-оксибицикло (4, 2, 0)— окт-7-илиден )-бутановая кислота. (Е) — (3 S > 1 S > 25 > 3R> CS) 4 Г2 — (3 -Ок/ / си-3 -метил-3 -циклобутилпроп-1-инил)

3-оксибицикло (4, 2, О) -окт-7-илиден )бутаноаая кислота. (Е) †(3 S,1$,2$,3R,6S) — 4- (2-(З -Ок- 4О си-3 -метил-3 -циклопентилпроп-1 — инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт — 7— илиден1-бутановая кислота. (Е) †(3 S,1S,2$,3R,6$)-5-j2 (3 — Ок— си-3 -циклопентилпроп-1 -инил)-3-ок/

45 сибицикло (4,2, 0) — окт-7-илиден 1-пентановая кислота. (Е)-(3 $,1S 2$,3Е,6$)-4-(2-(3/-Окси-3 -циклооктилпроп-1 -инил)-3-оксие бицикло (4,2,0)-окт-7-илиден 1-бутановая кислота. (E) (3 S,1S,2S,3R,6S)-4- 2-(3 -Окси-3 циклопентилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден)-бутановая кислота. (Е) †(з S 1$,2S ÇR,CS) -4- (2-(3 -Ок( ( си-4 -циклопентилбут-1 -инил) -3-оксибицикло (4,2,0) -окт-7-илиден 1-бутановая кислота. (Е) †(3 S,1S,2S,3Р., 6$) — э- 2-(3 -Окси-3 -циклсгексил/(рсп-1 -инил)-3-ок/ сибицикло (4, 2, 0) -скт-7-инил-3-оксибициклс (4, 2, 0) -ск т-7-илиден 1-пентановая кислота. ((>r 7g +97,4 (СНС1 ), 1 !$ m/z 378 (М + 1/Н /), (F) — (3 S, 1$, 2S, зК,6S) -4-(2- (3 --Осси — 4 — никло гексилбут-1 -инил) — 3-окси/ /

"ициклс (4,2, 0) -окт-7-илиден 1-бутановая кислота. (Е) †(3 S,1S,2S,3R,6$) -5 †-(3 -Окси-4 -циклnr ексилбут-1 -инил)-3-оксибициклс (4, 2, 0) -окт — 7-илиден )-пентановая кисло;,à . (F ) — (3 S, 1 S ", 2$, ÇR +, 6$ «) -4- (2(3 -Окси-4 — эндссицик/то (3, 1,О)-гекс6-илбут-1 -инил L-3 — сксибицикло (4,2, 0!-пкт-(-itëíäåít-о>тя ювая кис lo(l. (Е) — (3 S +, 1S, S ", зК к, 6S ")-з-(2 (3 -Окси-4 — эп,;сбициклс (3, 1, 0) — гекс—

6-илбут-1/ -r>rrrr j -3-с êñèá/röèêëo (4, 2, 0)-скт-7-или.-сен1-пентановая кислота. (F)-(3 S+,1$,2S, -Н "6$*)-4-(2(3 -Окси-4 — экэсбициклс (3, 1, 0) -гекс—

6-илбут-1 — ипил 1-3-сксибициклс (4,2, О)-окт 7-илиден) — бутансвая кислота. (F ) — (3 S «, 1 S +, 2 $ ", ÇR +, 65 ) -4- !2(- / (3 -Окси-3 -мс тил-3 — циклобутилпрсп1 -ипил)-3 — сксибициклс (4,2, О)-октI

7 - и .r l .:I (è r ) - б у т а (/ с В а я K rr Г: с т а . (! ) — (3 S 15+ 25 к ЗЕ» 6S )-4- 2i-/ . /,. / (,3 -Окси — 3 -мети.,-3 -циклопентилпрсп1 -//нил) — 3-скс и би/!иклс (4, 2, 0) — с к т7-rr тиден! — бута нов » я кислота . (Е) — (3 S 1$ "5,3К, 65 к)-5- 2(3 — Окcè — 3 — ..ик:;спенTè.:ïðоп-1 -инил)—

3-оксибицик-rn (», 2, 0) -окт-7-илиден 7пе тановая кислота. (Е ) — (3 S, 1 S,,2 $», "R ", 6 $ +) -44- 2(/ (3 -Окси-3 -цикттспентичпрсп-1 -инил)3-оксибициклс (4, 2, О) -окт-7-илиден )бутановая кислота. (Е) — (3$+, 15+, S ЗЕ,6$ ()-4- 2(3 — Окси-4 -цикanrrентилбут-1 -инил)—

3-о кс ибицикло (4, 2, О) -окт-7-илиде н) бутановая кислота. (Е) †(3 $к,15 «,25,3-R,6S ) — 5-(2(3 -Окси-3 -циклсгексилпроп-1 - инил)3-оксибициклс (4,2,0)-скт-7-rr(IHj?eHg= пентановая кислота. HS m/z 378 ((! +

NH ).

Вычислено, 7: С 73,30; Н 8,95.

Найдено, /: С 73 32, Н 8 98. (E) — (3 S 1$ >2S «>ЗК+>6$к)-4-(2(3 -Окси-3 -циклсгсксилпроп-1 -инил)3-оксибициклс (4, 2, О)-скт-7 — илиден бутановая кислота, Вычислено, Е: С 72,80; Н 8,73.

1з88275

Найдено,, %: С 73,05; Н 8,6з. (Е ) — (3 Б, 1 Б "; 2 Б ", 3 К ((, 6 S +) — 4(— (?(3 -Окси-4 -цикпоксипбут-1 -инип)- 3зксибицикло (4, 2, 0)-окт-7-ипиден /бутановая кис",ота. (Е) — (3 S,,1S,2S +,ЗК (, 6Б ) — з- „2(3/ — Окси-4 -цикпогексипбут-1 — ипип)—

3-оксибицикло (4, 2, О) — окт--7-ипиден J— пентановая кислота. 1Î

D, Аналогично, исполь уя conòIJåтствующие соединения, полученные как описано в приготовлении С, попучают соединения Формулы (III). (Z) — (3 :,, 1S,2S, ЗР., 6S)-4-(2- (3 -Окси-3 -цикпогексиппроп-1 -инип)- 3-ок— ( сибипикпо (4,2,0)-скт-7-ипиден (-бут .— новая кислота. g)g = — 107 (СРС1З) .

Вычислено, %.: С,72 80, Il 8, 3.

Найдено, %: C 72,96,; Н 8,82. М (Z) (3 S)1R,2R,ЗБ,6К)-5 — (2-,3 -Ок— си-3 -цикпогексилпроп-1 -инип)-3-ок— сибицикпо (4, 2, 0)-с кт-7-иниден ) — пентановая кислота. I g J = -96, 7 (СНС1 ), tlS m/z 378 (ll + !(Н ) . 25 (." I (3 5, I R, 21, 3 Б, (R -. — 2- (3 — Оксиокт — 1(-инип) -3-оксибицикпо (-4,, 2, ОТ-окт-7-ипиден /-бутановая кислота, Е. Аналогично получают соединения формулы (III.) . (Z) — (3 S, 1$, 2S, ÇR, 6S) -4 — (2- (3 -оксидец-1 -инип)-3-оксис1ицикпо (ч(, 2, 0)— окт-7-илиден )-бут; . овая кисло" а. (Z) — (3 ($, 1 S, 2 S, ÇR, 6S) -5- (2- (3 -Окг

5 ситридец-1 -инип) — 3 — оксибицикпс. (О) -окт-7-ипиден) -IIIII тан(зная кис.пота. (Z) — (3 S 1S 2$ „3R, 6$) — 4(— (2- (3 — - Ок— синон-1 -инил) — 3-оксиби никло (4, 2, О)— окт-7-ипиден 3-бутанов ая кисло т а. (Z) — (3 ñS, 1R, 2R, 3S, 6К) -4 — (2- (3 -Окси-5 (-метипнон-1 -инип) — 3-оксибипикl по (4, 2, О)-оКТ 7-HJIHJIcH J — бутановая кислота. (Z) — l,3 Б,1S,2$,3R,6$) — з-(" .†(3 †Оксискт-1 -инип) — 3-оксибицик Io (4,2,Г)— окт-7-илиден !-пентановая кисJloòp., (Z)-(3S,1Б,2Б,3R,6Б)-4- (2-(3 (-Оксиокт-1(-инип) — 3-оксибицикло (4,2,С)— окт-7-илиден)-бутановая кислота.((()1(= п

104 (СНС1 ) . IS m/к 352 (М + !!Н ) . э

Вычислено, %: С 71,82, Н 9,04.

Найдено, %: С 71 85, Н 9 /I.. (Z)- (3 S",1R+, 2R <, 3$, 6P ) — 4- (2(3 -Оксиокт-1 -инип)-3-оксибицикпо

55 (4, 2, 0)-окт-7-ипиден 3-бутановая ки(— лота. (Z)- (3 S ", 1R", 2R +, 3S, 6S+)-4- (2i (3 -Окс идец-1 -инип) — 3-ок си би цикл о (4, 2, 0) -окт —,— IJ H;I pн ) — бутанс на;-:;и лота. (((. ) — (3 Б +, 1 К, 2 R, 3 Б, 6 R ) — 5 — (2(( (3 -Окситридец-1 -инил)-3-оксибицикпо (4,2,0) — окт-7 — ипипсн j-пе(тановая кислста. (7) — (3 S ", 5К, 1R, 2R +, 3$", 6К" )-4— (2- (3 /-Окси — з -метипнон-1 -инип — 1оксибицикпо (4, 2, 0) — окт — 7 — илиден1— бутановая киспота. (Z) — (3 (S «; 1К,2R, 3$*,6К()-4 — (2— (3 -Оксинон-1 -инип) — 3 — оксибицикп .. (4,2, 0)-с кт — 7-HJIH/IPI» J-бутановая к(-с— пота. (Z) — (3 Б+, К, 2К, 3$", 6К") — 5 — !(.— с 3 -ОксHокт — 1 — Ilни.(I) — 3 — (1ксибиц,ик.1

l (4,2, 0)-окт-7-HJIHJTes) -пен-; ановля ТНспота. (Z)- (3 S, i R, 2Р >, 3$(, 6К ) -4- (2(3 -Окси-." -ф:нилбут †-инип) — 3-окси"( бицикпо (4,2, 3)-окт-7-ипипен J bутановая кислота, (Z) — (3 S, 1 К, 2R, ÇS, 6К) — 4 — (2- (3 -ОксН-з -фенилпент-1 -инип) — 3-окси ся цикпо (4, 2, О) — окт-7-ипиде IJ-by-. ановая кислота. (7) †(3 S„1 R,2R,3$,6К) †5 †„2 †(3 — Ок— сH-3 -метил-4 — фе»ипс ут-1 — ини:1) — 3— оксибицикпо (4,2,0) — скт-7 †ипиден —

lIpHTà IcâàH кислота, (Z,) †(3 S,i R, 2R, ÇS, 6R)- - (2- (3 -О:си-4 -м-трифторметипфенипбут-.1 — инип)—

3-оксибициклс (4, 2, О()-окт-7 — HJTHпен /пентановая кислота. (7 ) — (3 S «, 1R+, 2К+, 3$ ", 6R ) — 4- Г 2— (3 -Окси-4/ — фенилбут-1 -инип) — Зс оксибицикпо (4,2,0) — окт-7 — ипиде:g — бусановая кислота. (Е ) — (3 Б «, 1 К, 2К, 3$, 6К« ) — - —, 2(3 -Окси--5 — фениппент — 1 -инип) — .— оксибицикпо (4, 2, 0) -окт-7 — ипиден)- буя,-:— новая кислота. (Z ) — (3 (S "",,! R», 2 R «, 3 S, 6 !™ ) - 5- (2(3 — Окси-4-ь -трифторметипфенипбут— — инил) — 3 — сксибицикпо (4, 2, О) —. кт7-илиден 3-пс/нтановая кислота. з (7) — (3 S, 1R, ZR, 3S, 6Р) -4- 2- !3 -РксН-4-эндобицикпо (3,1,0)-гекс-6-H/I бут-1 -инип ) — 3-оксибицикпо (4, 2, 0)—

/ окт-7-ипиден /-бутановая киспс а. (Z)-(З S,1Р.,2К,3S,6К)-5- 2 — (3 -Окси-4 — эндобицикпо (3,1,0)-гекс-6-ип— бут-1 -инип )- 3-оксибицикпо (4, 2, О)— окт-7-илиден -пентановая кислота. (Z)-(З S,1К,2К,ЗБ,6Р)-4-)T2- ГЗ -Окси-4 — экэобицикло (3,1,0)-гекс-6 — ип— бут-1(-инип3-3-оксибицикпо (4,2,0)окт-7-илиден -бутановая кислота, !

3 !58 (7.) - (3 S 1R,2R 3$ 6R) -4-(2- (3 -Окси-3 -метил-.3 -циклобутилпроп-1

1 / I инил) -3-аксибицикло (4, 2,0)-окт-7илиден1-бутановая кислота. (Z) — (3 S,1R,2R,3S,6R) 4-(2-(З -ОкI си-3 -метил-3 -циклопентилпрап-! — инил)-3-оксибицикло (4,2, С)-окт-7илиден 3-бутановая кислота . (Z) — (3 S, 1R, 2R,3S, 6К) -4-(2- (3 -Окси-3 -циклопентилпроп-t -инил) — 3-сксибицикло (4,2,0)-окт-7-»лиден J-бутановая кислота. (Z)-(З S,1R,2R,3S,6Е)-4-(2-(3 -Окси-3 -циклопентилпроп-1 -инил)-3-акI сибицикло {4,2, 0) -окт-7-илиден )-Сутлновая кислота. (Z) — (3 S,1R>2R. 3S 6К)-4-(2 — (3 -Окси-4 -циклo»å»òèë»ðoï — 1 -инил) — 3 — ск— сибицикла (4, 2, 0) — окт-7 — илиден J — бу— тановая кислота. (Z) †(3 S,1R,2R,3$,6R)-4-02-(З -Окси-4-циклапентилбут — 1 -инилj-3-«ксибицикло (4,2,0) †а-7-илиден 3 †бутлнавая кислота. (-) (3 S,1R 2R ÇS 6Е) 4/ (2 ("; — GK—

> си-4 -циклогексилбут-1 -инил) — 3 — r.ксибицикла (4,2, О) -акт-7-ил»де»7 — бутл 1свая кислота. (Z) — (3 S,1R 2R 3$6R) — 5 — (2-(— Ок— си-4 -циклогексилбут — 1 -инил) — 3 — «кси/ бицикло (4, 2, О) -окт-7-»лиде» 1-пентлновая кислота. (Z ) — (3 / $», 1 R I, 2 R, 3 S «; 6 R > ) -4 — (2(3 -Окси-4 -эндабицикло (3, 1,0) — гекс/

6-илбут-1 -»II»II )-3-сксибицикло (4,2,0) -окт-7 — илиден )бутановля кис— лота. (Z) — (3 S ", 1R +, 2R, 3$, 6R )-5-(2(3 -Окси-4 -эндобицикло (1, 1,0) — гекс6-илбут-1 -инил 1- 3-о к си би цикл о (4,2,0)-окт-7-илиден — пентанавая кислота. (Z) — (3$, 1R», R,3$ +,6К >)-4-! 2(3 -Окси-4-экзобицикла (3,1,0) — гекс—

6-илбут-1 — инил j-3 — оксибицикла (4, 2,0)-окт 7-илиден 3-бута новая к»с— лота. (Z) — {3 S ", 1 R, 2R», 3S ", 6R ) -4- (2(3 -Окси-3/-метил-3 -циклобутилпроп1 -инил)-3-оксиби1.:иклс (4,2,0) — скт — 7илиден1-бутановая кислота, (Z) — (3 S I", 1R,2F.", 3$ +,6R «)-4-(2(3 — Окси — 3 -метил-3 -циклапен-.илпрап1 — инил)-3-оксибицикла (4, 2, О) -«ктв

7-и:1иден)-бутаноэая кислота. (/.) — (3 lS, 1R*> 2В " > 3$, 6R" ) — 5-j 2— (3 -Окси-3 -U,HKJIOIIPIITHJIIIpor! — 1 -»II H."I)—

8275!

3 — сксибиц»кл/ (, 2 > 01) — nK T-7-илиден пента»свая К»с >oTл, (Z) (3 S Я 1К 2 ÇS 6Ч ) -4- 2 (3 -Окси-3 -II»K/1 «II r н т»11прап-1 -»II»v)3-сксибиц»клс (ч, 2,0)-окт-/-илиден бутлнавая кислота. (Z) — (3 S +,1R,2R+,3S+,6R )-4-j2(3 -Окси-4 -ц:1клапeнт11лбут — 1 -ипил)—

3-с ксибициклс (4,2 > О) -окт-7-илиден бутлнавля кислота . (Z) — (3 S > 1 R > 2R 3$, 6R )-4-j 2(3 — Окс»-3 -ц»к1«гексилпр".и-1 -инил)3-с кс11бицик 1« (4, 2, 0) -«Kт- /-илиден бутлнавля кислота. (Z) — (3 S >> 1R 2К+> 3S",6R ) -ч-(2(а Окси 3 IHк I«пеIIтIL 111pап — 1 — »н»,,)3 -o K c» ii. » И11 к:1 «(-,;., 0 ) - о к т - / - ил>1д е н j б ут л н с>я л я к1.сл с та, 20 (2) — (э $, 1k, 2R, $,6$ )--4 — (2—

/ (а О K c» — > — 1\» ел с и e II Tè/1 r> à T- 1 » пил )

3 — ск«1 ár".цикла (4,2,0)-акт-7 — »лиден!— бутлн«вля к»с 1«-.., (Z) — (3 S l R 2R, 3$ 6R )-4-(2—

25 (3 -Окси-3 -п»клагек«»л прап — -»нил)— ! /

3 — скс»б» 1;IK.Io (4, 2, О) — «кт-7-».-.«ден JбуTл11«B,Iÿ кислота . !!$ -„ z 364 (М +

+ Nl! >!.

Вычис Ie»c,, -: С, 2, 8i0; Н 8, 73 „

30 !! йден" ": (//" 8> : (Z) — (3 S " ;; Р,2R!, I;+,6R" 1 — 5-!2(— " — — .:: с

3/ — О K с» — s — . »:-: 1« г 1 к с1 ..-. — и Io а и — — » н»л /Г Г > >

3 — а кс и лиц»к/Iс >,-> !! -«Кт- /-1г/1»дEн t1IeI глнавлв к;1слстл. М$ пч/z 378 (! +

+ N! ).

Вь1 »1слен«,,1: (; 73, 30; Н 8,95 °

Нл:"ц1е11с, /: (. /3, 38; Н 9 > 01. (Z ) — (3 S, 1:.!+, 2 R ", 3 S, 6 R — 4- (2(3 -Окс» — 4 -ц»клс гексилбут-1 -инил)З-скс»сипикл«(4,, C!) — «кт — 7-ил»цен!— бутановая к Ioлатл . (Z) — (3 S +,; R, 2R ", ÇS, бЕ )-5- j2/ I -Окс»- — п»кл«1 ексилбут-1 -ипил)—

3 — аксис »цикла (4,, Г)-акт-7-илиден!— пента»свая кис. 1атл. !! р и м е р 2. А, Получение (3 S,1S,2S,3R,6S) — 2-(3 †трет †бутиодимет»1силилокси — 3 - »клагексилпроп-/

1 ин»л) 3 трет б > TII I/Iиметилсилилак

5Q " » сибицикла (4 2 G)-с ктлн-7-онл.

Гереме1цивлют 16 ч пр» комнатной температуре раствор 285 мг (3 S 1S

2S,3К,6S)-" †(3 -Гкс»-3 †цикпогексил-. проп — 1 †»нил) — 3 — аксибицикла (4,2,0)—

55 акта»-7-онл 469 мг трет-бутилдиметилсилилхлсридл и 423 г имидазола в

8 мл N,N — димет»лфармлмидл. Реакционную смесь выливают в воду и несколько раэ экстрагируют эт»:1лцетатам, Объе)6

8275, >S, 3К, >S)

И.-!HJ;(: Г-1 1 > (:

t (4, 2, О)— мл 0Ä5 и. о пользованием смеси атил лцета та и геK сана (5: 95) . Попучлют 385 мг цепевого продукта.

В. Получение (3 S 1S,?8>ЗК,68) — 2— (->1 j (-трет-бутилциметилсилипокси-3

1 циклогексил — 1 -инин) — 3-трет — бу1идци— метиГ1силигокси — 7 — винип-эндо — бипикпо (4, 2, 0) — октл н-7-oJia .

К раствору 0,6 г (3 S, IS,2S,ÇR,6S)2- (3 -трет-бутипциметидсипипокс.иби—

I пикпо (4, 2, 0) — октан-7 — онл в 5 мп тетрагидрофурлна медп енно при блвпяют

1,8 мп 1 M раствора ви»и!1!и(ого релк— тивл Гриньяра в тетрагидрофурлне llри

78 С „с!ер"-э 1 ч релкцио11нуо смесь о выливают в нлсьпценньГЙ pacтвор хпориГIИТИЯ H т при комс 24 ч. т О 5

И Эя ГPI;

БЫГIЛOÈ Б l НИЯ Р I С I Â ОРH СГГГ>I O(1 ТЛ т :- I.> Л с Гворя!от в О, м 1. тет(л гицрофурлня и обраблтыван>т 0„15 "1:«1 р;1стгоря Гетрабутиплммонийфторид . в е I рл1 и(П>офу1>ЛНС1 ПО МЕтОИИК(- рИМ(р,l 3. СЫрэй

i>Q про,п укт B вид сl !еси 1 и !. и !oi .P "1ов за-.ем разделяю". хромлт; графией нл сиПинаГЕПЕ, ИСП .;11, >yS. СМС-ÑÜ УКС-УСНИ(!

K Ис Л С> ТЫ М Е Т Л Н О 7 Л 11; I I т Х- 1 О Р М С T Л и Л (0,2: 5,3: 94,5) . I1 >J!v a>o! 7 мг 1(с.- . во—

25 го Г(>е !иновия.

I! р H м е р 3. Iinll, чс :(ие мс т Гп(Z,> — (3 S, 18 2S, ЗК,6S) — 4 — I — (3 -о-..:и — lI H K JI O I P K C H J I I I p O ; — " — H 11H ) — 3 — O K; H ái»вЂ” ! IH KJio (4, 2, A) — 7-HJ!H !E(т: — б, T !ря та

ЗГ1 других фармяцевти (есни приеус1ГХ!ь:х

С JIO>KHbIX ЭФИР(! В, Л K р, тт ору О 5 г Г7. — i3 S,1S

/.

2S, ЗК, 68) — 4 — 2 — (1 — окси-3 — пик (о гPK(/ с HJ1Ilpo11 1 H l!H Jl ) 3 о к сиби ци к1 о (, 2,0)-окт-7-и (ице!1) —."",:ановой KHO ".оты

10 мп;1иэтипового >фира приблв:1яют избыток эфирного циазометаня;1(и(— чезновения жептогo окрашивяния, Выпаривание растворите,ття дает 0,52 г целевого продукта. (g) =- + 34 (!" !еОН ), 15

1 5> 8 циненные экстракты промывлн>т:.> сс:о."ом и сушат нл д судьфл-.ОМ на 7pHEI . Выпаривают рлстворитель и о IH ц;>ют ос "аток хромато графи е1й на силика геле Г истого аммония и экстрагируют эти.(лпетатом. Объединенные экстракты :lpoHbl вают водой и р(ccодом. Iloспе сушки над сульФатом натрия и выпаривания растворителя оста-ок хромятогрлфируют ня силикагеле, используя смcc.b этиплцетятя и гекслна (7:93), получают два компонента: 190 мп целевого продукта (эпюируе Гся пер вь(м) и оО мг (3S, 1S, 2, >, ЗК> 6S) — 3 — (э — ". рет-б тисп(и— метипси:1H.(о к си- 3 — цикл ос и о к си т — 1

Г... 1 инин)-3- грет-бутиддиметив е:.(JIHI;oKcH7-BHHHJI экзо-бицикло (4 „2, 0) -с>ктлн7-ода (э:1юируется вторым, .

С. По ly lp»He этип — (3 S, 1S, S, ЗК, 68)-4- (2- (3 -трет-бутид;Гимс тиllcHJIIJJ!окси-3 — цикпогексилпроГ: — — инин) — 3-! Г трет-бутилдиметиГГс1или;Гс ксиби цикл о (4,2,0) — окт — 7 — ипи;тен — бутирлтл.

Смесь О, 15 г (3 S, I S,? S, ЗК, 6S) — 2(3 — трет — бутипдиметиттсипипокс и- 3 цикспогексип — 1 — ипил) — 3-т >P T-бут.-сг(циf м етипсидипо кси — 7 — винил- э ндо — би цикл о (4, 2, G) -октав-7-опа, 1 м11 э !!!пор оацс тата и 10 мкл уксусной кис lnты нло гревают при 120 С в те!e«ие 16 ч., Лзбь!Ток этилортолцетя-а и уксусной кислоты отгоняют при понижен!(ом цлвпении. Остаток затем хроматографируют на силикагеле, используя смес.ь этилацетата и гекслна (7:93). Попучя1от

80 мг целевого продукта в виде смеси

Е--и Z-изомеров.

D. Получение (Z) †(Ь S,1S,2S,3R,68)—

4- (2-(3 -Окси-3!-циклогексилпроп-1 — инил) — 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7— илиден )-бутановой кислоты.

Смесь 35 м1 >т1.111 — (3 8, 1S

4-С2 †(3 †трет †бутиГlдиме

Г

-цикпо гекси:I llpoil — 1 — ини:1) бутиддим ети:1с и:1и.Гон Г и би IIH кп окт-7-ипиден ) — бутиратя, 0,4 водного раствора Г и !рокси!1(1

0> 5 м! метанола перемеш>1в;(к нлтной темперл T óðå;1 тp (еlll!

Релк(сионную с есь по;!кис!lян> рлствором бисупьфятл: л>п(я экстрлгирун>т: типацетл1ом. Объец:!!Ген—

НЫЕ ЭКСтРаКтЬ> ПРОМЬД>ЛН>т РЛС СО:Н М К

C yIJIa 1 Ня>)1 С >т. т 1 фя ТОМ 11;!1.рИ >1, !IO C» =

Вычиспено. %; С 73,30; Н 8,95, Найдено, %: С 73„03;, Н 9,15„ с

° г В . Аня110Т и чно и с хо!1я и 1 дру1 1! х

> соединений формул (i), (1i);1 (: 1: >, по1-.учают с.lc>KHb:å эфиры.

Мети — (7.,) (3 с с 2с 1К 6S >, (1> (, l (3 --окси — — ГГИ!слогe.ê:H IHðñ>ï- - 111> 1,)—

3 — оксибицикво (4, 2 > 0)-окт-7-и! и;:еll бутират.

I!етил- (Z,! †(3 S,1 >, 2S, ЗК, 68)-4 — (2— (3 -окси-ÇI †.циклогексиппроп-1 -ини11)—

3-оксибицикпо (4,2,0)-окт-7-идиден (в бутират,MS m/z 378 (M + ь1Н, MH " 361).

Вычислено, %: С 73,30; H 8,95.

Найдено, %1 С 73,54; Н 8,82.

Метил-(Е) †(3 S,18,2S,3К,6Б)-4-52— (3 -окси-3 -циклогексичпроп- — »1!HJI)—

17 158827

3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илидек — бутират.

Метил-(F)-(3 $,!S,2$,3К26$)-4- Е2(3 -окси-3 -циклопентилпроп-1-инил)— !

3-оксибици кла (4, 2, О) -окт-7-илиден gбутират.

Метил-(Z) †(3 S,1 S, 2S, 3R, 6S) -4- 2(3 -окси-3 -циклапентилпроп-1 -инил)— !

3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден j- 10 бутират, Метил †(Z) †(3 S is 2$,3R,6$)-4- (2— ! / (3 -окси-3 -цикл огексил прап-1 -инил)3-оксибицикло (4, 2, 0)-окт-7--ил иден « бутират. MS m/z 378 (M + NH, МН+ 15

361).

Вычислено, 7: С 73,50; Н 8,95.

Найдека, 7.: С 73,47; Н 8,81.

Пример 4. Соединения, у которых Р— СП ОН.

А, Получение метил- (Z) — (3 S, 1S, 2$, 2

3R, 6S) -4-(2- (3 -трет-bye èë BHìåòèë Hëокси-3-циклогексилпрап-1-ипил)-3трет-бутилдиметилсилилоксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиденj- утирата.

Смесь 0,52 г метил-(Z) — (3 S 1S 2S

3R,6$)-4- (2-(3 — окси-3 -циклагексилпроп-1 -инил) -3-оксибицикла (-i 2, 0)— окт-7-илиден 1-бутирата, О, 55 г трет— бутилдиметилсилилхларида, 0,18 г 30

4-диметиламиноп1 ридина, 2 мп тризтиламина, 10 мл дихлорметана перемешивают 24 ч при 23 С. После разбавления

20 мл дихлорметана смесь промыгают

10 мл воды, тремя порциями по 20 мл

1 н. НС1 и IO мл насышенного раствора бикарбоната натрия. После су!аки над сульфатом натрия отгоняют растваритель,получают 0,78 r целевого сое— динения.

5 18

Ме тил — (F ) /. - S,,1 S + 2$ а/ ЗК 2«, 6S «Г4- Р- (3 —; ðåò-бутилдиметилсилнлокси= !

3 -циклагексклпроп-1 -инил)-3-третбутилдиметилсилилокси-би цикла (4, 2,0)— окт-7-илиден1 -бутират.

Метил-(Z) †(3 S,1S,2S23R oS) †4 †(2(3 -трет-бутилдиметилсилилакси-3 циклапентилпроп-1 -икил) — 3-трет-бу1 тилдиметилсидилокси-бицикло (4 2 2, 0)— акт 7-илиден Д-бутират.

;1етил- (Z) — (3 S к, 1 S+, 2$, ÇR, 6$ )—

4-(2 — (3 — трет — бутилдиметилсилилокси3 !-циклапектнлпроп- — инил)-3-третбутилдимети.7си::it 7oêñèátIHèêëo (4, 2, 0)— окт — 7-илиден1 — бутират.

В. Па.".; .ение (Z) — (3 S, 1S, 2$, ÇR,6S)4-(2 — (3 — тре т — бути..i zèbtå тилс илил окси )—

3 -цti K. 2e I B."ic ti« IIpoi7 1 -инил ) -3-трет бути- .димети.7сили.7аксибицикла (4, 2 2 О)— акт †7 †ил 1 — бутакала и акалагичкых ему coe!III: ений.

K перемеюиваемай смеси 0,1 r литийалюминий гHiipH/!а F3 15 мл ди этилаBo го эфипа прибав IBi .т па каплям раствор

0,78 г метил-(3 ч $ ?S R 6$) — 4-(2— (!

3 — т ет-оутил-,имат!.. — силилакси) †3 — ци к-oгексилпрап — 1 — инин) — З--,peò-бутил-! дим от; 7 с и I e lc c и би пи кл о (4, 2, О) -о:< т-7tIлидек .2-бутир;2та -: 5 мд диэтила а "о эфир I . = -. "2 сна -.ь и пятя с абра HbtM хода.п/-,ь:-:иком г течение 2 .:, После охлаждения геакцианную смес ь обрабатывают,,oc:!едагателько прибавляя по каплям О, мл воды, О, 1 мл 15/2-наго гидраксида натрия и 0,3 мл воды, ОтфильтрîBыBàþт абразаBàв://ийся осадок, После выпаривания ф! чьтрата получают

0,7 г пелеваго сае:инения.

Подобным образом, на исходя из

Аналогично, но исходя из соатветствуюпих сложных эфиров ) полу;ают другие соединения .

Метил- {Z) — (3 S 1S 2S ÇR, 6S) -5- 2(3 -трет-бутилдиметилсилилакси-3 ! / циклогексилпроп-1 -инил)-3-трет-by-! тилдиметилсилилоксибицикла (4, 2, О)— окт-7-илиден1-пентаноат.

Метил- (Z) — (3$2, 1 $ +, 2$ +, 3R +2 6S ) -4(2- (3 -трет-.бутилдиметилсипилокси-3 — ци кло прап-1 -инил ) -3-трет-бутилдиме-! тилсилилоксибицикло (4, 2, О) -окт-7-илиден)-бутират.

Метил-(Е) †(3!S,1S,2S,3R,б$)-4-(2(3 -трет-бутилдиметилсилилокси-3-циклогексилпроп-1!-инил)-3-трет-бутилдиметигсилилоксибицикло (4,2,0)-окт7-илиден)-бутират. соединений, приготовленных по способу, аписан. .аму в А, получают другие соедикекия.

2 2 (Z) — (3 S 1S 2$3R 6S) 5-(2 — (3 —

-.ðåò-БутиЛдиме-и.7си7и.чакс i — 3 -циклогексилпро": 1 -инин)-3-трет-бутилдиметилсили. аксибицикло (4,2,0)-окт-7илидекj 1-пектанал. (Z) — {3 S !S 2S ЗН,6S)-4-Г2- (3/— тре--Бутилдиметилсилилокси- -циклопрап — 1 -инил) †3 †-бутилдиметилсилилоксибипикло (4,2,0)-акт-7-илиденJ-.

1-бутанол. (Е) †(3 S,1S 2S, R,6$)-4-(2-(3 —

55 трет-Бутилдиметилси.-.гилакси-З -цикло/ ге ксилпр оп-1 — икил) -3 — тре т-бутилдиметилсилолаксибицикло (4, 2, О)-окт7-илиден — 1 — бутанол.! с) 1588275 (Е) †(3 S,1S 2S 3R 6S) 4 2 (3 трет-Бутилдиметилсилилокси — 3 -цик:!огексилпроп-1 -инил) -3-трет-бути 1диметилсилилоксибицикло (4, 2, 0) -окт-7 с илиден) — 1-бута нол . (Z ) — (3 S >, 1 S+, 2 S, ?3 R ?, î S" ") — 4 — $2 2—

1,3 -трет — Бутилдиметилсилил окси- : !— цикла пентиг прон-1-инил) — 3-трет-6 утHJI— ди!(етилсилилоксибипикло<,4,2,0) — скт-7илиден J — 1-6утянол. (Z) — (3 S >(; 1Б, 2$,3Е",6R;L) -4 — (2—

1,3 1-трет-Т>утилдиметипси>!илокси — . >— циклопенти:!!ipnl! — 1 (-ипил) — 3 — трет- . yTH!1— диметилсилилоксибицикло (4 „2, 0) -окт—

7-илидеп (—" — бутанол.

С. (Толу>!ение (Z) — (3 S,1Б,2S >R, eS)—

4- (2 — (3 -окси- 3-цикл о гекс ип проп — 1 f— инил) — 3-окс ибицикло, <,4, Z, 0) — ov T- 7— илиде и )-1 — бутанола и соединений (pop-, Х! м 5л (Т) (....) и (L;I ),;;f;-. 1с f H <7(1, 1

К раствору 0,15 г (Z) — (3 S,1, >,2Б, 3R,6S) 4-ь2-(3 -трет-бутилд!!метипсилилокси-3 -циклогексилпроп-1 -ипил)—

3-трет-бутилдиметилс ил?!ло!(с1!бицикл(25 (4, 2, ()) — окт — 7 — илиден 7 -1 — бутл нов» в

3 мл тетра гидрофураня Г!риб! в>!яют 5 мл

1 М ряс тво эа тетрабутил;>ммо ийфт(; pif;If! з тетрагидрофуране„ После .2 ч при

23о С раствор разбавляют 20 мл вo,"LLI экстрагируют rlpnflyK T;Iff.:-. !!>!ов1,(м эфиром. Выпарив»и??ем рл("1 орителя и очисткоl. продукта с испоJ! l >овлнием акдаш †хромагогрлфии на с.иликлгел(. Нри элюирс>ванин зтилацетдтом 1. гексдном

3 (1: 1) получают 0.8 г целсвс>!.о соеди— кения.

MS m/z 350 (М -. (".Fl<) . Po(j.(7=: — 123, 3 (в хлороФорме), А?1алоги !но> исходя Н3 1;руг >х !(>о- 4<> ц >KToB приГотовле?!?!е Ko > ооых о li:са но в 3, получают Гоепипе>в«.! ((>ормул (I), (LI) и (I.IT), где R Ä â€” L i 0! . (Z) — (3 $, 1S,2S > ÇR, 65) -5- („2- < 3 — Окси-3 -циклогексил>1роп-1 -пнил)-:> — ок— ( сибицикло (4, 2, 0) -окт — 7 — 1!Пи,.>еп )-1— пентянол. (Z)- (3S, 1Б ; 25"., ÇR, 6! .:") — 4- Г:>(3 -Окси-- l — циклопр(зп — 1 — ини !) —:> — Bi(— сибипикло (4, 2, 0) -окт-7-и.I!if!åí j — !— бутднол, (2.) †(3 $,1Б,2S,ÇR,6S)-4 †(2 †(3 -Окси-циклогексилпр опил-1 -инил ) — 3 — oKñ! è— бицикло (4, 2,0) — окт-7-илиден j-1-бутянол. (Е) — (3 S,1Б>с,2Б,"К,6$ )-4-(2(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 — инин)—

3-оксибицикло (4, 2, 0) -окт — 7 — илиден )—

1-бутанол„

20 (?) — (3 S, 15, 25, З(с, 6$) -4 — 2- (3 — к—

> си — 3 — !LHKJ! ol!elf ги;1прс и — ! — инил ) — 1 —:(".ибицикло (4 2,,0) — окт — 7-илипен — —, »тлнол, (г")- (3 Б (1,(>"" 25 ЗК 65 ") — 4- 29 » (3 -окси — 3 — ци волен" илпроп — -и:-:и.1,—

3-окс обицикло,4, 2, О) — n? т — 7-51!11!Пс !.)—

1-6утанол.

ТТ р и м е р 5. I!OJy«e!IHe (?)— (> iÁ ., 1 Б, 2$, ЗК, -$) — - — 2- !, Зl — .. к(и—

ПИ? 11ОГ Е!ССИЛПР(> . ИНИ :. > (К(H OH llHК

JI(> (4, 2> 0)-окт- (-илидс l> 1-1 — буэ !1нлс>51 соединений фзрмул (Т ) „< I I) и, I "Т ), >le R — СТ!О.

f(5; HPpf «е,1>ивэе«,>й,,«е, H Р 2с ниро. 1инийхчо;>хром»та в > ж! ди::; > !етапл прибав.!яют рдс твор 0,2 г (Z)— (3 5, 1 S, 2S > ЗR, 65) — 4 — Г2 —, 3 — рет — 6>угилдиметилсили .!оксп — 3 i ->!HKJ!огекc! и— про i! — 1 — и ни:- ) — 3 — тре т — 6ути.! JfH«c ги:> (;i—

>1HJ>oy; Н6Н!>НК (4 2 О ) о кт 7 ?1(>и!!е!! .1

1 — бутдноля,, Ilo "ló÷å!! íîão со, .-!асио

«е > > 1>! > В 3 м 1 IHx>!орметдня !Т (4 ч и(>!! 23 С;!ек»lITHp>> 0 р»ГT!>op о, (lc ëJlK» и фильтруют через 10 (!>с!оги—

1?> 1» Г;Д-ИХ 1(>РМ.- Г »11(»! Р.= >. г P.;> К > 15

1! с ii тpH pvf0T до о(тi! т? (1, (о то j>?(и ":>»("— воряют в 3 ã(теэ р 1; и;!р(фурднл, Г; зтс— и у,э ".. Те>о (э у пГ>и о»в.(15!>0T > м.п 1 . ;. с l ворf! тетра бути. Iл»ммо1>ийфтор!., л i> рл?и срофурлне. (Тесле 16 ч и-> 23 г

» оэ раствор >л збл?>(!5!K>- 20 л; >о . „

If 3 Кс т р»Ги > тK>T п(>01?> к "> !!H 3 э ил о вь и эфиром, После вы(.лривания раство;>итс1! я и Ilocf!едую1цей фиаш xpoìä 1 (, I p» :,;: i!

>1я силикагсле с использованием 3-. JI— лцетата и гекслпа (30: 70) .-о-lóчлют

О, 1 г целевого продукта.

Ь. !Ni.a f;» . .1»о > исxo,:!! из,.,,>: . их соединений, приготовление которых опис»но в примере 3, по.гучяют сое,и-!

Г IIII?i формул (1) i (I I) ii (LII > > ..:

Т! — С (-(О.

1 (Е) — (3 Б 1S ?S ЗЕ 6S! — 5 — (2 — (3 -оксH > — HK!>ОГ(l. "и Iп,>oг! — 1 — -i!lц т) — 3 — " — ,"H6lfLIикло (4 > 2 > 0) — окт — > -IJHH, (!i 1>>! ЕП-ДНДЛ1 (Z) — (3 S". !",2S,ЗК .,65 1- - °вЂ” (3 -Окси-3 — циклопроп- 1 -инил > — 3-! >K—

- сибицикло (4, 2, О)-окт-7-илиден ) - j бутаналь, (Е) †(3 $,15 ?Б,ЗК,6$)-4-(".2 †(3 -Окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил) — 3-оК

f сибицикло (4, 2, О)-окт-7-илиден.(-, -бутаналь. (Е) — (3 Б >,1$*, 25, ЗЕ+>6$ () — 4- > 2—

„( (3 0КсН 3 l KJIQI "-ксил llpo! — ii :!l! J! ) 21 15

3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден 11-бутаналь. (Z)-(3 S, 1S,2S, 3R,6S)-4-(2- (3 -Окси-3 -циклопентилпроп-1 -инил)-3-ок/ сибицик