Способ получения производных дихлоранилина или их физиологически приемлемых солей, или сольватов
Патент 1590042
Авторы
Классы МПК
Способ получения производных дихлоранилина или их физиологически приемлемых солей, или сольватов
Иллюстрации
Реферат
Изобретение касается производных дихлоранилинов, в частности соединений общей ф-лы I: 4-NH 2-3,5-ди-CL-C 6H 2-CH(OH)-CH 2-NH-CH 2-(CH 2) 4-CH 2-O-CH 2-Y-P Y, где Y = -CH 2- -(CH 2) 2- -(CH 2) 3- P Y = неили замещенный OH или CH 3 пиридил, присоединенный к остатку молекулы в положении 2-, 3- или 4-, или их физиологически приемлемых солей или сольватов, обладающих стимулирующим воздействием на β-адренорецепторы, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II: 4-NH 2-3,5-ди-CL-C 6H 2-X 1-X 2-X 3-CH-O-CH-Y-P Y, где X 1=-CH(OH)- -C(O)- X 2=-CH 2-NH- -CH=N- -CH 2-N-R 1- при R 1 - превращаемая каталитическим восстановлением группа в водород, такая как фенилметил X 3=-(CH 2) 5- -C(O)-(CH 2) 4- Y-см.выше или C 2-алкенилен, P Y - см.выше или пиридил-N-оксид, при условии, что по меньшей мере один из X 1-3 и/или P Y представляет собой восстанавливаемую группу, с восстанавливающим агентом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли, или сольвата. Новые вещества нетоксичны и вызывают стимуляцию β 2-адренорецепторов при концентрации меньшей чем изопреналин. 1 табл.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К IlATEHTY
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHAM
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202054/23-04 (22) 11.02.87 (31) 86034 75 (32) 12.02.86 (33)
{46) 30.08.90. Бюл. Р 32 . (71) Глэксо Груп Лимитед (СВ) (72) Лоренс Генри Чарльз Лантс (GB) (53) 547.822.07(088.8) (56) Машковский М. Д. Лекарственные средства. Ч. I. М.: Медицина, 1987, с.. 281.
Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. I. M.: Мир, 1973, с. 222226. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИХЛОРАНИЛИНА ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ
ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ СОЛЬВАТОВ (57) Изобретение касается производных дихлоранилинов, в частности соединений общей ф-лы I! 4-NH -3,5-ди-С1-С Нг—
-СН(ОН) -СНг -МН-СН вЂ” (СН ) -СН, -О-Снг—
-Y-P, где Y = -СНг —; — (СНг ) г
-(GH2) †; Р— не- или замещенный ОН . или СН, пиридил, присоединенный к остатку молекулы в положении 2-, 3- или
Изобретение относится к способу получения новых биологически активI ных химических соединений, а именно производных дихлоранилина или их физиологически приемлемых солей или сольватов, обладающих стимулирующим воздействием на р-адренорецепторы.
Цель изобретения — получение новых производных дихлоранилина, обла-. дающих более высоким стимулирующим воздействием на g3-адренорецепторы.
„„SU„„1590042 А 5 (Я) С 07 D 213/38 //А 61 К 31/44
4-, или их физиологически приемлемых солей или сольватов, обладающих стимулирующим воздействием на р-адренорецепторы, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II: 4-NH2 -3,5-ди-С1-с нг—
-Х -Х -Х -СН-О-СН-Y-P где Х
1 г 3 5 и 1
= -СН(ОН)-; -С(О)-; Х, = -СН.,-ЫНСН=И-; -СН, -N-К,— при R, — превращаемая каталитическим восстановлением в водород группа, такая как фенилме; Х, = -(СН,), †; -С(О)-(СН,)+-, У вЂ” см. вьппе или С -алкенилен, Р— см. выше или пиридил-N-оксид, при условии, что по меньшей мере один из
Х и/или Р представляет собой вос -ь станавливаемую группу, с восстанавливающим агентом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли, или сольвата. Новые вещества нетоксичны и вызывают стимуляцию а-адренорецепторов при концентрации меньшей чем изопреналин. l табл.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Значения температур приведены в о
С. Термин "обезводить" относится к обезвоживанию с использованием сульфата магния или сульфата натрия эа CA исключением особо оговоренных случаев, Тонкослойную хроматографию (ТСХ) про водят на 81.0г, а испарительную колоночную хроматографию (ИКХ) проводят на кремнеземе (Merck 9385), используя
1590042 следующую систему растворителей: А— толуол:этанол:0,88 аммиак;  — гексан:этилацетат:триэтиламин; С - толуол:этанол:триэтиламин, 5
Использованы следующие аббревиатуры: ТГФ вЂ” тетрагидрофуран, ДМФ— диметилформамид, БТПХ вЂ” бис,трифенилфосфин) палладий (II) хлорид, ДЭА
N,N-диизопропилэтиламин, ДИСΠ— диме- 10 тилсульфоксид, ТАБ — тетра-я-бутиламмоний бисульфат. е
Интермедиатом 1 является 1-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-бром-этанон.
Интермедиатом 2 является 4-ами:но-с/-(аминоэтил)-3,5-дихлор-бензолмета1 нол.
Интермедиатом 3 является N-6- // 3-(2-пиридинил)-2-пропинил/окси /гексил бензолметанамин.
Смесь 2-бромопиридина (2,0 r)
N- 16-! (2-пропинил) окси /гексил /бензолметанамина (3,2 r), Б|ПХ (0,07 г) йодистой меди (0,007 г) и диэтиламина (20 мл) перемешивают под атмосферой азота 18 ч, обрабатывают водным бикарбонатом натрия (1N, 50 мл) и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2x100 мл). Обезвоженный экстракт испаряют и остаток очищают при помощи
ИКХ-элюирования простым диэтиловым эфиром. Получают указанное соединение в виде желтого масла (3,0 r), ТСХ (диэтиловый эфир) — Rf 0,05, Интермедиат 4 2-/2-/(6--бромгексил) окси /этил /пи.ридин.
Смесь 2-пиридинэтанола (.> г),,6с; дибромгексана (20 мл), 50, объем/мас са) едкого натра (20 мл) и ТАБ (500 мг) перемешивают при комнатной температуре б ч. Затем добавляют воду
40 (100 мл) и смесь экстрагируют простым этиловым эфиром (2х100 мл). Органические экстракты промывают водой и рассолом, обезвоживают и концентрируют.
Получают масло, которое очищают ИКХэлюированием гексаном, затем смесью гексан-простой эфир (1: 1). Получают указанное соединение в виде бесцветного масла (6,6 г) ТСХ (гексан-простой .этиловый эфир 1: 1) — Rg О, 19, 50
Интермедиат 5 получают а нало гич но из соответствующего спирта и соединения брома..
Интермедиат 5.,/ Z /-2/4- /(6-бромгексил) окси /-1-бутенил г-3- (фенилме- 55 токси)пиридин.
Интермедиат 5 получают из (Е/Z)-4-(3-(фенилметокси)-2-пиридинил)-.3-бутен-1-ола (?,74 г) и 1,6-дибромгексана (10,03 г) при времени реакции 18 ч и используя этилацетат для экстраги-. рования. ИКХ-элюирование циклогексанэтилацетатом (100:95:5) дало указанное в названии соединение в виде желтого масла (1,74 г) ТСХ (этилацетат— циклогексан 5:95) R f 0,17.
Интермедиат 6 N-/6-(2-(2-пиридинил)этокси| гексил) 5ензолметанамин.
2-/2-(6-Бромгексил) окси /этил /ииридин (6,3 г) добавляют в бензиламин (20 мл) при 140 С под азотом. Через
1 ч при 140 С реакционную смесь охлаждают и разделяют на части между 2М едким натром (100 мл) и простым этиловым эфиром, Органический слой промывают водой и рассолом, обезвоживают и концентрируют до желтого масла.
Избыточный бензиламин удаляют дистилляцией при низком давлении и получают указанное в названии соединение в виде желтого масла (6,8 г), ТСХ (система A 80:20:2), R< 0,44.
Интермедиат 7 получают аналогично, Интермедиат 7 — N-/6 в /4-(3 — окси-2-пиридинил) бутокси /гексил /бензолметанамин.
Интермедиат 7 получают из 2-/4-(6.-бромгексил)окси/бутил /-3-оксипиридина (1 r) и бензиламина (3 мл) разделением реакционной смеси после 4 ч между 8 . бикарбонатом натрия (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Конечный продукт очищают ИКХ-элюированием при системе С (95:5:1) и получают указанное соединение в виде желтого масла (0,8 r), ТСХ (система С 95:5:1)
Rg 0,25.
Интермедиат 8 — 4-амино-3,5-дихлоро-а- //(фенилметил)/6-/2-(2-пиридинил) этокси /гексил /амин о /меч ил / 6ензолметанол.
Раствор интермедиата 1 (1,0 г)
N-/6- /2-(2-пиридинил) этокси /гексил / бензолметанамина (1,01 г) и ДЭА (460 мг) в ТГФ (10 мл) оставляют при комнатной температуре на-2 ч. Полученный в результате осадок удаляют фильтрацией, растворитель испаряют и остаток в метаноле (10 мл) охлаждают в ледяной ванне и обрабатывают по частям едким натром (300 мг) под азотом. Через 30 мин раствор нагревают до комнатной температуры, его перемешивают еще 30 мин, а затем концентрируют в вакууме и .получают светложелтую пену. Эту пену разделяют.5 1590042 6 между водой (25 мл) и этилацетатом Следующие соединения (интермедиаты (25 мл) и органический слой промывают 12-14) получают из соответствующих исрассолом, обезвоживают и концентриру- исходных веществ обычной последовают до желтого масла, которое очищают тельности реакций так как описано
Э . ИКХ элюированием при системе В (50: для интермедиата 4, затем для интер:50:1), и получают указанное соедине- медиата 6 и затем для интермедиата 8. ние в виде светло-желтого масла Интермедиат 12 — 4-амико-3 5-диУ (1, 15 г), ТСХ (система В 50: 50: 1), хлоро-а/- //(фенилметил) /6-/3-(3-пирие ° динил)пропокси/гексил/амино/метил /
Интермедиаты 9-11 получают анало- бензолметанол, ТСХ (система В 50:50: гиена ие интермедиата 1 и соотнетст- :!), Ег 0,28. вующего амина, после чего следует Интермедиат 13 — 4-амино-3,5-дивосстановление боргидридом натрия. хлоро-с/- ///- 2-(6-метил-2-пирИдинил)
Интермедиаты 9-11 получают анало- 15 этокси /-гексил /(фенилметил)амино/мегично из интермедиата I и соответст- тил /бензолметанол, ТСХ (система С вующего амина, после чего следует 92:8:1)у К 0,17 ° во сстановление боргидридом натрия. Интермедиат 14 — 4-амино-3, 5У 9 f y Интермедиат 9 — (Z) -4-амино-3,5- хлоро-о/// (фенилметил)/6-/3-(4-пириди-дихлоро-o(- //(фенилметил) /6- //3-(2- 20 нил) пропокси/гексил/амино /метил/бен-пиридин-ил)-2-пропенил/окси/гексил / золметанол, ТСХ (система В 80:20:1) амино-метил/бензолметанол. R 004
Интермедиат 9 получают из интерме- Интермедиат 15 (Е, Z) 4-/3-(фенолдиата 1 (1,06 г) и N-/6- // 3-(2-пири- метокси)-2-пиридинил /-З-бутен-1-ол. динил)-проп-2-инил/окси/гексил/бен- 25 . Смесь 3-(фенилметокси)пиридин-2- золметанамина (0,68 г) при времени -карбоксальдегида (3 9 r) (3-окси
У S реакции 16 ч для обеих стадий и ис- пропил) трифенилфосфонийбромида пользованием метанола (20 мл) и ТГФ (8,38 г) и карбоната калия (3,3 г) (5 мл) как растворителя для восстанов- в диоксане (30 мл), содержащую воду ления.. ИКХ элюирование при соотношении30 (0,27 мл), нагревают при температуре циклогексан — простой диэтиловый эфир дефлегмации в течение 18 ч. Охлажден(1:1) дает указанное соединение в ви- ную смесь разбавляют простым этиловым де светло-желтого масла (0,7 r) ТСХ эфиром, отфильтровывают и фильтрат ,(простой диэтиловый эфир), R 0 5. выпаривают. Остаток очищают ИКХ элюИнтермедиат 10. — 4-амино-3,5-дихло- ированием при соотношении простой ро-о/- /// 6-/4-(3-окси-2-пиридинил)-бу- этиловый эфир — гексан (3:2)2простой токси /гексил/(фенилметил)амино/метил / этиловый эфир и получают указанное бензолметанол соединение в виде желтого масла
Интермедиат 10 получают из интерме- (3,5 г), ТСХ (простой этиловый эфир), диата 1 (0,6 r) и N-/6-/4-.(3-окси-2- „ Rg 0,23 °
-пиридинил) бутокси /гексил /бензолметан- Интермедиат 16 — 2-/4- /(6-бромгекамина (О, 7 г) при времени реакции 18 сил) окси/бутил/-3-оксипиридин. и 2,5 ч для обеих стадий, ИКХ элюи- (Z) 2-/4-/(6-бромгексил)окси /-1рование в виде коричневого масла -бутенил /-3-(фенилметокси) пиридин (0,6 r), ТСХ (система А 80:20:1), (1,5 r) гидрогенизируют над предвари45 тельно восстановленной 10Х-ной окисью
Интермедиат 11 — 4-амино-3,5-дихло- палладия на угле (50X-ная водная паро-o(- //(фенилметил)/6-/2-(3-пиридинил) ста, 300 мг) в этаноле (15 мл). Катаэтокси /гексил /амино /метил /бензолмета- лизатор удаляют фильтрацией через нол. 5О хаифлон, растворитель выпаривают и
Интермедиат 11 получают из интер- получают указанное соединение в виде медиата 1 (2,98 г) и N-/6-/2-(3-пири- желтого масла (1,18 г). динил)этокси /гексил/бензолметанамина Найдено Х: С 54 51 Н 7 41 о °
Э У у S (3 г) при времени реакции в течение N 4,3; Br 23,83. ночи и 3 ч для обеих стадий, ИКХ элю- С Н BrNO
55 f5 14 2 ирование при системе С (95:5: 1) дает Вычислено, X: С 54,55; Н 7,32; указанное соединение в виде светло-ко- N 4,24; Br 24,19. ричневого масла (3 r), ТСХ (система С. Интермедиат 17 - N-(6-/2-(3-пири95:5: 1 . 5. 1), R f 0,2. динил)этокси /гексил /бензолметанамин.
159004
Смесь 3-пиридинэтанола (4 г), 1,6†. дибромгексана (23,78 г), ТА11 (0,5 г) и 2 н.едкого натра (50 мл) сильно перемешивают в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой (75 мл), экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают рассолом (150 мл), обезвоживают и выпаривают.
Полученное в результате масло очища-! ют ИКХ элюированием при соотношении гексан - гексан-этилацетат (19:1) и получают 3-(2-/(6-бромгексил)-окси зтил/пиридин /(6 r) . Раствор этого соединения (5 г) и бензиламина (15мл)15 о перемешивают при 140 С под агмосферой азота 1 ч. Охлажденную реакционную смесь разделяют на части межцу бикарбонатом натрия (150 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой цромь- 20 ,вают рассолом (50 мл), обезвоживают, концентрируют и получают желтое масло. Избыточный бензиламин удаляют дистилляцией, полученное в результате масло очищают ИКХ элюированием при системе С (95:5: 1) и получак т указанное соединение в виде желтого масла (4 г), ТСХ (система А 80:20:1)9
Rg 0,5.
Интермедиат 18 - 6-/2-(2-пиридинил)Щ этокси/гексанол.
Смесь 2-/ 2- /(6-бромгексил)окси / этил /пиримидина (9,0 г), тригидрата ацетата натрия (34,24 г), триоктилпропиламмонийхлорида (1,9 г) и воды (25 мл) перемешивают при температуре дефлегмации 2 ч. Раствор 2 н.едкого натра (50 мл) и этанол (50 мл) добавляют в охлажденную смесь, которую дополнительно перемешивают 10 мин при @> комнатной температуре. Этанол выпаривают в вакууме, остаток разбавляют рассолом (150 мл) и экстрагируют простым этиловым эфиром (2х100 мл). Объединенные органические экстракты по- 45 следовательно промывают водой (150 мл), рассолом (100 мл), обезвоживают, выпаривают в вакууме и получакьт желтое масло. Очистка ИКХ элюированием с простым этиловым эфиром дает указанное в названии соединение в виде бесцветного масла (4,94 г), ТСХ (простой этиловый эфир), Rg 0,31, Интермедиат 19 — 6-/2-(2-пиридинил) этокси/капроновая кислота.
Раствор 6-/2-(2-пиридинил) этокси/, /гексанола (1,0 г) и пиридинцихромата (5,90 г) в ДМФ (12 мл) смешивают при комнатной температуре 24 ч.
2 8
Раствор разбавляют водой (100 мл) и зкстрагируют простым этиловым эфиром (2х100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (100 мл), обезвоживают, испаряют в вакууме и получают бесцветное масло. Первые водные промывки объединяют, повторно экс. трагируют дихлорметаном (2х150 мл), промывают водой (100 мл), обезвоживают, испаряют в вакууме и получают коричневое масло, Затем исходные водные промывки забуферивают до рН 6,5, используя фосфатный буфер, и добавляют твердый NaC1. Этот. насыщенный раствор экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл), промывают водой (100 мл), обезвоживают испаряют в вакууме и получают коричневое масло. Эти три масла объединяют и очищают ИКХ элюированием при соотношении гексан — простой этиловый эфир (1:1), а затем метанолом, для получения желтого масла, которое растворяют в дихлорметане (50 мл), и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают в вакууме и получают указанное соединение в виде зеленого масла (0,55 r), ТСХ (система А 40:10:1), R 0,6.
Интермедиат 20 — N-/2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-оксиэтил/-6-/2-(2-пиридинил)этокси/гексанамиД.
1, 1-Карбонилдиимидазол (0,4.1 г) по частям добавляют в смесь 6-/2(2-пирцдинил)этокси /капроновой кислоты (0,5 г) в ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре под азотом. ,Смесь перемешивают 3 ч, затем по каплям .добавляют суспензию интермедиата
2 (0,46 г) в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре под азотом. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают ИКХ элюированием при соотношении толуол— этанол — тризтиламин — 0,88 аммиак (95:5: 1:О -э 40:.10:0:1) и получают указанное соединение в виде бесцвет, ного масла (0,23 г), ТСХ (система А
40: 10: 1), Rg 0,39.
Интермедиат 21 — 6-/2-(2-пиридинил)этокси/гексанамин.
Раствор N-/6- /2-(2-пиридинил)этокси (гексил/бензолметанамина (2,00 r) в этаноле (10 мл) добавляют в предварительно гидрогенизированную суспензию 10Х палладия на угле (50Х паста, 800 мг) в этаноле (120 мл) и гидрогенизируют при комнатной температуре и давлении. Каталиватор удаляют филь1590042
10 трацией через хайфлон и растворитель выпаривают в вакууме. Остаточное масло очищают ИКХ элюированием при системе А (39: 10: 1 - 32: 17: 1) и получают указанное в названии соединение в виде бесцветной жццкости (0,99 г), ТСХ (система А 39:10:1), R 0,16.
Интермедиат 22 — 1-/4-амино-3,5-дихлорфенил)-2- // 6-/2-(2-пиридинил)
f0 этокси /гексил /амино/этанон.
Смесь интермедиата 1 (o,si г), 6- .
-/2-(2-пиридинил этокси/гексанамина (0,40 г), ДЭА (0,36 мл) и ТГФ (10 мл) выдерживают в течение 5 ч. Смесь отфильтровывают и выпаривают в вакууме.
Остаточную смолу очищают ИКХ элюированием при соотношении толуол — этанол (9:1) и получают указанное соединение в виде желтой смолы (0,45 г)
ТСХ (толуол:этанол 9:1), Вг 0,45.
Интермедиат 23 - 2-(2-/(6-бромгексил)окси(этил/пиридина N-оксид. м.."Хлорпербензойную кислоту (1,13 г} добавляют одной порцией в раствор 2- 25 — //(6-бромгексил)окси/этил/пиридииа (1,6 г) в дихлорметане (50.мл). Раст-" вор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасят
10Х-ным раствором сульфита натрия Зр (50 мл), органический слой промывают
8Х-ным раствором бикарбоната натрия °
Органический слой обезвоживают, выпаривают и получают укаэанное соединение в виде бледно-желтого масла (980 мг), которое используют без дополнительной очистки. Часть (100 мг) очищают с помощью ИКХ, используя в качестве злюента систему А (80:20: 1) и получают бледно-желтое масло (20 мг) по данныи ТСХ (система А 80:20:1) получили Rg 0,48.
Интермедиат 24 — 4-амино-3 ° 5-дихлор-а ///6-(2-пиридинил)этокси/гексил/амино /метил/бензолметанол-1-оксид(Е)-бутендиоат соль {4:3).
Раствор интермедиата 2 (0,74 r) 2- /(6-бромгексил)окси /-этил/пиридин-К-оксида (0,674 r) и ДЭА (346 мг) в
ДКФ (15 мл) нагревают при 80 С в течение 2 ч. Растворитель удаляют под высоким вакуумом, остаток очищают с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему А (90: 10: 1), и получают свободное основание указанного соединения в виде бледно-желтого масла (488 мг). Пробу этого свободного основания (388 мг) растворяют в метаноле (20 мл) и прибавляют к смеси раствор фумаровой кислоты (51 мг) в метаноле (5 мл). Раствор выпаривают и остаток растирают с простым эфиром (50 мл), получая указанное соединение в виде белого порошка (378 мг), ТСХ (система А 80:20:1), Rg 0,35.
Пример 1. 4-/Амино-3,5-дихлор-О/- П/ 6-3(2-пиринидил)пропокси
/гексил/-амино/метил/бензолметанол.
Раствор (Z)-4-амино-3,5-дихлор- o(// (фенилметил) 6-// 3-(2-пиридинил)-2-пропенил /окси/гекснлПамино /метил /бен- золметанола (0,65 г) в этаноле (15 мл), содержащем соляную кислоту (2,7 ммоль„," подвергают гидрированию над 10Х-ным палладием на активированном угле (0,15 г), профильтровывают и выпаривают. Остаток разделяют между водным бикарбонатом натрия (1 м, 30 мл) и этилацетатом (150 мл), обезвоженный органический слой выпаривают и получают коричневую смолу. Смолу очищают с помощью ИКХ, используя в качестве . элюента систему А (93:7:1 - 85:15: 1), и получают указанное соединение в виде белого порошка (0,32 г), т. пл.
38-41 С.
Найдено, Х: С 69,6; Н 7,0; N 9,2.
С .Нз С1 НзО, Вычислено, Х: С 60,0; Н 7,1;
N 9,5. (Е)-Бутендиоат (соль) (2:1) т.пл. 103-108 С, бензоат (1: 1) т.пл. 87-89 С, бромгидрат (1:2) т,пл. 67-72 С.
Пример 2. 4-Амино»3,5-ди-.: хлор-o(- /// 6-/2-(2-пиридинил)этокси/гексил /-амино/метил/бензолметанол.
4-Амино-3,5-дихлор-е& //(фенилметил)/6-/2-(2-пиридинил)этокси/гексил/амико/метил /бенэолметанол (1,1 r) подвергают гидрированию над предварительно восстановленным 10Х-ным оксиг дом палладия на угле (50Х-ная водная паста, 200 мг) в этаноле (10 мл), содержащем соляную кислоту (конц. HC1) этанол 1:9 по объему, 4 мл). Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают и остаток разделяют между 8Х-ным бикарбонатом натрия (25 мл) и зтилацетатом (25 мл). Органический слой промывают 8Х-ным бикарбонатом натрия, водой и рассолом, обезвоживают, концентрируют и получа ют масло оранжевого цвета, которое подвергают очистке с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему С .(95:5: 1,90:10:1) и получают желтое
1590042
l2 масло, которое растирают со смесью простой эфир — гексан, в результате
Чего получают указанное соединение в виде твердого белого вещества (280 мг), т.пл. 94-96 С. Найдено, Х: С 58,89; Н 6,93,", И 9,55; Cl 16,88.
С „Н яС1 Яз О
Вычислено, Х: С .59,16; Н 6,86; и 9,86; Cl 16,63, Примеры 3 и 4 осуществляют анало" гично путем гидрирования соответствующих Н-(фенилметил) соединений, Пример 3. 4-Амино-3 5-ди4лор-о(- /// 6-(2-(б-метил-2-пиридинил) этокси/-гексил/амино/метил /бензолме— фанол, (Е)-бутендиоат (соль) (2:1).
Из 4-амино-З, 5-дихлор-4 - /// 6-/2-(б-метил-2-пиридинил)этокси /-гексил/ (фенилметил)амино/метил/бензолметаноЛа (1,66 г). После ИКХ, используя систему С (92;8: 1), получают бледножелтое масло (0,9 г). Раствор этого шасла (870 мг) и фумаровой кисло- 25 фы (126 мг) в метаноле (10 мл/ концентрируют и получают масло, которое несколько раз растирают
Ф простым эфиром и получают указанное соединение в виде белого твердого ве- 30 щества (850 мг), т.пл. 122-126 С.
Найдено, Х: С 57,48; Н 6,.59;
Я 8,07," Cl 14,18.
Вычислено, Х: С 57,83„ Н 6,67;
8 8,43, Cl 14,23.
Пример 4. 4-Амино-3,5-диклор-0|- /// й-/3-(4-пиридинил)пропокси /гексил /-амино/метил /бензолметанол, (Е)-бутендиоат (соль) (2: 1) .
Из 4-амино-3, 5-дихлор-с(- //(фенилметнл) /6- /3-(4-пиридинил)-пропокси / гексил /амино /метил/бензолметанола (690 мг). После концентрирования этилацетатных экстрактов получают 45 красное масло (500 мг). Раствор этого масла и фумаровой кислоты (70 мг) в метаноле (5 мл) выпаривают и получают масло желтого цвета, которое несколько раз растирают с простым эфиЮ ром и получают указанное в названии соединение в виде твердого вешества кремового цвета (380 мг), т.пл. 112115 С.
Найдено, %: С 56,49; Н 6,52
N 7i89 °
/ С2 Нэ С1,1Ч,О2/2/. СуНуО-а.О. 6Н,О- )
Вычислено, %: С 56,60; Н 6,78;
N 8,25.
Пример 5. 4-Амико-3,5-дихлор-о/- /// 6- 13-(3-пиридиннл)пропокси
/ гексил /-амин о /метил /бе из олметанол. Е /-бутендиоат (соль) (2; 1) .
4-Амино-3,5-дихлор-o(- //(фенилметил) /б- (3-(3-пиридинилпропокси /гексил/амино-метил /бензолметанол (!,5 r) подвергают гидрированию над предварительно восстановленный. 10%-ным палладием на угле (50% водная паста, 300 мг) в этаноле (20 мл), содержащем соляную кислоту (конц. HCl/EtOH
1:9 ot5., 5 мл); Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают. Оставшееся масло разделяют между 8% бикарбонатом натрия (50 мл) и этилацетатом (50 мл), органический слой промывают водой и рассолом, обезвоживают, концентрируют и получают масло, которое очищают с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему
С (95:5:1, 90:10:1), и получают слабо окрашенное масло (850 мг). Раствор этого масла в метаноле (10 мл) обрабатывают раствором фумаровой кислоты (115 .мг) в метаноле (2 мл). Растворитель выпаривают, остаток растирают с безводным простым эфиром и получают указанное в названии соединение в ви« де белого порошка (770 мг), ТСХ (система А 80.:20:2), Rg 0,40.
Найдено, %: С 5?,53; Н 6,75;
И 8,12; Cl 13,90. (С Н, С1 К 01) . С Н О .
Вычислено, Х: С 57,83; Н 6,67;
N 8,43; С1 14,23.
Пример б. 4-Амино-3,5-дихлор- - ///6-(3-гидрокси-2-ниридинил) бутокси/гексил/амино/метил /бензолметанол.
4-Амино-3, 5-дихлор-ц - /// б- /4- (3-гидрокси-2-пнридинил) -бутокси /гексиЛ /(фенилметил)амино/метил/бензолметанол (0,49 r) подвергают гидрированию над предварительно восстановленным 10%-ным оксидом палладия на угле (50%-ная водная паста, 100 мг) в этаноле (10 мл), содержащем соляную кислоту (конц..НС1/этанол 1:9 об., 1 6 мл). Катализатор удаляют фильтрованием через хайфлон, растворитель выпаривают, остаток (масло) разделяют между 8Х-ным бикарбонатом натрия (15 мл) и этилацетатом (15 мп). Органический слой промывают 8%-ным бикарбонатом натрия (10 мл), водой (10 мл) и рассолом (10 мп), обезвоживают, .концентрируют и получают желтое мас13
1590042
14 ло, которое очищают с поморью ИКХ, используя в качестве элюента систему С (95:5:1) и получают светло-желтое масло, которое растирают с простым эфиром и получают укаэанное соединение в виде белого твердого вещества (215 мг), т.пл . 95-96 С.
Найдено, 7.: С 58,32; Н 7,38;
N 8,7; С1 15,21.
23 ЗЗ 2 3 3
Вычислено, %:.С 58,72; Н 7,07;
N 8,93; Cl 15,07.
/ Е/-Бутендиоат (соль) (2: 1), т.пл.
l97 99 С.
Пример 7. 4-Амино-3,5-ди1хлор-в(- /// 6-/2- (3-пиридинил) этокси / гексил /-амино /метил /бен эолметанол ,!Е/-бутендиоат (соль) (2:1) 4-амино-3, 5-дихлор-о - //(фенилметил) /6- /2- (3-пиридинил)этокси /-гексил/амино/метил /бензолметанол (2,98 r) подвергают гидрированию над предварительно восстановленным 1ОХ-ным оксидом палладия на угле (507.-ная водная паста, 800 мг) 25 в этаноле (30 мл), содержащем соляную кислоту (конц. НС1/этанол 1:9 об., 10,5 мл). Катализатор удаляют фильтр рованием через хайфлон, растворитель выпаривают, оставшееся масло разделя- 3р ют между 8Х-ным бикарбонатом натрия (40 мл) и этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают бикарбонатом натрия .(40 мл), водой (40 мл) и рассолом (40 мл) и концентрируют, получая коричневое масло, которое очищают с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему С (95:5:1), и получают желтое масло (1,58 r). Раствор масла (1 57 r) и фумаровой кислоты 4О (216 мг) в метаноле (10 мл) концентрируют и получают масло, которое несколько раз растирают с простым эфиром и получают указанное в названии соединение в виде белого твердого ве4 щества (1,47 r), т.пл. 103-105 С.
Найдено, %: С 57,26; Н 6,59;
N 8,41; Cl 14 ° 29 °
Вычислено, %: С 57,03; Н 6,45;
N 8,67; cl 14964.
Пример 8. 4-Амино-3 5-дихлор-4/ ///6- /2-(2-пиридинил)этокси
/гексил /-амино /метил фенэолметанол, Q,Ы-дифенилбенэолацетат (1:1) (соль).
В теплый раствор соединения примера 2 (100 мг) в изопропаноле (2 мл) добавляют теплый раствор 4(,d"дифенилбензолуксусной кислоты (67,6 мг) в иэопропаноле (2 мл) . Раствору дают остыть при перемешиМании в течение
1 ч, полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают изопропанолом (1 мл), обезвоживают в вакууме при комнатной температуре и получают указанное соединение (128 мг), т.пл.
125,5-!26,5 С.
Найдено, 7.: С 68,55; Н 6,3;
N 5,75.
С2 Н2> C12N302 С24 H < 02
Вычислено, %: С 68,9; Н 6,35
N 5,9.
Следующие соли (примеры 9-18) получены путем обработки 4-амино-3,5-дихлор-4- /// 6-/2-(2-пиридинил)этокси /гексил/амино/-метил/бензолметанола (свободное основание) (соединение примера 2) соответствующей кислотой.
Пример 9. Фумарат (2:1).
Свободное основание (100 мг) и фумаровая кислота (13,6 мг) дают указанное соединение фумарат (56,2 мг), т.пл. 116-116,5 С.
ЯМР, сР (ДИСО): 1,25 (4Н, м, 2СН, );
1,48 (4Н, м, 2СН ); 2,65-2,9 (4Н, м.
2СН, 11); 2,95 (2Н, т. СН-пир); 3,38 (2Н, т. СН,О); 3,5-4,5 (шир., NH, ОН, C02 H); 3,71 (2Н, т, ОСН ); 4,7 (1Н, дц, СН); 5,48 (2Н, с, NH ; 6,45 (1Н, с, СН-фумарат); 7,2-7,33 (4Н, 2СН ро-., матич., Н-3 и Н-5 пир.); 7,72 (1Н, дт
H-4 пир ); 8э5 (1Нэ д, Н-б пир.).
Пример 10. Сукцинат (2:1).
Свободное основание (500 мг) и янтарная кислота (69,2 мг) дают указанный сукцинат (320 мг), т.пл. 100—
103 С.
Найдено, Х: С 56,5; Н 6,7; N 8,45. (C2> Н23С120302)2 С4Н 04 °
Вычислено, X: С 56,9; И 6,65;
Ы 8,65;
Пример 11. 4-Хлорбензоат (г:1) .
Свободное основание (500 мг) и 4хпорбензойная кислота (183 мг) дают указанний хлорбензоат (300 мг), т.пл.
85-86 С.
Найдено, Х: С 57 35; Н 5 85; N 7,0.
С2 Н2 е С 12 ИЗ 02 С Н 4С 102 ., Вычислено, %: С 57,7; Н 5,9;
N 7,2.
Пример 12. Бензоат (1: 1).
Свободное основание (50 мг) и бензойная кислота (14,3 мг) дают указанный бензоат (31 мг) в виде белого твердого вещества, т.пл. 115-117 С. о
1590042
Найдено, Х: С 61,0; Н 6,5,; N 7,,45.
Сг, Нгю С1г Иг Ог С;Н Ог .
Вычислено, Х: С 61,3; Н 6,,45;
И 7,65.
Пример 13. Бензолсульфонат (1:1) .
Свободное основание (50 мг) и бензолсульфокислота (19 мг) дают указанный бензолсульфонат в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (20 мг), т.цл. 110-110,5 С, ЯМР, Р (ДМСО): 1,25 (4Н, м, 2СН,);
1,4-1,7 (4Н, м, 2СН, ); 2,8-3,,2 (4Н, 3,38 (ЗН, м, СН О, ОН); 3,72 (2Н, т, ОС г) 4,78(1Н,шир.СН);5,,59.(2Н с, ИН ); 6,13 (1Н, шир. Н); 7,2-7„4 (7Н, м, 2СН ароматич. Н-3 и Н-5 пнр., Н-З, Н-4, Н-5 бензолсульфона;); 7„67,65 (2Н, м, Н-1 и Н- 6 бензолсульфонат); 7 72 (1H, дт, 4Н, пир ); 8 3—
8, 7 (1Н, шир. 8ОЭ Н); 8,5 (1Н, д, Н-6
p ) °
Пример 14. Сульфат (3:3), 25
Свободное основание (200 мг) и серная кислота (93,8 мг, 98 вес„Х) дают указанный сульфат (0,2 г), т„пл.:5565 С (аморфное).
Найдено, Х: С 44,15; Н 5,9; N 6,95.30 (Сг, Нг, С1г Из Ог )г,(Нг SO ) °
Вычислено, Х: С 44,0; Н 5„6;
И 7,3.
Пример 15. 1-Гидрокси-2--нафтоат (1: 1) .
Свободное основание (500 мг) и 1,-гидрокси-2-нафтойная кислота (220 мг) дают указанный гидроксинафтоат (700 мг) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета,,т.пл. 41
43 С (атмосферное).
Найдено, %: С 62 3; Н 6,1,; N 6 5.
Вычислено, Х: С 62,55; Н 6,05;
И 6,85. 45
Пример 16. 4-Метилбензолсульфонат (1:1).
Свободное основание (50 мг) и втолуолсульфокислота (22 мг) дают указанный 4-метилбензолсульфона в виде твердого вещества кремового цвета (60 мг), т,пл. 128-Т306С.
ЯМР, d (ÄÌÑO): 1,25 (4Н, м., 2СНг )
1,4-1,7 (4H, м, 2CH ); 2,31 (ÇH, с, СН ); 2,8-3, 15 (4Н, м, 2СН, ); 2,95 (2Н, т, СН пир); 3,38 (ЗН, и, СН,,О, 55
ОН); 3, 71 (2Н, т. ОСН, ); 4,,75 (1Н, д, Н); 5, 59 (2Н, с, NHã ) 6, 12 (1Н, шир.
NH); 7, 13 (2Н, д, Н-3 и Н-5 оензолсульфонат); 7, 2-7, 35 (4Н, мж, 2СН ароматич. Н-3 и Н-5 пир); 7,5 (2Н, д, Н-2 и Н-6 бензолсульфонат); 7,72 (1Н, дт, Н-4 пир); 8,2-8,7 (1Н, шир., 80 Н); 8,5 (1Н, д, H-6 пир).
Пример 17. о(-Фенилбензолацетат (1: 1) .
Свободное основание 50 мг и ñ(-фенилбензолуксусная кислота (25 мг) дают указанный в названии с(-фенилбензолацетат в виде твердого вещества кремого цвета (46 мг), т.пл. 105-107 С.
ЯМР, 4 (ДМСО): 1,24 (4Н, м, 2СН,);
i 45 (4Н, м, 2СН,); 2,6; 2,9 (4Н, м.
2СНг); 2 95 (2Н, т, СНг пир); 3,37 (2Н, т. СНО); 3,71 (2Н, т, ОСН,);
4,67 (1H, дд, СН); 4,9 (1Н, с СН фенилбензолацетат); 5,45 (2Н, с, NH,);
7,15-7,4 (14Н, м, 2СН ароматич, Н-Ç, Н-5 пир, 10Н фенилбензолацетат); 7,7 (1Н, дт, Н 4 пир); 8 49 (1Н, д, Н б пир).
Пример 18. Адипат (2:1).
Свободное основание (100 мл) и адипиновая кислота 17,1 мг дают указанное соединение адипат (54 мг), т.пл.
94-96 С.
Найдено, Х: С 57,25; Н 7,05;
N 8,35. (C H2 г С1г " з Ог ) г " СБН Ф4
Вычислено, %: С 57,7; Н 6,8;
N 8,4.
Пример 19, 4-Амино-3,5-дихлор-И- /П 6-/2-(2-пиридинил)этокси
/гексил/амино (метил/бензолметанол.
Раствор N-/2-(4-амино-3,5-дихлорфенил).-2-гидроксиэтил/-б- /2-(2-пиридинил)этокси /гексамида (0,166 r) в бензоле (5 мл) по каплям добавляют в перемешиваемую суспензию литийалюминийгидрида (0,065 г) в простом диэтнловом эфире (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 дн. и затем осторожно гасят последовательно водой Я,5 мл), 2 н.раствором едкого натра (0,5 мл) и водой (2 мл).
Смесь разбавляют простым диэтиловым эфиром (50 мл), профильтровывают через хайфлон (промывая с добавлением дихлорметана), выпаривают в вакууме и получают масло. После очистки с помо,щью ИКХ при использовании в качестве элюента системы С (95l5: 1 - 90: 10: 1) получают бесцветное масло, из которого при растирании его со смесью простого
1590042
18 диэтилового эфира с гексаном получа- ют белое твердое вещество (67 мг).
Затем осуществляют повторную очистку на двух дополнительных колонках на двуокиси кремния (Merck 9385) и деактивнрованной триэтиламином двуокиси кремния (Merck 9385, 10 мл) при использовании системы С (98:2:1—
95:5:t) и смеси толуола и этанола (98:2) соответственно и получают бес цветное масло, которое идентифицируют
ТСХ (система А 39:10:1), R 0,44, как указанное в названии соединение.
Пример 20. 4-Амино-3 5-диУ 15 хлор-с - ///6- /2- (2-пиридинил) этокси (гексил)-амино/метил /бензолметанол.
4-Амино-3,5-дихлор-o(-оксобензолацетальдегид (0,56 г) и 6-(2-(2-пиридинил)этокси/гексамин (0,40 г) растворяют в бензоле (10 мл) и нагревают при температуре дефлегмации в течение 1 ч, используя водоотделитель Дина -Старка.
Раствор охлаждают, выпаривают в 25 вакууме и остаток растворяют в метаноле (10 мл). B смесь по частям в течение 0,5 ч при леремешивании при о ,0-5 С добавляют боргидрид натрия (0,38 г). Раствор оставляют на ночь и затем в вакууме выпаривают. Остаток разделяют между водой (50 мл), содержащей 2 н.раствор карбоната натрия (4 мл) и этилацетат (60 мл) ° Органическую фазу обезвоживают, выпаривают в вакууме, остаток очищают с помощью
ИКХ, используя в качестве элюента систему С (90: 10: 1), и получают смолу.
После растирания с гексаном получают указанное в названии соединение (85 мг) в виде бесцветного порошка, т.пл. 93-96 С ТСХ (система А 39: 10: 1)
Rg 0,44.
Пример 21. 4-Амино-3,5-дихлор-o(- И 6-/2-(2-пиридинил)этокси
/гексил /амино/метил/бензолметанол-1-оксида (100 мг) в метаноле (10 мл) подвергают гидрированию на катализаторе Ренея (кат. 100 мг) и реакцию останавливают после того, как 1 моль ,водорода был адсорбирован (5 мл).
Катализатор удаляют фильтрованием через хайфлон, фильтрат выпаривают и получают светло-розовую смолу. После очистки с помощью ИКХ при использова.нии в качестве элюента системы А (80:20:1) получают указанное соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (20 мг), т.пл. 94Соединение по примеру
Эквипотенциальная концентрация
0,52
0,07
0,17
0,4
0,24
1,4
0,04
2
4
6
Как следует из таблицы, соединения
1 по изобретению вызывают стимуляцию
95 С,. ТСХ (система А 39:10:1), К, 0,44.
Пример 22. 4-Амино-3,5-дихлор-o(- ///6- /2-(2-пиридинил)этокси(гексил /-амино/метил /бен з олметанол.
Боргидрид натрия (0,16 г) по частям добавляют в течение 5 мин в ра— створе 1 (4-амино-3 5-дихлорфенил)-2- // 6-2-(2-пиридинилэтокси/гексил /
/амино/этанона (0,44 г) в метаноле (7 мл) при 0-5 С при перемешивании.
Через 1,5 ч раствор выпаривают в вакууме и остаток разделяют между водой (60 мл) и этилацетатом (100 мл). Органическую фазу обезвоживают, выпаривают в вакууме, получают смолу, которую подвергают очистке с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему
С (90:10:1) и получают продукт, который растирают с гексаном (2 мл) и получают указанное соединение в виде бесцветного порошка (47 мг), т.пл.
94,5-96,5ОС, ТСХ (система А 39: 10: 1), R 0,44.
Результаты биологических испытаний.
Стимулирующее действие новых производных дихлоранилина на /З. -адреноР-г рецепторы определяли на основе их способности вызывать ослабление сокращений, обусловленных электрическим стимулированием препарированной полоски трахеи морских свинок. Испытываемые соединения сравнивали с изопреналином, концентрация которого, вызывающая данный эффект (ослабление сокращений), принята за единицу активности.
Активности испытуемых соединений выражены в эквипотенциальных концентра-! циях, т.е. как отношение концентрации испытуемого вещества, вызывающей данный эффект, к концентрации изопреналина, вызывающей тот же эффект (и принятой за единицу).
Результаты даны в таблице.
1590042
2 в виде аэрозолей не вызывают вред ного действия у находящихся в сознании морских свинок в дозах до 5 мг на
1 MJ1
Формула изобретения
Способ получения производных дихлоранилина формулы он
CH-CHQHCH
Йсн 2)4сн Осе — à — py
2.или их физиологически приемлемых солей или сольватов, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение формулы где Y
Р, Х вЂ” Х2 — Хз- СН20СН2Т- Р„
2 где Х, 2
Х3
Составитель Н. Капитанова
Редактор M. Недолуженко Техред M,Дидык Корректор М. Максимншинец
Заказ 2550 Тираж 324 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, )l(-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101
Й -адренорецепторов нри использовании
Ф в меньшей, чем изопреналин концентрацние
Таким образом, предлагаемые произ-. водные дихлоранилина, полученные данным способом, являются нетокснчными в терапевтически активных дозах. Так, например, соединения по примерам 1 и
-СН2-, -(СН ), — или -(СН, ), незамещенный или замещенный гндроксилом или метипом пиридил, присоединенный к остатку молекулы во 2-, 3-, или 4-положении, СН(ОН) или ..С-О, группа — CH2NH-, или -CH=Nили -СН НК,, где превращаемая в водород группа, такая, как фенин:метил:, путем каталитического восстановления; 35 группа -СН,(СН,),, — или
-со(СН ) -3 имеет указанные значения или
С -алкенилен;
P имеет указанные значения илн
У пиридил-N-оксид, при условии, что по меньшей мере один из
Х,, Х,, Х,, Y и/или Р> представляет собой восстанавливаемую группу, подвергают восстановлению и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде физиологически приемлемой соли или сольвата.