Производные моноанилидов 2,2'-дифеновой кислоты, проявляющие ферментиндуцирующую активность в отношении цитохром р-450 зависимой монооксигеназной системы печени

Производные моноанилидов 2,2'-дифеновой кислоты, проявляющие ферментиндуцирующую активность в отношении цитохром р-450 зависимой монооксигеназной системы печени

Реферат

 

Изобретение относится к амидам карбоновых кислот, в частности к производным моноанилидов 2,2'-дифеновой кислоты ф-лы где R - 2-С1, 3-С1, 3-, 4-Вг, 4-J, 4F, которые обладают ферментиндуцирующей активностью в отношении цитохром Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени. Цель - выявление соединений, обладающих такой активностью. Получение ведут ацилированием галогензамещенных анилинов 2,2'-дифеновой кислоты. Новые соединения сокращают длительность гексеналового сна, повышают содержание в печени микросомального белка, цитохромов Р-45, ускоряют метаболизм субстратов - амидопирина и анилина. LD₅₀ 640-1200 мг/кг, LD₅₀ фенобарбитала 320 мг/кг. 2 табл.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, конкретно к производным моноанилидов 2,2'-дифеновой кислоты общей формулы 1 где R 2-, 3-С1; 3-, 4-Вr; 4-J; 4 -F, которые обладают ферментиндуцирующей активностью в отношении ферментной системы печени - микросомельной цитохром Р-450-зависимой монооксигезы, метаболизирующей чужеродные соединения -ксенобиотики. Указанное свойство позволяет применять эти соединения в медицине в качестве индукторов метаболизма ксенобиотиков. Цель изобретения поиск производных 2,2' -дифеновой кислоты, обладающих низкой токсичностью и проявляющих ферментиндуцирующую активность. П р и м е р 1 Синтез моно-2-CI-анилида 2,2'-дифеновой кислоты. Смесь 112 г (0,05 моль) ангидрида дифеновой кислоты, 6,37 г (0,05 моль) 2-хлоранилина в 100 мл сухого ксилола кипятят в трехгорлой колбе, снабженной обратным холодильником и мешалкой, в течение 3 ч при 145^oС. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют выпавший осадок, сушат и перекристаллизовывают из ксилола. Хроматографически чистый продукт имеет т.пл. t91-t93^oC. Выход 74% Найдено, С 68,52; Н 3,90; N 3,96. Вычислено, С 68,28; Н 3,98; 3,98. ИК-спектры (UR-20, КВг), см^-1: 1673 (С=О), 3195 (N-H). Аналогично получены другие галогенозамещенные моноанилиды 2,2'-дифеновой кислоты из ангидрида дифеновой кислоты и соответствующего галогенозамещенного анилина (см. табл. 1). Биологические испытания предлагаемых соединений на ферментиндуцирующую активность в отношении цитохром Р-450-монооксигеназной системы печени, метаболизирующей ксенобиотики, проведены в сравнении с базовым препаратом фенобарбиталом на белых мышах-самцах. Активность соединений оценивали по тесту гексеналового сна; содержанию белка, цитохромов Р-450 и B₅ в микросомах печени; скорости метаболизма субстрата I типа амидопирина и II типа - анилина. Определяли острую суточную токсичность. Все заявленные соединения обладают выраженной ферметиндуцирующей активностью (см. табл.2): сокращают длительность гексеналового сна на 26-75% повышают содержание в печени микросомального белка (на 14-67%), цитохрома Р-45О (на 26-191%) и цитохрома B₅ (на 43-227%), ускоряют метаболизм субстратов амидопирина (на 10-61%) и анилина (на 24-59%). Острая токсичность соединений 620 1200 мг/кг. Таким образом, обнаружены ферментиндуцирующие свойства среди моноанилидов 2,2'-дифеновой кислоты. В связи с отсутствием сведений о данном виде активности у соединений этого ряда в качестве базового препарата использован эталонный индуктор метаболизма ксенобиотиковфенобарбитал. Сравнение с этим препаратом (см. табл.2) свидетельствует, что соединения 8187087 и 8166887 в эквимолярных дозах в равной степени с фенобарбиталом сокращают длительность гексеналового сна, а соединение 8171187 существенно превосходит эталонный препарат по основным показателям ферментиндуцирующей активности увеличению содержания микросомального белка, цитохромов Р-450 и B₅ (на 67, 191 и 227% соответственно; фенобарбитал на 16, 77 и 103%). Вместе с тем, соединение 8171187 уступает фенобарбиталу по степени ускорения метаболизма субстратов (гексенала, амидопирина, анилина), что, по-видимому, обусловлено высоким аффинитетом этого соединения к активному центру цитохрома Р-450, препятствующим связыванию и метаболизму субстратов. Очевидно, соединение 8171187 представляет интерес также для препаративного выделения цитохрома Р-450 из печени животных, так как, во-первых, оно является мощным индуктором этого гемопротеида, а во-вторых, позволяет выделить цитохром Р-450 в более нативном состоянии за счет высокой степени сродства соединения 8171187 к активному центру фермента. Все заявленные соединения, судя по величине LD₅₀, менее токсичны, чем фенобарбитал ( LD₅₀320 мг/кг).

Формула изобретения

Производные моноанилидов 2,2'-дифеновой кислоты общей формулы где R 2-С1, 3-С1; 3-, 4-Br; 4-j, 4-F, проявляющие ферментиндуцирующую активность в отношении цитохром Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени.

РИСУНКИ

Рисунок 1