Способ получения гетероциклических амидов или их солей

Способ получения гетероциклических амидов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических амидов, в частности получения соединений общей ф-лы I: R 3-Y @ R 3, где K=-Z-C(O)NH-S(O) NR

N=1 или 2

X=-CH=

-CH 2-

-N=

Y=-C(O)NH-

-O-C(O)-NH-

-NH-C(O)-

-NH-C(O)-NH-

-S-C(O)-NH-

Z=-CH 2-C 6H 4-пара- (не-, или моно-, или дизамещенная метоксилом)

-(CH 2) 6-

R 1=C 1=C 6-алкил

бензил, фенил (неили замещенный F, CL, CH 3, CH 3O, NO 2 или NH 2)

R 2=H, галоген, C 1=C 4-алкил C 2=C 6-алканоил или -CH=CH-C(O)-OCH 3

R 3=C 3C 7-алкил (неили замещенный фенилом или циклопентилом), 3-тетрагидрофурил или циклопентил, когда R 3-Y-находится в положении 6, либо R 3=пентил, когда R 3Y - находится в положении 5, или их солей со свойствами антогониста к лейкотриенам, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений общих ф-л II и III: II) R 3-Y @ R 2 при K 1=-Z-C(O)-OH

III) R 1-S(O) N-NH 2, где R 1-R 3, Y, X, Z - см. выше (кислота может быть в виде галогенангидрида или смешанного ангидрида), в среде органического растворителя, причем в случае использования кислоты процесс ведут в присутствии карбодиимида. Новые вещества малотоксичны и по активности превосходят антогонист лейкотриена @ FP55712 Фисона при испытании против @ TE 4. 29 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 D 209/14 231/56

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ и (III) где n=1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБ ЕТЕКИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202434/23-04 (62) 3970050/23-04 (22) 24.04.87 (23) 17.10.85 (31) 8507861; 8507862 (32) 26 .()3.85 (33) GB (46) 23.09.90. Бюл. Р 35 (71) Ай-Си-Ай Америказ, Инк.(US) (72) Фредерик Джеффри Браун, Петер

Роберт Бернштейн и Йинг Квонг Йи (US) (53) 547.75,9.07(088.8) (56) Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии. — M. Химия, 1982, с. 61 — 63.

Krell Prostaplandins, 1983, v. 25, N 2, р, 171-178. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических амидов, в частности получе- ния соединений общей ф-лы I: — 2

М к где K с - Л-С(О)-NH-Я(О)„К; n=1 или 2р

Х вЂ” -СН- -С» — -N- Y — -С(О) ИНг

Ф 1

-О-С(О) -ЫН-; -Ын-С(О) —; -ИП-С(О) -MHS-С(0)-NH- Z — -СН -С Н -пара-(нее г ь или моно-, или дизамещенная метоксилом); -(СН )Ь-, .алкил; бензил, фенил (не- или

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических амидов обшей формулы

° л - (" !

z — сотня о1„в, „,SU„„15953 8 А 3

2 замещенный Г, Cl, СН, СНэО, NO или

NH g) R z — Н, галоген, С g — С, -алкил

С -C -алканоил или -СН=СН-С(О)-ОСНЗ, R9 — С -С -алкил (не- или замещенный фенилом или циклопентилом), 3-тетрагидрофурил или циклопентил, когда К,У находится в положении 6, либо Rä— пентил, когда R Y находится в положении 5, или их солей со свойствами антагониста к лейкотриенам, что может быть использовано в медицине. Цель— создание новых активных веществ указанного класса ° Синтез ведут реакцией соединений общих ф-л (II) л при К =-Z C(0)-OH; III) R S(0)-ЗН где R 1- R, Y Х, Z имеют укаэанные ф значения (кислота может быть в виде галогенангидрида или смешанного ангидрида), в среде органического раст- СЛ ворителя, причем в случае испольэова- ЯР ния кислоты процесс ведут в присутст-. вии карбодиимида. Новые вещества мало- ©© токсичны и по активности превосходят ф ) антагонист лейкотриена FPL 557 12 Фи в (ф сона при испытании против LTE<.

29 табл. или 2;

-СН- -СН вЂ” или -¹1 г 1

-CO%I, -OCONII- -NHCO-ЯНСООН- или -SCONHгруппа -СН -Q, неэамещенная

1595338 или замешенная одной или двумя метоксильными группами, или группа †(СН )

К, — С -С -алкил, бензйл, фенил, незамещенный или замещенный на фтор, хлор, метил, метоксил, нитро — или аминогруппу;

R< — водород, галоген, С,-". -алкил, С -С -алканоил или -СН=

=СН-СООСН

Кз — С -С -алкил, незамещенный или замещенный на фенил или ц1лклопентил, 3-тетрагидрофурил или циклопентил когда гpynna КзУ находится в положении 6, либо

R — пентил, когда группа К находится в положении 5, или их солей, которые обладают свойствами антагониста к лейкотриенам и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разра ботка на основе известного метода спо. соба получения новых гетероцикличес" ких амидов, которые обладают ценными 25 фармакологическими свойствами.

Пример 1. Перемешивают раствор 0,45 r метилового эфира 4-(6-аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (А) в 10 мл хлористого щ о метилена, охлаждают до 0 С и обра.батывают 0,3 мл триэтиламина, а затем

0,22 мл хлористого гексаноила. Полученный раствор перемешивают 15 мин при 15 С, а затем 30 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом и выливают в холодную воду. Органический слой промывают последовательно 10 -ной (об./об.) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат gp над МАМБО и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке размером 4х18 см, заполненной силикагелем, с применением для вытеснения 357-ного (об./об.) этилацетата в гексане с получением 0,36 r (6 17) метилового эфира 4-(6-гексанам лдоиндол-1-метил)-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества. !

ЯМР: 0 9 (т, ЗН, СНЗСН г); 1,4 (м, 4Н, СН СН СН ; 1, 7 (м, 2Н, СО СН СН );

2,3 (т. 2Н, СОСН ); 3,9 (с, ÇH, ОСН )

4 (с, ЗН, ОСНз) 5,3 (с, ?Н, NCHg;

6, 5 (д, 1Н, Н з-индола); 6, 6 (д, 1Н, м — МеО-С Н ); 6,9 (д, 1Н, Н -индола), 7, 1 (д, 1Н, Н - -индола); 7, 2 (мс, 1Н, NH); 7,5 (д, 1Н, п-МеО, С Нз); 7,6 (м

2Н); 8 (шс, 1Н, H — индола) .

Соединение А получают следующим способом.

Раствор 4 г 6-нитроиндола и 6,71 r метилового эфира 5-бромметил-3-метоксибензойной кислоты (Б) в 125 мл сухого ацетона обрабатывают 4 г безводного карбоната калия, после чего смесь кипятят 48 ч. Мутную смесь испаряют, остаток суспендируют в этилацетате и твердое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат испаряют, а маслянистый остаток очищают вытесни-, тельной хроматографией на колонке размером бх30 см, заполненной силикагелем, используя для вымывания

507-ный (об./об.) хлористый метилен в гексане, с получением 8 r (957) метилового эфира 3-метокси-4 †(6-нитроиндол-1-илметил)бензойной кислоты (В) в виде ярко-желтого порошка.

IINP 3 9 (с, ÇH, ОСН ); 4 (с, ЗН, ОСН ); 5,4 (с, 2Н, NCH ); 6,7 (дд, 1Н, H -индола); 6,8 (д, 1Н, м-МеО-С Н );

7,4 (д, 1Н, Н -индола); 7,5 -7,7 (м, ЗН); 8 (дд, 1Н, Н -индола) 8,3 (шс, 1Н, Н -индола).

Раствор 1,38 г соединения В в 15мп этилацетата, содержащего 2 капли

207-ной (об./об.) уксусной кислоты в этилацетате, добавляют к суспензии

0,34 r предварительно восстановленного 10%-ного (мас./мас.) палладия на угле в 5 мл этилацетата. Смесь встряхивают поддавлением водорода 3,45 бар в течение 24 ч, после чсго фильтруют через диатомовую землю. Остаток промывают горячим хлороформом, объединенные фильтраты и промывные растворы испаряют с получением 1, 19 г (95 ) соединения А в виде коричневого порошка.

IIMP: 3,6 (ш, 2Н, NHz); 3,9 (с, ЗН, ОСН з); 4 (с, ÇH, ОСН3); 5, 3 (с, 2Н, НН ); 6,4 (д, 1Н, Н -индола); 6,5 (с, 1Н, Н -индола); 6, 6 (м, ?Н); 6, 9 (д, 2Н, II -индола); 7, 5 (м, ÇH) .

Исходное бромметилпроизводное получают следующим образом.

Раствор 3 г 3-метокси-4-метилбензойной кислоты в 120 мл метанола обрабатывают 6 мл хлористого ацетила, после чего перемешивают 36 ч. После испарения растворителя остаток растворяют в 100 мл метанола и растворитель испаряют. Операцию повторяют и получают 6,34 r (98 ) метилового эфира 3-метокси-4-метилбензойной кислоты (Г) в виде бесцветного масла.

Таблица1

: При- Re мер

Выход

Частичный ПИР

09 (т, ÇH, СНСН); 26 (м, 2Н, 0,9 (т, ЗН, CH>CIIз); 1,2 (м, 8Н);

1,6 (м, 2Н, СО,СН СН ); 2,3 (т, 2Й, CO.CÍ,)

0,9 (т, ЗН, CH CHs); 1,3 (м, 12Н) р 1,7 (м, 2Н, СО.СН СН );

2,4 (т, 2Н, Со .СЙ )

1,9 (м, ÇH, СНСН ); 5,8-6,2 (м, ЗН, винил)

ДМСО, 3,6 (с, 2Н, С(0) СН<)

?, 7 (т, 2Н, PhCH );ó 3 (т, 2Н, СО,НС)

2,4 (м, 4Н, РВСН СЛ ); 2,7 (т, 2Н, СО- СН ) 2 Пропил 100

3 Гептил 96

4 Нонил 70

1,3-Пен" 60 тадиенил

Бензил 79

2-Фенил- 41 этил

3-Фенил- 11* пропил

*Ацилхлорид получен in situ в реакции с тионилхлоридом. этилэтат в гексане, с получением

0,493 r (74X) метилового эфира 3-метокси-4-(6--(2-фенилбутанамидо)индол-145 метил 7-бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

5 159 (, ЗН, СНэ, 3,9 (2с, 6Н, ОСН9); 7, 1 (д, 1Н); 7 5 (м 2Н)

Перемешиваемый раствор 121,2 г соединения Г в 1,4 л четыреххлористого углерода нагревают до слабого кипения от вольфрамовой лампы на 350 Вт и продувают воздухом с помощью Т-образной трубочки, присоединенной к водяному аспиратору. Затем по каплям в течение 4 ч прибавляют раствор

177,2 г брома в 500 мп четыреххло ристого углерода. После испарения растворителя получают светло-желтое твердое вещество, которое промывают

Пример 9. Раствор 0318 г

2-фенилмасляной кислоты и 0,335 r

1, 1-карбонилдиимидазола в 2 мл хлористого метилена нагревают 30 мин до кипения и затем обрабатывают раствором 0,5 r соединения А в 2 мл хлористого метилена. Смесь кипятят 30 мин, перемешивают 24 ч при комнатной температуре, а затей разбавляют этилацетатом. Полученный органический раствор промывают последовательно 10Х-ной (об./об.) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (MpSO<) и испаряют;

Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке, размеры которой

4х18 см, заполненной силикагелем, применяя для вытеснения 607-ный (об./об.) 5338 6

500 мл 107-ного (об./об.) эфира в гексане. Твердое вещество собирают фильтрованием и получают 111, 7 r (64X) соединения Б в виде светло-жел того вещества, т.пл. 87-90 С.

ПИР: 3,9 (2с, 6Н, ОСНэ); 4,5 (с, 2Н, BrCH ) 7,4 (м, ÇH, ароматические Н) .

Пример ы 2-8. Аналогично примеру 1 на основе соответствующих . хлоргидридов кислот формулы Re:CO>Ci получают сложные эфиры формулы (Х), данные которых приведены в табл. 1.

IIMP: 0,9 (т, ÇH, СН СН 2 (м, 2Н, СНзСН ); 3,4 (м, 1Й, РВСН); 3,9 (с, 2Н, ИСН. ); 6,5 д, 1Н, Н -индола);

6,7 (м, 2Н); 7,1 (д, 1Н, Н -индола);

7,2 (ш, 1Н, NH); . 7, 4 (м. 8Н, ароматические Н); 7,9 (шс, 1Н, Н -индола) .

Пример ы 10 — 14. Аналогично примеру 9 на основе соответствующих карбоновых кислот формулы Re .СО, Н получают сложные эфиры (табл. 2) .

1595338

Таблица 2

КЕ(:ONH 1"

С02СИз

Частичный ПМР

Выход, 70

При- це мер

2(м, 1Н, НС=С); 2, 6 (шс, 4Н, СО.СН,,Сй )

3,7 (с, 2Н, CO,СН }

3-Бутил1-ил

4-Хлорбензил

4-CF з

Бенэил

Бенз10

100

62 3,7 (с, 2Н, СО.CH ) 12

5,1 (с, tH, C0.CH} 7,3 (с, 1ОН, (С Н ) )

3,9 (м, 8Н, 2 ОСНОВ+

+ СО,СН ) гидр ил

2-Тие нил- 4 /

14 метил

I 1

Пример 15. Аналогично приме- твердеет после промывания этилацетару 1 на основе 6-нитроиндолина полу- том с получением 3, 3 r (1007) метилочают метиловый эфир -(6-гексанамидо- вого эфира 4-(6-N -бутилуреидоиндолиндолин-1-метил)-3-метоксибензойной 1-илметил)-3-метоксибензойной кискислоты в виде янтарного сиропа с вы- 30 лоты. ходом 287.. ПМР О, 9 (и, 3Hэ СН ГН,) 1 1э 3 (Mý

ПИР: 0,9 (шт„ЗН, СН ГН ); 1,3 (м, 4Н, СН СН (;Н,,); 3,2 (шк, 2Н, NHCHg);

4Н, СН.Г,Н СН ; 1,7 (м, ?Й, СО.CHzr

2,3 (т, 2Н, СО..CHz); 3 (м, 2Н, ИС» ОН ), 4,9 (шт, 1Н, CEINH); 5,3 (с, 2Н, NCH<);

3,5 (м, 2Н, NCH СН ); 3,9 (с, 6Н, 35 6,4 (шс, 1Н, ANH); 6,5 (д, Н -индола);

ОСН ); 4,3 (с, 2Н, НСЙz); 6,6-7 (м, 6,7 (д 1Н, м-ИеР-(С Н )р 6,8 (дд, 3Н, ароматические Н); 7,3 — 7,7 (м, IH H -индола); 7, 1 (д, 1Н, 1Р -индо3Н, ароматические Н). ла); 7,5 (м, 4Н).

Пример 16, Раствор 2,5 г соединения А в 20 мл хлористого метиле- 40 Примеры 17 — 20. Аналогично на смешивают с 0,92 мл бутилизоциана- примеру 16 на основе соответствующих

Ts после чего перемешивают 72 ч. По- иэоцианатов или изо гиоцианатов полусле испарения получают масло, которое чают сложные эфиры (табл, 3).

Хо

ТаблицаЗ

П

КеХ вЂ” С вЂ” Ж

Н

СИ,О СО,СН, Ха

17 Трет- О бутил

l8 Гексил О

1, 3 (с, 9Н, трет . -Bu)

4, 6 (шс, 1Н, трет . -BuNH)

0,9 (м, ЗН, СН СНз); 1, 3 (м, 8Н); 3, 2 (шк, 2Н, NHCH ); 5 (шт, 1Н;

СН NH) 46

1595338

Продолжение табл. 3

1 l з 4

19 Бензил О 1В), 20 Бутил S 68

Пример 21. Аналогично примеру 9, используя циклопентанкарбоновую кислоту вместо 2-фенилмасляной кислоты, с выходом 56Х получают метиловый эфир 4-(6-циклопентакарбоксами15 доиндол-1-метил)-3-метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества.

Частичный ПИР; 1,5 — 2 (шм, 8Н, (СН ) q) 2,5 — 2,8 (шм, 1Н, (СН ) СН);

7,2 (шс, 1H, NH) .

П р и и е р 22. Раствор 3 r соединения А в 48 мл хлористого метилена о охлаждают до 0 С и обрабатывают

2,02 мл триэтиламина, а затем 1,35 мл 25 бутилхлорформата. Полученный раствор перемешивают 15 мин при 0 С, а затем

24 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок удаляют фильтрованием.

Фильтрат испаряют, остаток подвергают о вытеснительной хроматографии на колон. ке размером 6х25 см, заполненной силиг кагелем, с применением для вытеснения

357.-ного (об./об.) этилацетата в гексане. Получают 1,96 г (45X) метилового эфира 4-já-(М-бутоксикарбонил)ами- З5 ноиндол-1-илметил )-3-метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

ПИР: 0 9 (т, ЗН, СН СНЗ); 1 5 (м, 4Н, СН СН СНз); 3,9 (с, ЗН, ОСН з);

4 (с, ЗН, ОСН g 4,2 (т, 2Н, ОСН );

6,5 (дд, 1Н, Нэ -индола); 6,7 (м, 2Н)gó

6,9 (дд, 1Н, Н -индола) 7,1 (д, 1Н, Н -индола); 7 5 (м, 4Н).

Пример 23. К перемешиваемой взвеси 24 мг гидрида натрия (промыт гексаном) в 1 мл сухого диметилформамида (ДИФА) прибавляют раствор 230 мг

6-гексанамидоиндола (д) в 8 мп ДИФА. "

Потемневшую смесь перемешивают 30 мин, после чего обрабатывают раствором

275 мг метилового эфира 4-бромметилбензойной кислоты (Е) и 1 мп ДИФА и перемешивают в течение суток. Реакционную смесь промывают, доливают в во- 55 ду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат (MpSOq) и испаряют с получе1 4,4 (д, 2Н, РЬСН. ); 5,1 (шту 1Hi СН2NH)

0,9 (м, Зн, Сй СНэ); 1,4 (шк, 7H NHCH ); 5,9 (шт, СН,МН) ем 300 мг (792) метилового эфира 4(6-гексанамипоиндол-1-илметил)бензойной кислоты в виде темного масла.

ПИР: 0,9 (м, ЗН, СН СН ; 1,4 (м, 4Н, СН СН СН ); 1,7 (м, 2Н, СО.С1 СН );

5,3 (с, 2Н, МСН ); 6,5 (др 1Ну Н индола); 6,9 (дд, Н, Н -индола); 7,8 (м, 8Н) .

Исходное соединение Д получают следующим способом.

Желтый раствор 5,2 г 6-нитроиндола в 150 мл этилацетата прибавляют к 1,25 r 107.-ного (мас./мас.) палладия на угле в 50 мл этилацетата.

Смесь встряхивают в течение суток под давлением водорода 3 45 бар, после чего фильтруют через диатомовую землю. Остаток промывают 150 мп горячего хлороформа и бесцветный фильтрат вместе с промывным раствором испаряют, получая количественный выход 6-аминоиндола в виде темного масла.

ПИР: 3,5 (шс, 2Н, МН, ); 6,4 (м, 1Н, Н ); 6,5 (M, 2Н, Нн+Н 1); 7 (дд, 1Нр

Н ); 7,4 (д, 1Н, Н ) gр 7,8 (ш, 1Н, N1i) .

К охлажденному да 0 С раствору

4,24 г 6-аминоиндола в 300 мп хлористого метилена,перемешивая, прибавляют

5,4 мп триэтиламина, а затем 4,2 мп хлористого гексаноила. Темную смесь перемешивают 1 ч, после чего фильтруют с удалением белого осадка. Фильт рат разбавляют хлористым метиленом, промывают последовательно 10Х-ным (мас./o6.) гидросульфатом натрия, водой и рассолом, сушат (HpSO ) и испаряют, Остаток перекристаллизовывают из этилацетата с получением соединения Д в виде белого твердого вещества. Частичным испарением маточного раствора получают вторую фракцию твердого вещества, получая общий выход

4,5 r (65X) .

ПИР: 0,9 (т, ЗН, СН ); 1,4 (м, 4Н, ;СН СН СН ); 1 8 (м, 2Н,, СО.СН СН ); !

2,4 (т, 2Н, СН-СН ); 6,5 (м, 1Н, Н );

6 8 (дд, 1Н, Н ); 7 2 (м, 2Н, CO

1595338

1111+Нг). 7 5 (д, 1Н, Н ); 8,1 (шс, 1Н, Н7) 3 8,3 (ш, 1Hi NH) .

Исходное соединение Е получают следующим способом.

К охлажденному до 0 С метанолу (200 мл) добавляют в течение 20 мин при перемешивании 48,4 r хлористого

4-метилбензола. После окончания прибавления реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре.

Метанол- отгоняют, а остаток перегоняют с получением 43 г метилового эфира

4-метилбензойной кислоты в виде бесцветной жидкости, т.кип. 103-108 С при 20 мм рт.ст.

Бромированием метилового эфира

4-метилбензойной кислоты по метоцике примера 1 с выходом 98 получают соединение Е в виде масла, т.кип. 88- 20

95 С при 0,16 мм рт.ст., который после перегонки кристаллизуется.

Пример 24. Аналогично приме ру 23 при замене соединения Е метиловым эфиром 5-хлорметифуран"2-карбоно— 25 вой кислоты с выходом 34 получают ме тиловый эфир 5-(6-гексанамидоиндол-1илметил)фуран-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Частичный ПИР. "3,9 (с, ЗН, ОСН ); 30

5 3 (с. 2Н, NCH<); 6 2 (д, 1H, H -Аурана).

Пример ?5. Исходя иэ 2,3,5триметил-6-нитроиндола (Ж) и применяя методики примера 1, с выходом 40 . по- 35 лучают метиловый эфир-4-(6-гексанамидо-2,3,5-триметилиндол-1-нлметил)-3метоксибензойной кислоты в виде светло-зеленого твердого вещества.

ПИР: 09 (м, ÇH, СН СН3);1,3 (м, 40 . 4Н, СН СН ГН ); 1, У (м, 2Н, COOCPgCH)

2 2 - 2,4 (Н, ЗСНэ+Cn .COH<); 3,9 (с., 3Н, ОСН ); 4 (с, ÇH, OCH ); 5,3 (с, 2Н, NCH ); 63 (д, 1Н, м?1еО C6H );

6,9 (ш, 1Н, NH) 7, 3 — 7,6 (ÇH, аро- 45 матические Н) „7,7 (шс, 1Н, H -индола).

Исходное соединение Ж получено следующим способом. !

Интенсивно перемешиваемую известь

4 г распыленного 4-метил-3-нитроанилина и 8,4 мл концентрированной соляной кислоты и 30 мл воды охлажцают до 0 С и обрабатывают добавлением раствора 2,4 г нитрита натрия в 4 ил . воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже 5 С. Быстрым фильтрованием уда-. ляют твердое вещество. Прозрачный желтый A??JIbTpBT быстро добавляют к интенсивно перемешиваемому и охлажденному до 0 С раствору 9 г сульфата натрия и 0,8 г гидроокиси натрия в

30 мл воды. Полученную темную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего обрабатывают концентрированной кислотой до осветления раствора и появления осадка. о

Смесь нагревают до 40 С, подкисляют до рН 1 и оставляют на сутки при комнатной температуре. Оранжевый осадок собирают фильтрованием и растворяют в 50 мл горячей воды с получением темно-красного раствора, который фильтруют в горячем состоянии и разбавляют концентрированной соляной кислотой до 100 мл. После охлаждения получают 2, 12 г хлоргидрата 4-метил3-нитрофенилгидразина (3), загрязненного некоторым количеством хлористого натрия, в виде светло-коричневого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.

К смеси 4 r соединения 3 и 60 мл безводного этанола, перемешиваемой о при 60 С, добавляют 2 мп метилэтилкетона, после чего полученный красный раствор кипятят 2 ч. Фильтрованием горячего раствора удаляют небольшое количество белого твердого вещества.

Фильтрат испаряют. Смолообразный оранжевый остаток полученного гидразина смешивают с 50 мл уксусной кислоты и 3,3 мл эфира треххлористого бора.

Смесь кипятят 2 ч, после чего фильтрованием удаляют осадок. Темно-зеленый фильтрат испаряют до получения зелено о масла, которое растворяют в этилацетате. Раствор промывают 10 -ным (мас./об.) карбонатом натрия и очищают вытеснительной хроматографией на колонке (бх20 см), заполненной сили- кагелем, использованием для вымывания

30%-ного (об./об.) этилацетата в гексане. Испарением первой фракции получают 0,64 r (16 ) соединения Ж в виде оранжевого твердого вещества.

ПИР: 2, 3 (с, ÇH, CH з); 2,5 (с, ЗН, СН ); 2,7 (с, ÇH, СНЭ); 7,3 (с, 1Н, Из последующих фракций получают

0,43 г 2,3,5-триметил-4-нитроиндола в виде оранжевого твердого вещества.

IIHP: 2,1 (с, ÇH, CH ); 2 4 (Rc, 6Н, 2СН ); 6,9 (д, 1Н); 7,3 (д,!Н);

7,9 (ш, 1Й, NH).

1З

1595338

14 (V) Rе-СО-NH

СНБО С02СН

С02Снз

Т а б л и ц а 4

Положение Выход, ам що- 7. группы

Частичный ПИР

Пример

СН, .68

Пентил (СН) 27

Циклопентил- 6 окси

Пентил 6

90 (СН ) 28

29

Пентил (СН) 30

Циклопентил- 6 метил

Пентил 4

7S (СН )„

99 (Сн) 4

Лентил

Пример ы 26 — 32. Аналогично примеру 1 получают сложные эфиры формулы (табл. 4).

Ra (IV) на основе соответствующих производных 4- или 6-аминоиндолов формулы

Пример 33. Аналогично приме35 ру 1, исходя из метилового эфира 4-(6аминоиндаэол-1-илметил)бензойной кислоты, полученного каталитическим восстановлением метилового эфира 4-(640 нитроиндазол-1-илметил)бенэойной кислоты (К), получают метиловый эфир 4(6-гексанамидоиндазол-1-илметил)бен- . зойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 122,5-123 С.

Исходное соединение К получают следующим способом.

Смесь 3,7 г 6-нитроиндазолида натрия 4,58 r соединения Е и 120 мл ацетона кипятят 54 ч в атмосфере азота, после чего разбавляют 250 мл этилацетата и 40 мл 50%-ного (мас./o6.) рассола. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат (HpS04) и испаряют с получением коричневого твердого вещества. Первые фракции от хроматографии твердого вещества на приборе Waters 500 ЖХВД (Si0g, 25Х-ный (об./об ° ) этилацетат в гексане) дают причем последние получены иэ известных нитроиндолов по методикам, описанным в примерах 1 — 25.

2,2 (с, ÇH, СН ); 2,3 (с, зй, сн

1, 55-1,86 (шм, 8Н, (СН ), ), 5, 15 (м, 1Н, ОНО)

1,9 (м, 4Н); 2,5 — 2, 7 (м, 4Н)

2,2 (с, ЗН, СН )р 2,5 (с, ЗН, СНЗ)

2,35 (шм, ÇH, CHCH ) 1 9 (мэ 4Н) g 2 5 2 7 (м, 4Н)

6,4-8,2 (H А+Н) 1 твердое вещество, иэ которого перекристаллизацией иэ этилацетата получают 1,71 r (287) соединения К в виде светло-желтого вещества, т.пл. 171172,5 С.

Частичный С-ЯИР: 134, 1 (С-Ç), Пример 34. Смесь 0,505 r метилового эфира 4-(6-гексанамидо-2,3диметилиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, 0,29 г гидрата гидроокиси лития, 7 мл тетрагидрофурана, 2 мл метанола и 2 мп перемешивают в течение суток. Затем смесь испаряют, а полученное белое твердое вещество растворяют в 40 мл воды. Подкислением полученного однородного щелочного раствора добавлением по каплям 107-ной (об./об.) соляной кислоты получают мелкодисперсный белый осадок, который собирают фильтрованием и перекристаллизовывают иэ смеси этилацетат — гексан. Получают 0,33 г (68X) 4-(6-гексанамидо-2,3-диметилиндол-1-илметил-3-метокси)бензойной

1595338

15 кислоты н виде белого порошка, 220 — 222 С (разл.).

Вычисленоу %» С 71у07у» Н 7у

М 6,63.

С H,m„O

Найденоу %» С 7у01у Н 7у 14j т.пл.

И 6,38.

Т а ° 6 л и ц а 5

КеСОХН (vr) Т.пл. „С

При Re мер

Выход, %

221-, 2?3 (разл.}

2?5-?28

200-20!

194-196

238-240 (разл. ) 39

24

74

249-250

225-227

29

6 2 I 86-188

215-216

44

46

;? 30-23 1

;?62-263 . ?44-245

34

49

39

Пример 49 Ан огично приме- О кислоту в в де твердого вещества ру 34 с выходом 39% на основе соот- т.пл. 145-148 С (раэл.). нетствующего метилового эфира (при- Пример ы 50 — 56. Аналогичмер 15) получают 4-(6-гексанамидоин- но примеру 34 на основе соотнетствуюдолин-1-илметил)-3-метоксибензойную щих метиловых эфирон получают кисло45 ты, приведенные в табл. 6.

Таблица б х к«.х,- с — н ь н (чтт) с Ц О С02Н

Выход, %.

Ха тпл»у С

При- Re мер

5 4 5

50 . Бутил ИН

51 Трет-бутил МН

52 Гексил !1Н

53 Бензнл NH

30

193-194

181-182

204-205

204-?05 (разл.) 0

0

35 Пентил

36 Пропил

37 Гептил

38 Нонил

39 1,3-Пентадиенил

40 Бензил

4 1 2-Фенилэтил

42 3-Фенилпропил

43 1-Фенилпропил

3-Бутил-1-ил

4-Хлорбензил

4-СР; -Бенэил

Э

Бенэгидрил

2-Тиенилметил

Пример ы 35 — 48. Аналогично примеру 34 гидролизом соответствующих метиловых эфирон, приведенных в табл. 2, получают кислоты, пред5 ставленные в табл. 5.

18

Продолжение табл. 6

1595338

NH

Простая

54 Бутил

55 Циклопентил

62

200-201

271-272* (разл.)

174-175

56 Бутил

*Частичный гидрат.! ты, 1

Т а б л и ц а 7, Н

С5Н11 СО 3Н Х

6 — ® — СО Н, (vzxz) 26

СН 194-195

СН 200-202

4-Карбоксибензил

5-Карбоксифур-2-илметил

4-Карбоксибензил

57

81

СН 215-215, 5

59 новые кислоты, представленные в табл. 8.

Таблица8

Re- Co-М со н

Т. пл., С

Выход, Х

Положение Rc

Пример R, Ra амидогруппы

278-280 (разл.) 46*

254-255** 54

5-Метил

Метил (СН)

Пентил

Циклопентилокси

Пентил

Пентил

Циклопентилметил

Пентил

Пентил (СН )

Метил (сн,)+

194-195 (разл.) 14

190 (разл.) 51

288-289** 65

62

63

Н

Н

Н (СН ) (СН%)4

222-223 (разл.) 51

245 37. *Перекристаллизован из водного метанола.

**Частичный гидрат.!

Пример ы 57 - 59. Аналогичнс примеру 34 получают следующие кислоПример ы 60-66. Аналогично примеру 34 получают следующие карбопредставленные в табл. 7.

15953

Частичный ПИР

При- Re мер

Выход, %

II р и м е р 67. Раствор 1,1 r 2фенилмасляной кислоты в 10 мл хлористого метилена обрабатывают 1,09 г

1 1 -карбонилдиимидазола в несколько

У

5 приемов. После прекращения бурного вскипания смесь нагревают 5 мин (до кипения), после чего охлаждают до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют раствор 0,7 r метилового 1р эфира 4-(6-аминоиндаэол-1-илметил)-3етоксибенэойной кислоты (Н) в 10 мл хлористого метилена и затем 0,027 г

N,N-диметиламинопиридина. Полученную смесь перемешивают 24 ч, а затем раз- 15 бавляют 75 мл этилацетата. Органический слой последовательно промывают

0 5 M соляной кислотой, насьпценным раствором карбоната натрия и рассолом, сушат (MgS04) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на 30 r силикагеля с примене,нием для вымывания 30%-ного (об./об.) ,этилацетата в петролейном эфире ((т.кип. 60-80 С) и получают 1 г (97%) 25 метилового эфира 4-1 6-(2-фенилбутанамидо)индазол-1-илметил) -3-метокси- . бензойной кислоты в виде светло-розового вещества, т.пл. 57 — 61 С.

Исходное соединение Н получают с Зр выходом 92% в виде твердого вещества, т.пл. 131,5-133 С по методике примео ра 33, но исходя из метилового эфира

4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты с промежуточным выделением метило- 35 вого эфира 4-(6-нитроиндаэол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, выход 28%, т.пл. 162 — 165 С, бледножелтый порошок.

Пример 68. Раствор 0,7 г сое- 4р динения Н и 0,33 мл 2,6-лутидина в

10 мл хлористого метилена охлаждают в атмосфере азота до -20 С и обрабатывают добавлением по каплям 0,3 мл н-бутилхлороформа. Полученный раст- 45 вор перемешивают 2 ч при комнатной " температуре и затем разбавляют 75 мл этилацетата. Полученную смесь промывают последовательно насыщенным раст7 1 1-Фенилпропйл . 46

72 1-Фенилпентил 55

38 20 вором карбоната натрия и рассолом, сушат (MgS04) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на 25 r силикагеля с применением для

-вымывания 25%-ного (об./об.) этилацетата в петролейном эфире (т.кип. 60—

80 С). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают иэ 50%-ного (об./об.) эфира в петролейном эфире (т.кип. 40 — 60 С) с получением 0,79 г (85%) метилового эфира 4- 6-(бутоксикарбонил)-аминоиндазол-1-илметил)-3метоксибензойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 112-112,5 С.

Вычислено, %: С 6422 Н 6) 12>

N 10,2.

С Н МО

Найдено, %: С 64,16; Н 6,17;

N 9,85.

Пример 69. Аналогично примеру 34 на основе соответствующего метилового эфира получают 4-(6-(2-фенилбутанамидо)индазол-1-илметил 1-3метоксибензойную кислоту в виде белого вещества, т.пл. 244 — 245 С (разл.), выход 75%.

Вычислено, %.: С 70,4; Н 5,68;

N 9,47.

С Н gрзОе

Найдено, %: С 70,18; Н 5,56;

N 9,25.

Пример 70. Аналогично примеру 34 на основе соответствующего метилового эфира получают 4-Гб-(бутоксикарбонил)аминоиндазол-1-илметил )-3 метоксибензойную кислоту в виде белого вещества, т.пл. 213,6 — 214 С (раэл.), выход 88%.

Вычислено, %: С 63,45; Н 5,68;

N 9,47.

С „Н1 Из06

Найдено, %: С 63, 11; Н 6, 17;

N 9,26.

Примеры 71 — 75. Аналогично примеру 9 с использованием соответствующих карбоновых кислот формулы ReCO Ч получают следующие сложные эфиры формулы (II) (табл. 9).

Т а б л и ц а 9 ю 6(д ЗН, СН ); 3,6 (т, 1Н РВСН ) р 7,3 (с, 5H Ph)

0,9 (т, ЗН, СН З) g 3,4 (т

1Н Ph СН); 7, 3 (с 5Н Ph) 21

l595338

Продолжение табл. 9

Таблица 10

ReO. СО. NH (Х) СО,СН, При- Re мер

Выход, Ж

Частичный IIMP

1,3 (м, 4,1 (т, 90

78 Гексил

0,9 (д, 1й, ОСй)

1 7,3

79 1-Ментил*

80 Бензил

73 3-Гептил 36

74 Циклопентил- 22. метил

75 4-Метилбензил 72

Пример 76. Аналогично примеру 16 на основе соответствующего изоцианата получают метиловый эфир 4(6-N -циклогексилуреидоиндол-!-илме15 тил)-3-метоксибенэойной кислоты в виде твердого вещества, выход 51%.

Частичный ПМР: 1,4 (шм, 10Н);

4,5 (щц, 1Н).

П р и M е р 77. АН о Н> примеру 16 на основе соответствующего изоцианата получают метиловый эфир 3-ме*Исходя из 1-ментола.

Пример 81. Аналогично примеру 22 на основе метилового эфира 4(б-амино-2, 3, 5-триметилиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты и бутилхлорформата с выходом 99% получают 5О метиловый эфир 4- 6-(бутоксикарбонил) амино-2,3,5-триметилиндол-1-илметилg3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

Частичный ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН СН ;

1,3 (м, 2Н, СН СН ); 1,5 (м, 2Н, CH

0,9 (т, 6Н, 2СН ); 1,5 (м, 9Н)

1,6 (м, 9Н); 2,3 (с, гН, СН,)

2,4 (с, ЗН, СНg 3,6 (с, 2Н, Ph СН g) такси-4-(6-N - о-трифторметилфенилуреидоиндол-1-илметил)бензойной кис" лоты в виде твердого вещества, выход

63%.

Частичный ПМР: 6,3 — 7,5 (ароматические Н).

Пример ы 78 — 80. Аналогично примеру 22 на основе соответствующих хлорформатов Формулы Re-О-СО-С1 получают следующие сложные эфиры, приведенные в табл.10.. 1,9 (т, ЗН, СНЗ);

6Н); 1;7 (м, 2Н);

?Н, ОСН )

0,8 (д, ЗН, CH );

6Н, СНЗ)g 4 6 (м, 5,2 (с, 2Н, СН Ph) (с, 5H, Ph) Пример 82. Раствор 0,8 r соединения А в 13 мл безводного диоксана обрабатывают раствором 0,31 мп трихлорметипхлорформата в 13 мл диоксана.

Реакционный сосуд непрерывно продувают азотом, а отходящие газы пробулькивают через водный раствор гидроокиси калия с целью разрушения вьщеляющегоря фосгена. Образование in situ изоцианата соединения А контролируют с помощью ТСХ. Через 30 мин в реакционную смесь добавляют 0 75 мп циклопентанола и каталитическое количество

24 595338

1Н, СНО); 5, 3

1Н, IP -индола) ческий Н+МН);

71(д,1Н, й2 ,ароматический матических Н); дола) .

Выход, Частичный ПМР

При- Re мер

83 3-Пентил

84 Пиклобутил

85 1-Фенилпропил

21

86 Трет-бутил

87 Циклогексил триэтиламина, после чего нагревают

2,5 ч при 80 С и затем испаряют. Полученный остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6

x25 cM), заполненной силикагелем, с использованием для вымъ|вания 7%-ного (об./об.) этилацетата в толуоле и получают 0,92 г (84%) метилового эфира

4-(6-(циклопентилоксикарбонил)аминоин-1О дол-1-илметил j-3-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

ПИР: 1,7 (м, ЯН, (CH ) ); 3,9 (м, ЗН, ОСНэ); 4 (с, ЗН, ОСНОВ); 5,2 (m, I

Пример 88. Аналогично примеру 82 с использованием циклопентиламина вместо циклопентанола с выходом

54% получают метиловый эфир 4-(6-N—

35 циклопентилуреидоиндол-1-илметил) -3метоксибензойнои кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

Частичный ПИР: 1 — 2,2 (шм, 8Н, ® (СН ) +); 4,4 (м, 1Н, CHNH); 4,9 (д, 1Н, CHNH).

Пример 89, Аналогично примеру 22 с использованием метилового эфира 5-(6-аминоиндол-1-ил)фуран-2-карбоновой кислоты и циклопентилхлорформат с выходом 53% пал ают метиловый эфир 5-(6-(циклопентилоксикарбонил) аминоиндол-1-илметил1фуран-2-карбоновой кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ПИР: 1,5 — 2 (шм, 8Н, (СН ) ); 6,2 (д, 1Н, CH.ÑÍ=Ñ); 6,6 (шс, 1Н, NH).

Исходный аминоиндол получают с выходом 99% в виде твердого вещества по методикам примера 1 на основе метилового эфира 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты. (с, 2Н, ИСН ); 6,5 (дд9

6,6 (шд, 2Н, аромати6,8 (дд, 1Н, Н -индола);

-индола); 7,2 (д, 1Н, Н); 7,4 — 7,5 (м, 3 аро7; 6 (шс, 1Н H 4-инПример ы 83 — 87. Аналогично примеру 82 на основе соответствующих спиртов получают следующие сложные эфиры формулы (Х) приведенные в табл. !1.

Таблица 11

0,9 (т, 6Н, 2СН 1; 1,5 (м, 4Н, 2CH )

О, 9 (шм, 6Н, (СНДз э

5 (т, 1Н СНО)

О 9 (т, ЗН, CH ); 1 8 (м, ZH, CH ); 5,6 {т9

1Н9 СНО); 7, 3 (c

5Н, РЬ)

1,4 (с, 8Н, C(CH э) )

1, 1-1, 8 (шм, 1ОН, (СН ) ); 4,6 (m, 1Н, CH0) Частичный ПИР: 3,5 (с, 2H, NH );

3,9 (с, 3Н, ОСНОВ); 5,2 (с, 2Н, NCH ), Пример 90. Аналогично примеру 23 с заменой соединения Е метиловым эфиром 7-бромгептановой кислоты с выходом 35% получают метиловый эфир

7-(6-гексанамидоиндол-1-илметил)гептаковой кислоть| в виде твердого вещества, т.пл. 61 — 63 С.

Пример 91. Аналогично примеру 23 с использованием 6- (2-этилгексанамидо)индола (О). вместо соединения Д с выходом 32% получают метиловый эфир 4-16-(2-этилгексанамидо) индол- 1-илметил)бензойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 139-141 С °

Исходкое соединение О получают в виде светло-коричневого порошка .(т.пл. 154 — 156 С) с выходом 56% аналогично примеру 23 (получение соединения Д) с использованием хлористого

2-этилгексаноила вместо хлористого гексаноила.

Пример ы 92 — 96. Аналогично примеру 91 на основе соответствующих производных бенэолбромида получают следующие сложные эфиры, приведенные в табл. 12.

25

1595338

Таблица 12 CH.C0NH

С Н (ХХ) Rd

I/

6 С02В1

С " (местоположение Выход, Т.пл. С на Q) %

При- Rd мер

Простая связь (3) 39

Простая связь (4) 40

Винил (5) 42

Простая связь (4) 33

Простая связь (4) 63

92

93

94

Н

2-J

2-ОСН

3-Br

2,0 бутнл

125 — 126

155 — 157

150 — 152

*Не кристаллизуется, частичный ПИР: 6,9 (д, 1 ароматический водород).

**Не кристаллизуется.

Таблица 13

Ro ,,!

Re X. СО.NH (СН 0 СО2СН (Х? Т) 99 1 (т, ÇH, СН СН ),), CH(Et) CH

Пентил

Пентил

Простая связь

Простая связь

40 2,9 (к, 2Н, NCH ) 98 (СН ) CH(Et)CH

Вычислено, %: С 72,77; Н 8,0; и 5,85. 25

С„H» Ч,О,.

Найдено, %: С 73; Н 8,04; N 5 6. . Метиловый эфир 4-бромметил-3-бутоксибензойной кислоты, используемый в примере 96, может быть получен в виде 30 масла с выходом 66% (частичный SIMP:.

3,94 (с, ЗН, СО СН з); 4, 1 (м, 2Н, СН О); 4,58 (с, CH Br)) бромированием метилового эфира 3-бутокси-4-метилбензойной кислоты (П) по методике при- 5 мера 1, описанной для получения соединения Б, но с очисткой вытеснительной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания 2%-ного (об./

/об.) этилацетата в петролейном эфире 4р ,(т.кип. 60 — 80 С).

Исходное соединение П может быть получено с выходом 92% в виде бледножелтого масла (частичный ЯИР: 2,26

1 (с, ЗН, СНз С) э 3,9 (с, ЗН, СО СНз);

4,03 (м, 2Й, CHQ)) алкилированием метилового эфира 3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (Р) бутилбромидом в присутствии карбоната калия в кипящем ацетоне. Соединение П получают с выходом 73% в виде твердого вещества, т.пл. 112-114 С (перекристаллиэован из смеси эфирпетролейный Ъфир, т.кип.

40 — 60 С) в обычной реакции этерификации 3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты, катализируемой кислотами.

П р и и е р ы 97 — 101. Аналогич-. но примеру 1, ацилированием соответствующих слбжных эфиров 6-аминоидола формулы (V) с помощью соответствующих хлорангидридов получают сложные эфиры (табл. 13) ° Исходные эфиры формулы (V) получены иэ известных 6-нитроиндолов применением способов, аналогичных описываемым.

1595338

Продолжение табл. 13

c / 7

WCH(Zt)

Бутил

Бутил

Простая связь

CHэ

99 GH

100 СН

П р и м е ч а н и е. В примерах 97 и 98 метиленовая связка CH(Et) присоединена к С -индола, т.е. к Ra, Рс=фенил, Ес=этил.

Пример 102. Аналогично примеру 1 использованием метилового эфира

4-(4-аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты и хлористого гексаноила с выходом 74% получают метиловый эфир 4-(4-гексанамидоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде некристаллического твердого вещества. (Частичный ПМР: 7 (т, 1Н, Н -индола); 7, 1 (д, 1Н, Н -индола); 7,6 (д, 1Н, Н -индола)., Г

Примеры 103-107. Пооб щей методике, приведенной в примере 34, гидролизом соответствующих метиповых эфиров получают кислоты форэм мулы (ЧТ) (табл, 14), Таблица14

i Выход, 7

i о

T,IIJI,1 С

Пример Re

209 — 210*

230 — 23, 230 — 231*

259 — 260

?54 — 255

103

104

106

107

38

62

68

54 i -Фе нилэ тил

1-Фенилпентил

3-Гептил

Цикл one н т илметил

4-Метилбензил

"Выделен в виде частичного гидрата.

I лоты формулы (ЧХТ) (Ха — кислород), приведенные в табл. 15.

Пример ы 108 — 118. Аналогично примеру 34 гидролиэом соответствующих метиловых эфиров получают кисин

Таблица 15

Пример Re

108 Циклогексил

109 2-CF -Фенил

NH

111

112

113

114

116

117

118

Гексил

1-Ментил

Бензил

3-Пентил

Циклобутнл

1-Фенилпропил

Трет-бутил

Циклогексил

Циклопентил

0

0

0

0

252 — 154 (раэл.)

223 — 225 (0,5Н О)

172 — 174

205 206

176 — 178

232 — 233

238 — 239

197 — 198

?00 - 701

242 — 243

247 — 248 (разл ° ) 49 0,9 (т, ЗН, СН СН )

2 (м, 2Н, СН СН э)

70 - 0,9 (т, ЗН, СН СН );

4, 1 (т, 2Н, ОСН )

44 2, 3 (с, ЗН, СНз); индола) 36

13

67

36

48

49

1595338 30 лоты формулы (XI} (R, — водород), приведенные в табл. 16.

Пример ы 119 — 124. Аналогично примеру 34 гидролизом соответст-. вующих метиловых эфиров получают кисI

Таблица16

Т. пл., С

G (местоприсоедине- Выход, ние к Q) %

Пример Rd

208 — 210

216 — 218

215 — 216, 5

202 — 205

186 — 187 (4) 91 (3} 98 (4) 96

75 (4) 43

Н н

2-F

2-ОСН з

3-Br

2-0 (СН ) СН Простая связь

Простая связь

Простая связь

Простая связь

Винил (5)

Простая связь

197 — 199 (4) 70

Пример ы 125 — 132. Аналогич- щих метиловых

:но примеру 34 гидролизом соответствую- (табл.17).

20 эфиров получают кислоты

Таблица 17

ReX. СОЛН (KIII) СО,Н

Т.пл., С

При- R мер

Выход, Х

Rc

PhCH(Et) 36

125 СНЗ

126 сн снз

PhCH(Et) * сн

0

4- (4-гексанамидоиндол-1-илметил)—

3-метоксибензойная кислота, выход

78Х, т.пл. 204-205 С (пример 135);

6-(6-гексанамидоиндол-1-кп)гексановая кислота, выход 56%, т.пл. 8688 С (пример 136)р

*Х является простой связью.

**Вьщелен в виде частичного гидрата.

Аналогично гидролизом соответствующих метнловых эфиров получают сле- 0 дующие кислоты формулы (I):

4-(6-этил-2-гексанамидокарбазол-9илметил)-3-метоксибензойная кислота, выход 29%, твердый моногидрат, с т.пл. 185 - 186 С (пример 133);

4-(3-этил-7-гексанамндо-1,2,3,4тетрагидрокарбаэол-9-илметнл)-3-метоксибензойная кислота, выход 38Х т.пл. 241-242 С (пример 134);

5- 6-(циклопентилоксикарбонил)аминоиндол-1-илметил 1-фуран-2-карбоновая кислота, выход 60%, т.пл. 208-209 С (пример 137) .

127 СНз

128 СН

129 сн

130 Н

131 Н

132 н

119

121