Способ получения производных цефема, или их солей с щелочными металлами, или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами

Способ получения производных цефема, или их солей с щелочными металлами, или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных цефема общей ф-лы I @ где R-H, формил, галогенацетил, низкий алкоксикарбонил или группы ф-лы R 2-C(N-OR 2)-CO-, в виде син-изомера, где R 1 - низший алкил, низший циклоалкил, низший алкенил или алкинил или низший алкил, замещенный от 1-3 атомов галогена, карбоксилом, гидроксилом, алкоксилом, низшим циклоалкилом, карбамоилом, фенилом, цианогруппой или низший алкоксикарбонильной группой, и R 2 группы ф-лы (O) NN=C(R 3NH)-S-C(R 4)=C- где R 3-H или хлорацетамидогруппа, R 4-H или галогена и N=0 или 1, или R 2-2-аминооксазол-4-ил, или R-группа ф-лы R 6-CH(NHR 5)-CO- ГДЕ R 5-ФОРМИЛ ИЛИ АЦЕТИЛ И R 6-2-АМИНОТИАЗОЛ-4-ИЛ ИЛИ 5-АМИНО-1,2,4-ТИАДИАЗОЛ-3-ИЛ, Z=-S- ИЛИ -S-

A +-БИЦИКЛИЧЕСКАЯ КОНДЕНСИРОВАННАЯ СИСТЕМА, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ДВА ГЕТЕРОЦИКЛА, ОДИН КОТОРЫХ ИМИДАЗОЛ, ВОЗМОЖНО ЗАМЕЩЕНА, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, КОТОРЫЕ ОБЛАДАЮТ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ. ЦЕЛЬ - РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ. ПОЛУЧЕНИЕ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЯ Ф-ЛЫ II С БИЦИКЛИЧЕСКОЙ КОНДЕНСИРОВАННОЙ СИСТЕМОЙ В ВИДЕ ЕЕ АММОНИЕВОЙ СОЛИ И КОГДА R 7-OH ПРИ (-40)-(+40)°С В ПРИСУТСТВИИ АЛКИЛ-О-ФЕНИЛЕНФОСФАТА ИЛИ О-ФЕНИЛЕНФОСФАТА ИЛИ КОГДА R997-АЦЕТОКСИ- ИЛИ 3-ОКСОБУТИРИЛОКСИГРУППА ПРИ 20-80°С И ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СОЕДИНЕНИЯ Ф-ЛЫ II В ВИДЕ СВОБОДНОЙ КИСЛОТЫ В ПРИСУТСТВИИ ИОДИДА ЩЕЛОЧНОГО МЕТАЛЛА. 1 ТАБЛ.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„,80„„1595341

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСЛЯИК ИЗОВРКтН И .;-," ",,.:, ;

Н ПАТЕНТУ сн,д

С00е

ВЖН

Сн

СООН (21) 38965i)0/23 — r)4 (22) 22.04.85 (31) РСТ/JP84/()0212; РСТ/JP85/О )102 (32) 23.04;84; 01. )3.85 (33) .ТР (46) 23.09.91). Бюл. - 35 (7l) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (ЗР) (72) Акио Иияке, Иасахиро Кондо и Масахиро Фудзино (JP) (53) 547.869.1 07(088.8) (56) Патент Великобритании

¹- 1591439, кл. С 2 С, опублик. 1981.

Патент Японии Р 5729476, 1 кл. С 07 D 501/44, опублик. 1982.

The Herck Index, Tenth edition, iferck and Co. Inc. Rahway, N.J.USA

1983, р. 27 1. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФЕМА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЬП)И NEТАЛЛАИИ, ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С

НЕОРГАНИЧЕСКИ1И ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИИИ

КИСЛОТАИИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных цефема общей ф-лы I и II: (51)5 С 1)7 D 501/46//А 61 К 31/545 где R — Н, формил, галогенацетил, низший алкоксикарбонил или группа общей ф-лы К -C(N — OR,)-СО-, в вщ е син-иэомера, где R — низший алкил, низший циклоалкил, низший алкенил или алкинил,или низший алкил, замещенный от,—

3 атомов галогена карбоксилом, гидроксилом, алкоксилом, низшим циклоалкилом, карбамоилом, фенилом, цианогруппой или низшей алкоксикарбонильной группой и R группы обцей ф-лы (0)„И=С(Р 1 Н)-Б-C(R )=С-, где R „ - Н или хлорацетамидогруппа; R — Н или галоген и n=0 или 1, или К, — 2-аминоо кса зол-4 — ил, или К вЂ” г р уп па общей

Ф-лы R< — СН(ИНР )-СО-, где R — формил или ацетил и R b — 2-аминотиазол4-ил или 5.-амино-1,2 4-тиадиаэол-3ил, Z=-S или -S А -бициклическая б конденсированная система, включающая два гетероцикла, один из которых имидазол, возможно замещена, или их солей с щелочными металлами, или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислота и, которые обладают антибактериальным действием.

Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-лы (II) с бициклической конденсированной системой в виде ее аммониевой соли и когда R „-ОН при (-40)-(+40) С в присутствии алкил-о-фениленфосфата или 0фениленфосфата или когда R — ацеток7 си- или 3-оксобутирилоксигруппа при о

20 — 80 С и при использовании соединения ф-лы (II) в виде свободной кислоты в присутствии йодида щелочного металла. 1 табл.! 595341

Изобретение относится к способ; получения новых производных. цефема или их солей с щелочными металлами или их адцитивных солей с неорганичес-5 кими или органическими кислотами, которые обладают антибактериальным действием и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является получе- 10 ние новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, проявляющих более высокую антибактериальную активность.

Пример 1. 7р-(2-(2-Лминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетами- 15 до)-3- (имидазо Р, 2-а ) пиридиний-1-ил) метил«-3-цефем-4-карбоксилат

М Н2 8

И СОВАЯ . - 20

N СООе

0СН, В 40 мл смеси 1:1 ацетонитрила и воды растворяют 4 г ip- (2-(2-амииотиа-ц зол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 4 r имидазо (1,2-а)пиридина и 4. г йодида калия.

Полученную смесь перемешивают при

70 С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток отверждают, добавляя 100 мл ацетонитрила. Полученный порошок собирают фильтрованием и.обрабатывают на хрома5 тографической колонке с силикагелем, используя смесь ацетонитрил;вода (4:1) в качестве элюента. Элюированные фракции концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют. Полу- 4g ченный твердый продукт растворяют в

5 мл воды и обрабатывают на хроматографической колонке ХАД-2, используя в качестве элюента 10 -ный водный этанол. 45

Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют до получения 1,0 r указанного соединения.

Вычислено, : С 43,74; Н 4,54;

И 17,0.

С2 Ч з. z0582 ° 1/,.В О

Найдено, : С 44,00; Н 4,29;

N 17,23.

ИК-спектр (KBr) %„„„„, см-: 1765, 55

1670, 1605, 1520, 1030.

ЯМР-спектр (d < — ДИСО), Й 2, 95 и 3,44 (2Н, AB кв, Л= !8 Гц) р 3,80 (ЗН, с); 499 (1Н, д, J45 Гц); 527 и

5,74 (2Н, АВ кв, J=14 Гц) р 5,59 (2Н, рд J=4,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,16 (2Н, ш.с.); 7,4-7,6 (1H, м); 7,858, 15 (1Н, M); 8,4 — 8,9 (2Нэ M) gþ 8,9 (1Н, ДУ J=7; 9,46 (1Н, д, J=8 Гц)

Пример 2. 7 р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамидо)3- (имидазо(1,2-а)пиридиний- 1ил)метил «-3-цефем-4-карбоксилат

1 "г

®

С0ЛН Ж -

0 С - СН2И !!

СО0

0 С21

В смеси ацетонитрила и воды (1:1) растворяют 5 0 r 7p-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамидо13-(3-оксобутилоксиметил)-3-цефем-4карбоновой кислоты, 5,0 г имидазо (1,2-а)пиридина и 5,0 r йодида калия.

Полученную смесь перемешивают при

70 С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл воды и экстрагируют дважды порциями по 20 мл этилацетата. Органический слой сливают, а водный слой обрабатывают на хроматографической колонке XAg-2, используя в качестве элюента 20 -ный водный этанол ° Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют, Полученную твердую часть растворяют в 10 мл воды и обрабатывают на хроматографической колонке Сефадекс ЬН -20, используя в качестве элюента воду. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и Концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют до получения 0,5 r указанного соединения.

Вычислено, : С 45,43;у Н 4,68;е

N 16,86.

С 1 ) 7 3 °

Найдено, : С 45,64; Н 4,26;

N 16,78.

ИК-спектр (KBr)4 см : 1770, 1610 у 1530, 1200, 1030.

ЯИР-спектр (d !! — ?91CO) д . 1, 19 (ЗН, т, J=7 Гц); 3,00 и 3,45 (?H, АВкв, J=18 Гц); 4, 06 (2Н, кв, J=7 Гц);

5,01 (1Н, д, J=4,8 Гц); 5,28 и 5;48 (2Н, АВкв, J=14 Гц); 5,63 (1Н, дв.д, 3=4,8 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с); 7,15

5 159534 (9 .

С2Ы

С0 е

15 воды (1:1) растворяют 3,0 г 7р-t2-(2аминотиазол-4-ил)-2-(Z) òðåò-бутоксикарбонилметоксииминоацетамило)-3-(3оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 3,0 г имидазо 1,2-а) пиридина и 3,0 r йодида калия. Полученную смесь перемешивают при 7 ) С в течение 2 ч. Затем концентрируют при пониженном давлении, а к полученному остатку добавляют 20 мл воды. Полученную смесь экстрагируют дважды порциями этилацетата по 20 мл, а нерастворимую часть отгоняют. Водный слой обрабатывают на хроматографической колонке ХАД-2, используя в качестве элюента 20Х-ный водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют до получения 0,9 г 7р-(?-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z) òðåò-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо 1-3-((имидазол !, 2-а)пирщтиний-1-ил) метил)-3цефем-4-карбоксилата.

Ь) В 4 мл трифторуксусной кислоты растворяют 0,8 r 7p- (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-трет-бутоксикарбонилметокс иминоацетамидо)-3- ((имидазо 1,2-а)пиридиний-1-ил)-метилj-З-цефем-4-карбоксилата. Полученную смесь перемешивают при 20ОС в течение ? ч.

Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 5 мл воды. рН полученной смеси доводят до 8,0, добавляя бикарбонат натрия, и обрабатывают на хроматографической колонке Х)Щ-2, используя в качестве элюента воду. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а затем остаток лиофилизируют до получения 0,4 г указанного соединения. (1Н, ш.с); 7,40-7,64 (1Н, м); 7,868, 10 (1Н, м) у 8, 36-8, 70 (ЗН, м) tð

8,88-9,00 (1Нэ д, J=7 Гц) ю 9ь42 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 3. 7б-(2-(?-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-аллилоксииминоацетамидо 1-3- (имидазî (1, 2-а)пиридиний-

1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат!! 2

N СООО

ОСН2СН =СН2

В 40 мл смеси ацетонитрила и воды (1: 1) растворяют 2,0 г 7р-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-аллилоксииминоацетамидо )-3-(3-оксобутирилоксиме- 2< тил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 2, 0 r имидазо(1,2-а)пиридина и ?,0 г йодида калия. Полученную смесь перемешивают при 70ОС в течение 1,5 ч.

Полученную смесь концентрируют при . 25 пониженном давлении, а остаток отверждают, добавляя 50 мл ацетонитрила.

Полученный порошок собирают фильтрованием, растворяют в 10 мл воды и обрабатывают на хроматографической ко- 30 лонке ХАД-2, используя в качестве элюента 10Х-ный водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и,концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют до получения неочищенного твердого про35 дукта. Твердый продукт растворяют в

3 мл воды и обрабатывают на хроматографической колонке, используя в качестве элюента смесь ацетонитрила и во- 40 ды (4:1).

Фракции, содержащие целевое соединение,объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют до получения 0,25 г указанно-45 го соединения.

Вычислено, Ж: С 46,53; Н 4,59;

N 16,52.

С 13Н 2 ЦО 8 ЗН 0.

Найдено, Е: С 46,70; Н 4,41;

N t6,75.

ИК-спектр (KBr) 4 „„„, см : 1770, 1670, 1610, 1530, 1390.

ЯМР-спектр (d — ДИСО Д О) б : 3,00 и 3,50 (2Н, АВкв 7=18 Гц); 4,60 (2Н, д, .Т=4,5 Гц); 5,05 (1Н, д, J=5 Гц);

5,23 (ZH, д,,7=15 Гц); 5,40 (2Н, c)

5,70 (1Н, д, J=5 Гц); 6,80-6,10 (1Н, м) р 6,73 (1Н, с) р 7,50-7,60 (1Н, м);

1 6

7,90-8ъ 10 (1Н, м); 8,30-8,46 (ЗН, м) ф

8,83 (1Н, д, .Т=6 Гц) .

Пример 4. 7y-(".-(2-Аминотиазол-4-ил) -"- (2) -карЬоксиметоксииминоацетамидо 1 — 3- 1(имидазо 1".1, 2-а )пирцциний- 1-ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль. мн,з

4 СОЛОН

N

ОСН2СООNQ а) В 60 мл смеси ацетонитрила и

1595341

Вычислено, : С 40,56;ó H 4,02;

N 15,05.

Сгг И,в 11 078гИа 4Нг0

Найдено, : С 40, 39; Н 3,75;, N 15,22.

ИК-спектр (KBr) 4, см . 1770, 1660, 1605, 1530.

ЯМР-спектр (d ) — gITCO-Н 0) А 3, 03 и 3,45 (2Н, АВкв I=18 I U); 4,30 (2Н, tp с) 5э03 (1Нэ дэ Т=4э5 Гц)ю 5э33 (2Ню с); 5,66 (1Н, д,,7=4 Гц)g 6,80 (1Н, с)р 7,46-7,60 (1Н, м)g 7,95-8, 10 (iH, м); 8,30-8,50 (ÇH, м)р 8,86 (1Н, д, .Х=б Гц) . 15

Пример 5. 78-f2-(2-Амин:отиа. зол-4-ил)-2- (Z) — (1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо )-3-1(имндазо (1,2-.а)пиридиний-1-ил)-метил)-З-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль 2р Н, S сомн—

0 COOQ

-ы - СН2МN 25

ОС (СН,), COONc а) В 60 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1) растворяют 4,0 r 3-(3-оксобутир олок симетил) — 7p- (2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-?-(Z)-(1-метил-130 трет-бутоксикарбонил)-этоксииминоацетамидо )-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 4,0 r имидазо 1, 2-а)пиридина и 4,0 r йодида калия. Полученную смесь перемешивают при 70ОC в течение 2 ч. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток экстрагируют четыре раза порциями по 50 мл смеси тетрагидрофурана и этилацетата (1:1). Экстракты объединяют и сушат

40 над безводным сульфатом магния, а растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с, с:ьликагелем, используя смесь ацетонитрила и воды (9:1) в качестве элюента, до получения 1,2 r 3- (имидазо $1,2-а) пиридиний-1-ил)-метил -7)- (2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-7. †(Z) †(1-метил1-трет-бутоксикарбонил)-этоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата.

Ь) В 6 мл трифторуксусной кислоты растворяют 1,2 г 3- 1(имидазо (1„2-а 7 пиридиний-1-ил)метил )-7 -, . †(2-тритиламинотиазол-4-ил)2-(Z) (1-метил55

1-трет-бутоксикарбонил)-этоксиимино- . ацетамидо 1-3-цефем-4-карбоксилата.

Полученную смесь перемешивают при

20 С в течение 2 ч и концентрируют, е при пониженном давлении, а остаток растворяют в 5 мл воды. рН полученной смеси устанавливают 8,0, добавляя бикарбонат натрия, и обрабатывают на колонке ХАД-2, используя в качестве элюента 5 -ный водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют, концентрируют при пониженном давлении, а затем остаток лиофилизируют до получения 0,3 r указанного соединения.

Вычислено, :. С 43,44; Н 4,56;

N 14,78.

С Н г „078гйа - ЗН 0.

Найдено, %: С 43,67; Н 4 39;

N 14,78.

ИК-спектр (КВг) „„,, см- : 1765, 1670, 1600, 1530.

ЯМР-спектр (d g — ДИСО-Ч 0),У: 1,50 (бН, с); 3,10 и 3,55 (2Н, АВ кв, J=

=18 Гц); 5 06 (1Н, д, J 5 Гц); 5 43 (2Н, с); 5, 75 (1H, д, J=5 Гц) р 6, 73 (1Н, с) g 7„45-7,65 (1Н, м) р 7,96-8,15 (1H, м); 8,40 — 8,55 (ÇH, M); 8,96 (1Н, д,Л=В Гц) .

7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2-(Z)(замещенный оксиимино)-ацетамидо )-3(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с различными имидазольными соединениями способом, описанным в примере 1, до получения соединений примеров 6-22, которые имеют следующую общую формулу: 2 сомн

3 О+

О снл N (:00

01 ()

Пример 6. 7р- Т3-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Р-метоксииминоацетамидо)-3- 1(б-метилчмидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)-метил )-3-цефем-4-карбоксилат.

I соединение III:

О+

О+ i р,— -CH

Вычислено, : С 42, 17; Н 5, 15;

N 15,65.

С П g(N gOgS ° 11/2П.у0.

Найдено, %: С 41,86; Н 4,21;

М 15,46.

ИК-спектр (КВг) 4, см: 1765, 1610, 1535, 1035.

1595341

ЯИР-спектр (d< — ДМСО),А 2,41 (ЗН,c); 2,96 и 3,43 (2H, AK кв, J=

=18 Гц); 3, 78 (ЗН, с); 4, 79 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,20 и 5,41 (2H, ARKâ, д=14 Гц) 9 5,54 (1Н, дв.д, J=4,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,14 (2Н, Ш.С) 9

7, 7-7, 96 (1Н, м); 8, 2-8, 65 (ЗН, м)

8,72 (1Н, ш.с); 9,45 (1Н, д).

Пример 7. 7/3-р-(2-аминотиа- 10

3ол-4-ил) -2- (Z) -метоксииминоацетамидо )-3- 1(7-метилимидазо 19 2-а )пиридиний-1-ил)-метил)-Зце4ем-4-карбоксилат.

Соединение (III ): 15

В1 — — СНЗ ° Л—

СН, Вычислено, 7: С 44,74; Н 4,78;

N 16,60.

СЫН1 ы70 8 7/2Hto»

Найдено, 1: С 44,72; Н 4,40;

N 16,31.

ИК-спектр (КВг) q см : 1770, 1660, 1615, 1535.

ЯИР-спектр (d — ДИСО), А 2,52.

-(ЗН, с); 2,98 и 3,44 (2Н, АВкв9 J=

=18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,00 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,20 и 5,37 (2Н, АВ кв, J=14 Гц); 5,60 (1H, дв.д, J=4,5 и

8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,12 (2Н, ш.с);

8,2-8,5 (1Н, м) 9 8,1-8,5 (ЗН, м)

8, 80 (1Н, д, J=7 Гц); 9, 45 (1Н, д, J=S Гц) .

Пример 8. 7Д-Р-(2-Амннотиазол-4-ил) -2- (Z) -метоксииминоацетами-. до)-3- (6-хлоpимидазo(1,2-а 1пириди40 ний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ): е

О+

3 — Я

О+ ФМ . Cl

Вычислено, 7.: С 41,44; Н 4,58;

N 17,57.

Сй Н ойуОБ$ < 9/2Н О

Найдено, Х: С 41,65 Н 4,36

N 17,66.

ИК-спектр (KBr) g см : 1 770, 1680, 16209 520.

ЯМР-спектр (d g — ЛМСΠ— Д О), d :

2,90 и 3,43 (2Н, АВ кв, J=IB Гц);

3,65 (ЗН, c);» 4,93 (1Н, д, J=4,5 Гц);

593Ч (2H, ш.c) 5,55 (1Н, д, J=4,5 Гц) 9

;6,60 (1Н, c);» 8,15-8,50 (4H, м); 9,30 ,. (1Н, с) .

Вычислено, Ж: С 40,68; Н 4,23

N 15,81.

С Н М О Я С1. 4Н20.

Найдено, 7.: С 40,63; Н 3,96;

N 15,92.

ИК-спектр (КВг) „,, см : 1765, 1660, 1610, 1520.

ЯИР-спектр (й — ДМСО), А 2,96 и 3,34 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 3,69 (ЗН, c); 4, 98 (1Н, д,,Х=4, 5 Гц)»

5, 23 и 5, 50 (2Н, АВ кв, J=14 Гц);

5,60 (1Н, дв.д, J=4,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, c); 7, 12 (2Н, ш. с) 9 8 ° 0-8, 2 (1Н, м); 8,34 (1Н, ш.с); 8,58 (1Н, ш.с.);

8, 78 (1Н, д, J=10 Гц); 9, 28 (1Н, с) 9

9,45 (1Н, д, J=S Гц).

Пример 9. 7p-f?-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо)-3- 1(3-хлорим щазор 2-а1пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

O+

К1- -CH3 ° "- М

Вычислено, Х: С 39,53; Н 4,42;

N 15,37.

С Н (g N O S zC1 z 5Н О.

Найдено, 7.: С 39,87 Н 3,90;

И 15,61.

ИК-спектр (KBr) q Ä 1770, 1670, 1615, 1525.

ЯМР-спектр (d g — ЛМСО), : 3, 03 и

3,40 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,00 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,25 и 5,50 (2Н, АВ кв 93=14 Гц); 5,60 (1Н дв.д J=4,5 и 8 Гц); 6,68 (1н, с) 9

7,12 (2Н, ш.с); 7,5-7,78 (2Н, м);

7,95-8,25 (1Н, м); 8,65-8,95 (2Н, м);

9,44 (1Н, д, J=S Гц) .

Пример 10. 7р-t2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксиимино-ацетамидо)-3- IL(6-карбамоилимидаэо (1,2-а)пири1 диний-1-ил) метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

1595341

Пример 11. 7р-Г2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетамидо1-3- (3-метилимидаз о (1,.2-а 3 пиридиний-1-ил)метил -Ç-цефем-4-карбоксилат.q

Соединение (III ):

13О+

Я . N

В,— — СН,, А — ) 1О

СН

Э

3 — — c H A=--1 3

СН 4О

Вычислено, %: С 45,02; Н 5,09;

И 15,98. (.2 Н зИ 0 8 у 4Н гО.

Найдено, I: С 44,89; Н 4,69;

И 16, 10.

ИК-спектр (KBr) 4, см : 1765, 1660, 1605, 1520.

ЯМР-спектр (d — ДМСО), Р: 2, 70 (ЗН, с) g 2,71 (ÇH, с); 2,94 и 3,44 (2Н, АВкв, J=18 Гц) е .1, 78 (ЗНэ с) ю

4,98 (1Н, д, Л =4,5 Гц) Ф 5,20 и 5,40 (2Н, АВ кв, J=14 Гц); 5,60 (iH, дв.д, J=4,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,13 (2Н, ш.с);ð 7,25 (1Н, с); 8,12-8,4 (?H»у 8,50 (1Н, с) „9 44 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 13. "p-p-(--Аминотиазол-4-,ил)-3-(Е)-метоксииминоацета45

Вычислено, %: С 40 99; Н 5 32;

N 15,21.

Сg Н „N О S 13/2Н О.

Найдено, %: С 40,98; Н 5,42;

И 14,9 1.

ИК-спектр (KBr) q „, см : 1770, 1660, 1620 1530.

ЯМР-спектр (dc — ДМСО), Р: 2,57 (3H, c) 2,94 и 3 .24 (2Н, АВ кв, =18 Гц); 3,84 (ÇH, с); 5,00 (1Н, д, Л=4,5 Гц); 5,23 и 5,48 (2Н, АВкв, J=

=14 Гц); 5,60 (1Н, дв. д, J=4,5 и

8 Гц); 6,68 (1Hв e); 7,ю14 (3H, ш,с) 25

7,4-7,7 (1Н, м); 7,75-8,18 (2Н, м);

8,28 (1Н, с);o 8,41-8,85 (1H, м),, 9,43 (1Нэ дэ

Пример 12, 7р- (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетами30 до )-3- 1(5, 7-диметилимицаз о (1, 2-а )пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III): мидо)-3- (5-ацетамидоимидазо (1,2-а) пиридиний-1-ил)метилj-3-цефем-4карбоксилат.

Соединение (III ): СОС З

О+ — л

Вычислено, %: С 41,81; Н 4,88;

N 16,96.

С„Н „И,О,Я, 5Н,О.

Найдено, %: С 42,10; Н 4,63;

И 16,46, ИК-спектр (КВг)4,„„„,, см ": 1765, 1650, 1610, 1520, 1э 70, 1?80, 1170.

ЯМР-спектр (d(,— ДМСО), Ю: 2, 30 (ÇH, с); 3,03 и 3,48 (2Н, АВкв, J=18 Гц);

3,79 (ÇH, с); 5,00 (1Н, д, J=4,5 Гц)у

5,36 (2Н, ш.с);ó 5,62 (1Н, дв.д, J=

=4,5 и 8 Гц) р 6,69 (1Н, с) g 7,12 (2Н, ш.с) р 7,5-8,6 (5Н, м); 9,48 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 14. 7р-(2-(2-Амннотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетами доj-3- ((6-бромимидазо(1,2-а)пиридиний1-ип)метил )-Ç-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

0+

0+

R — — СН, A—

1 3

Вычислено, %: С 40,13; H 3,53;

N 15,60.

С Н (N O S Br 2Н 0.

Найдено, %: C 40,30; Н 3,74;

N 15,29.

ИК-спектр (KBr) g см : 1765, 1670, 1610, 1520.

ЯМР-спектр (d(— ДМСО), сР: 2,95 и 3,31 (2H, АВ кв, J=18 Гц); 3,79 (ЗН, с); 4,98 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5, 1-5,5 (2Н, м); 5,60 (1Н, дв. д, J=4,5 Гц);

6,67 (1Н, с); 7, 12 (2Н, ш.с); 8,048,44(2Н, м); 8,48-8,81 (1Н, м);ð 9,32 (1Н, с); 9,42 (1Н, д, J=8 Гц).

Пример 15. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2- (Е) -метоксииминоацетамидо )-3- ((8-метилимидазо Г1, 2-а 1пиридиний-.1-ил)метил)-З-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

О+

6)

К â€” — СН, А—

13

1595341 осн г5 <+

3 1 3

О+

К вЂ” — cH А—

1 3

O+

R — — CH, Л—

1 3

Вычислено, %: С 41,83; Н 4,63;

55 N 15,52.

c2%H И ОР34 20

Найдено, %: С 41,91; Н 4,40;

N 15,20.

O+

К вЂ” — СН, A—

1 3

Вычислено, %: С 44,74; Н 4,78;

N 16,60. !

С Н „Ь;O S 2 7/2Н О.

Найдено, %: С 44,48; Н 4,43;

N 16,85.

ИК-спектр (KBr) y „, см - : 1 780, 1665, 1615, 1540.

ЯИР-спектр (d — ДИСО), Р: 2,80 (ЗН, с); 3, 11 и 3,49 (2Н, АВкв, J= fg

=18 Гц); 3,80 (ÇH, с); 5,01 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,43 (2Н, ш.c) 5,63 (1H, дд, J=4,5 и 8 Гц); 6,69 (1Н, с)g .

7, 15 (2Н, ш.с)gð 7,37 (1Н, т, J=7 Гц);

7,73 (1Н, д, J=7 ; 8,38 (1H, д, J=2 Гц); 8,58 (1Н, д, J=2 Гц)е 8,648,97 (1Н, м); 9,48 (1Н, д, 2=8 Гц).

Пример 16. 7р-f2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетами„цо -3- 1(5-метилимидазо (1,2-а)пириди- 2О ний-1-ил)метил)-3-цешем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 43,42; Н 4,96;

М 16,11.

С Н z

Найдено, %: С 43,06; Н 4,73;

N 16,13.

ИК-спектр (КВг) а, см -": 1770, 1680, 1605, 1530., ЯИР-спектр (dg — ДИС0), 8: 2,77 (3H, с); 2,94 и 3,44 (2Н, АВ кв, J=

=18 Гц); 3,79 (ЗН, с) 4,99 (1Н, д, 40

J=4,5 Гц); 5,37 и 5,50 (?Н, АВ кв, J14Гц); 5 60 (1Н, д. д, J4 5и

8 Гц) у 6,68 (1Н, с); 7, 15 (2Н, ш.с) у

7,25-7,50 (1Н, м); 7, 7-8, 1 (1Н, м) у

8,28-8,68 (ÇH, м); 9,45 (fH, д, J= 45

=8 Гц) .

Пример 17. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо) )-3- ((5-хлор имидаз о (1, 2-а )пиридиний-1-ил) метил -3-цефем-4-карбокси- 50, лат.

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 40,68; Н 4,23;

N 15,81.

С,Н,Р,О S,С1 4Н О.

Найдено, %: С 40,78; Н 3,93;

N 15,91.

ИК-спектр (KBr) 4 „„, см : 1770, 1670, 1610, 1535, 1510.

ЯМР-спектр (dg "ДИСО),д . 2,97 и

3,40 (2Н, АВкв, J=18 Гц) р 3,79 (ЗН, с); 4,90 (1Н, д, J=4,5 Гц);ó 5,37 и

5, 54 (2Н, АВ кв, J=14 Гц); 5, 60 (i H, дд, J=4,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, e) 7,14 (2Н ш.с) ю 7э62 8э18 (2Н, м) ю, 8 ° 4-8,96 (ЗН, м) р 9,46 (1Н, д, 3**8 Гц) .

Пример 18. 7р-Ð- (2"Аминотиаэол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетамидо)-3- 1(5-метоксиимидаэо 1,2-а пиридиний-1-ил)-метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (Ш ):

Вычислено, %: С 43,56; Н 4,65;

И 16,16.

Cz г Н,М 70 с 7/2Н g0.

Найдено, %: С 43,63; Н 4,57

N 16,22.

ИК-спектр (KBr) q „„, см ":. 1765, 1650, 1620, 1530.

ЯИР-спектр (d6 ДМСО),А 2,96 и 3,45 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 4,25 (ЗН, с); 4,95 (1Hр д, J=4,5 Гц); 5,25 и 5,44 (2Н, АВ кв,, 3=14 Гц); 5,61 (1Н, дд, J=4,5 и 8 Гц);

6,68 (1Н, с) gð 6,69-7,3 (ÇH, м) g 7,98,35 (ÇH, м); 8,4-8,62 (1Н, м) р 9,46 (1Н, д, J=B Гц) .

Пример 19. 7р-Г?-(2-Лминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо -3- 1(5-метилтиоимидаэо-р1,2-à)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

1595341

ИК-спектр (KBr)y, см : 177О, 1660, 1620, 153О.

ЯМР-спектр (dg — ТИСО), l: 2,83 к

Зэ8О (3Hý c); 4э99 (1Ыя дэ,Т=4в5 Гц) у

5,27 и 5,49 (2Н, AB кв, J=14 Гц),, 5 61 (1H, дд, J=4 5 и 8 Гц)р 6 68 (1H, c); 7, 14 (2Н, ш. с); 7, 32-7, 58 (1Н, м); 7, 8-8, 12 (18, м); 8, 34-8, 36 (1Н,, м); 10

9,40-8, 72 (2Н, м); 9,46 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 20, /Р,-$7-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо7-3- ((3-N,N-диметиламинометилимида- 15 о(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ): 3 2 20

CONH

О (О++)

81= -— СН, Л—

Вычислено, %.: С 41,44; Н 4,58;

N 17,5/.

С,Н,оИ ЬО 68 2 9/2Н О.

Найдено, %: С 41,54; Н 4,32;

N 17,3/.

ИК-спектр (KRr) g, см ": 1775, 1680, 1620, 1520.

R — — CH Л.—

5 )

Вычислено, %: С 44,85; Н 5,33,; 25

Я 17,43. « NOgSi 4Н О

Найдено, %: С 45,О4; Н 4,81;

N 17,68. (KBr) y ì. cM. 17 70 30

166О, 1610, 1520.

ЯИР-спектр (й — ДИСО), d . 2,9О (ЗН, с); 2,98 (ЗН, с); 3,84 (ЗН, с);

5,06 (2Н, m.c) 5,19 (1Н, д, Т=

=4,5 Гц); 5,65. (1Н, дд, J=4,5 Гц);

6,72 (1Н, с); 7,16 (2Н, m.с); 7,О7,25 (1Н, м); 7,27-7,57 (IH, м); 7,67,72 (1Н, м); 7,93 (1Н, с); 8,82-9, ОО (1Н, м); 9,53 (1Н, д, Т=В Гц) .

Пример 21. 7Р-(2-(2-аминотиа40 зол-4-ил)-2-(Е)-метаксииминоацетамидо )-3- 1(3-кар бамоилимидаз о (1, 2-а )пи-. ридиний-1-ил) -метил )-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (IIII):

ЯИР-спектр (d g — ДИСО),Ю: 3,09 и

3,49 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 3,8О (3Н, с); 5,О1 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,37 и

5,67. (2Н, АВ кв, Т=14 Гц); 6,69 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш.с); 7,54-7,76 (1Н,м);

7, 92-8, 28 (1Н, м); 8, 78-9, 00 (1Н, м) р

9, 16 (1Н, с);ð 9,46 (1H, д, J=7 Гц);

9,76 (1Н, д, .Т=7 Гц) .

Пример 22. 7р-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z) -метоксииминоацетамидо)-3- 1(имидазît1,5-а 3пиридиний-2-ил) метился-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

О+

R — — CH, А—

1 3

О+

Т 2 Ь

N

7р - 1.2-(2-Амидотиа зол-4-ил) -2- (Z)— зтоксииминоацетамидо 1-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с

6-хлоримидазо Р,2-аТпиридином по способу примера 2 до получения указанного соединения.

Вычислено, %: С 41,67; Н 4,45;

N 15,46.

С Н zoN уО 8 С1. 4Н О.

Найдено, %: С 41,85; Н 4,09;

N 15,69.

ИК-спектр (КВг) „„„„,, см-™, 1760, 1660, 1615, 1520, 1380.

Вычислено, %: С 43, 74; Н 4,54;

N 17,00.

С Н < N>OgS г.7/2Н О.

Найдено, %: С 43,79; Н 4,30;

N 16,79.

ИК-спектр (KBr) 4 см : 1770, 1660, 1615, 1515.

ЯИР-спектр (d g — ДИСО),d, 3, 15 и

3,56 (2Н, AB кв, J=18 Гц); 3,80 (ЗН, с)Т 5 03 (1Н, д, Т 4 5 Гц); 5,11 и

5,54 (2Н, АВ кв, J=13 Гц; 5,64 (1Н, дд, J=4,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 6,97,4 (4Н, м); 7,24-7,45 (1Н, м); 8,53 (1Н, с), 8,68 (1Н, д, J=6 Гц); 9,43 (1Н, д, J 8 Гц); 10,03 (1Н, m.с).

Пример 23. 7р-(2-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-этоксииминоацетамьщо)-3- ((6-хлоримидазоГ1,2-а пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат., Соединение (III ):

l8

17

1595341 к;-с(сн,),соон, 0+

20 о, с1 л—

3-(3-Оксобутирилоксиметил)-7 -(225 (2-тритиламинотиазол-4-ил) -2-(Z -(1метил-1-трет-бутоксикарбонил)этоксииминоацетамидо 1-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с

6-хлоримидазо (1,2-а|пиридином по способу примера 5 до получения указанно- 30 го соединения.

Вычислено, %: С 41,68; Н 4,45;

N 15,47.

С,„Н,ОМ 10582С1. 4Н20

Найдено, %: С 41,42; Н 4,67;

N 15,42.

ИК-спектр (KBz) 4 „, ем ; 1760, 1610, 1520.

ЯМР-спектр (d 4 — ДМСО), о : 1, 38 (ЗН, c) 1,42 (ЗН, с), 3,01 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 4,97 (1H, д, J=

=4, 8 Гц); 5, 20-5, 52 (2Н, м); 5, 605, 79 (1Н, м) е бю,6/ (1Н, с); 7, 10 (2Н, ш.с), 7,96-8, 16 (1Н, м); 8,30-8,80 (ЗН, м); 9,32 (1Н, с); 11,45 (1Н, д, J=9 Гц).

Пример 25. 7)-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо -3-(6-метилимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)-З-цефем4-карбоксилат мононатриевая соль.

Соединение (III ):

К 1 — - — С(С Н ) СО ОХа, е ЧЧ СН вЂ” у

ЯМР-спектр . (й —, PICO), А 1, 19 (ЗН, т, J=7 Гц); 3,00 и 3,37 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 4,06 (2Н, кв, J=7 Гц); 5,01 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,27 и 5,50 (2Н, AB кв, J=14 Гц); 5,63 (1H, д .д, J=

=4,5 и 8 Гц); 6,67 (1H, с); 7,16 (2Н, ш. с); 8,00-8, 19 (1Н, м); 8, 26-8,44 (1Н, м); 8, 25-8, 64 (1Н, м); 8, 66-8, 86 (1Н, м); 9,43 (1Н, д, 3=8 Гц) .

Пример 24. 7р-Г2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-(1-карбокси-1-метил.этоксиимино)ацетамидо)-3- (6-хлоримидазо (1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат. 15

t

Соединение (III ):

3-(3-Оксобутирилоксиметил)-7ф-(2(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(Е)-(1— метил-1-трет-бутоксикарбонил)зтоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с б-метилимидазо (1, 2-а1пиридином по способу примера 5 до получения указанного соединения., Вычислено, %: С 43,29; Н 4,65;

N 14,13.

С Н24 oPРа 4Н О, Найдено, У,: С 43,16; Н 4,55;

N 13,59.

ИК-спектр (КВг) g „„, см : 1770, 1660, 1600, 1525.

ЯМР-спектр (d C — ДМСО),Ю: 1,43 (6Н, с); 2,43 (ÇH, с); 4,99 (1Н, д, 3 =

=4,5 Гц); 5,33 (2Н, ш. с); 5,66 (1Н, дв.д, J=4,5 и 8 Гц) е 6,70 (1Н, c);

7,13 (2Н, ш.с); 7,68-8,02 (1Н, м);

8, 06-8, 6 (ЗН, м); 8, 64-8, 88 (1 Н, м) р

11,54 (1H, д, J=8 Гц) .

Пример 26. В 60 мл смеси ацеt тонитрила и воды (1:1) растворяют

3,0 r 7р — (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо )-3 -ацетоксиметил-3-цефем-4-карболовой кислоты, 3,0 r имицазо 1,2-а)пиридина и 3,0 г йодида калия. Полученную смесь перемешивают при 70 С в течение 3 ч и коне центрируют при пониженном давлении, а остаток тщательно растирают с 20 мп зтилацетата. Остаток растворяют в

50 мл воды и обрабатывают на хроматографической колонке ХРД-2, используя в качестве злюента 20%-ный водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь ацетонитрила и воды (4: 1) .

Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофи.лизируют до получения 0,3 r 7р-Р-(2аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо 1-3- ((им щазо 1, 2-а 1пиридиний-1-ил) метил J-3-цефем-4-карбоксилата. Это соединение идентично соединению, полученному в примере 1, по данным ИК- и ЯМР-спектров.

Пример 27. В смеси 20 мл ацетонитрипа и ?О мл формамида суспендируют 4, 1 г 7р-(2-(2-аминотиазол-4-ил)2-(Е)-метоксиимииоацетамидо 1-3-окси метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

1595341

K этой смеси добавляют при охлаждении при -30 С последовательно 4,7 г имидазо(1,2-а )пиркдина и 20 мл раствора (2 ммоль/мл) метил-орто-фениленфосфа5 та в дихлорметане. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют 20 мл ацетонитрила. Полученную твердую часть 10 отфильтровывают и суспендируют в 20мп воды. рН смеси устанавливают 8,0 и об" рабатывают на хроматографической колонке ХАД-2, используя в качестве элюента 10 -ный водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, а Остаток лиофилизируют до получения

3,0 r 7р-(2-(2-.амико гиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацетамидо -3- (кмидазоГ1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилата. Это соединение идентично соединению, полученному в примере 1, по соответствию физических характеристик. 25

Пример 28. В 20 мл хлороформа суспендируют 3,0 r 7p-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетамидо j-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбо- щ новой кислоты и 4 мл N-метил-N-триметклсклилтрифторацетамида добавляют к полученной смеси. Образовавшуюся смесь перемешивают при 20 С до тех пор, по-, ка она не станет гомогенной. Затем к смеси добавляют 3,3 г триметилсилилйодида, и полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 40

9 мл ацетонитркла. После добавления

0,8 мп тетрагидрофурана полученную смесь перемешивают в течение 40 мин, К смеси добавляют 2 г имидазо(1,2-а пиридина и смесь перемешивают при 20 С45 в течение 3 ч. Эту смесь охлаждают льдом и к ней добавляют I мл воды.

Осевшую твердую часть отфильтровывают и обрабатывают на хроматографкчесКОЙ кОлОнке используя смесь ацетонитрила к воды (4".1) в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют к концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют до получения 0,3 r 7p 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Е) -метоксииминоацетамидо -3- 1(имидазо(1;2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбoксклата. Это соединение идентично соединению примера 1 по данным Физических характеристик.

Пример 29. В 120 мп смеси ацетонитрила и воды (1:i) растворяют

6;2 r 7p-амино-3-(3-оксо-бутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 6,0 r имидазо 1,2-а пиридина и 6,0 r йодида калия. Полученную смесь перемешивают при 70 С в течение 1 ч, Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток трижды тщательно растирают с 30 мл этилацетата каждый раз. Затем отфильтровывают твердую часть и растворяют в 30 мл воды, обрабатывают на хроматографической колонке ХАЛ-2, используя в качестве элюента воду. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток лиофилизируют до получения 1,3 r 7В-амико-3- 1(имидазо

1 1,2-а)пкридиний-1-ил)метилj -3-це- . фем-4-карбоксилата.

Пример 30. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(7)-пропоксииминоацетамидо)-3- 1(имидазо 1,2-а)пиримидиний1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксклат.

Соединение (III ):

В смесь ацетонитрила и воды (1:1) прибавляют 1,5 r 78-(?-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-пропоксикминоацетамидо Р3-(3-оксобутирилоксилметил) -3цефем-4-карбоновой кислоты, I, 5 г имидазо (1,2-а)пиркдкна и 1,5 r йодида калия. Смесь перемешивают 2 ч при

70 С. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, а остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь ацетонитрила и воды (4;1) в качестве элюента. Элюи- . рованные фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, лиофклизируют остаток. Полученное в результате твердое вещество растворяют в 5 мл воды и обрабатывают, используя в качестве элюента 20 .-ный водный этанол. Объединяют фракции, содержащие целевое соединение, и концентрируют их при пониженном давлении, остаток лиофклизируют, получая

0,25 r укаэанного соединения.

21

1595341

Вычислено, 7.: С 45,02; .Н 5,09;

N 15,98.

С Н P qOyS 4Н О, Найдено, %: С 44,95; Н 4,66;

N 15,80.

ИК-спектр (КВг) 1 „, см : 1775, 1650, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d q — ДМСО),У: 0,86 (ЗН, т, J=7 Гц); 1,36-1,80 (2Н, м);

2,97 и 3,37 (2Н, АВкв,,У=18 Гц);

3,96 (2Н, т, J=7 Гц); 4,99 (1Н, д, 3=5 Гц); 5,27 и 5,45 (2Н, АВ кв, J=

=13 Гц); 5,61 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц) у

6,65 (1Н, с); 7 13 (2Н. ш.с); 7 35- 15

7 бб (1Н, м); 7848 14 (1H, м) ° 838,76 (ЗН, м); 8,8-9,05 (1Н, м); 9,40 (1Н, д, J=8 Гц) .

7р- { 2-(2-Аминотиаэол-4-ил) -2- (Z)(замещенный оксиимино) -ацетамидо)-3- 20 (3-оксобутирипоксиметил)-3-цефем-4карбоновую кислоту вводят в реакцию с различными имидазольными соединениями по методике примера 30, чтобы получить следующие соединения (III ) (примеры 31-41) .

Пример 31. Ур-(2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2-(Е)-(2-фторэтоксиимино)— ацетамидо j-3- 1(имидазо (1,2-а)пнридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.30

Соединение (Ш ):

Вычислено, %: С 42,78; Н 4,57;

N 15,87.

С К И->О Я Р 4Н О.

Найдено, 7: С 42,57; Н 4,27;

N 15,71.

ИК-спектр (KBr) q см - : 1760, 1610, 1525.

45 NP спектр (d ь — ДМСО),д . 2,96 и

3,43 (2Н, АВкв, J=17 Гц); 4,0-4,2 (1Н, м); 4,2-4,5 (2Н, м); 4,7-5,0 (1Н, м);

500 (1Н, д, J 5 Гц) ю 5ю2 5э6 (2Н, M)ó дд, 7 4 и 8 1@); 6,70 (1Н с); 7, 16 (2Н, m. с); 7,4-7, 7 (2Н, м);

Уь8-8,2 (2Н, м); 8,3-8,8 (ЗН, м)ю

8,97 (1Н, д, J 7 Гц)gð 9,50 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 32. УР-(2-(2-Аминотиа55 зол-4-ил) -2-(Е) — (2-хлорэ токсиимино)ацетамидо )-3-. (имидаэ î f 1, 2-а)пиридиний-1-ил)метил )-3-цефем-4-карбоксилат °

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 43,53; Н 4,15;

N 16,15.

Cz0 S С1 5/2Н О.

Найдено, %: 0 43,25; Н 4,03;

N 15,94.

HK-спектр (KBr)с1 кс, см - : 1760, 1605, 1520.

ЯИР-спектр (йь — ТИСО),Ф: 2,98 и

3,43 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 3,7-3,9 (2Н, м); 4, 1-4,4 (2Н, м); 5,00 (1Н, д, J

=5 Гц); 5,25 и 5,47 (2Н, АВ кв, J

=16 Гц); 562 (1Н, дд, J 5 и 8 Гц);

6,74 (1Й, c); 7,16 (2Й, m.с); 7,47,6 (2Н, м); 7,9-8,2 (2Н, м); 8,3-8,8 (ЗН, м); 8,93 (1Н, д, J 7 Гц); 9,45 (1Н, д, 5=8 Гц) .

Пример 33. Ур-12-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2-(Е)-изопропоксииминоацетамидо) -3-1(имидазо(1,2-а1пирндиний-1ил)метилj-3-цефем-4-карбоксилат. Соединение (III ):

Вычислено, %: С 43,11; Н 5,35;

N 15,30.

С зН зЧчОф 11/2Н О.

Найдено, 7: С 42,81; Н 4,86;

Ы 15,00..

ИК-спектр (KBr) р „, см : 1770, f 650, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d — ДИСО) Х,: 1, 18 (6Н, д, J=á Гц); 5,00 (1Н, д, J

=4,5 Гц); 5,28 и 5,48 (2Н, АВ. кв, J=13 Гц); 5,00-5,46 (1Н, дд, J=4,5 и

8 Гц); 6,64 (1Н, с); 7, 13 (2Н, ш.с);

Уу3-7,6 (1Ну м) р 7у8-8е 15 (1Нрм) у

8,28-8;75 (ЗН, м); 8,8-9,15 (1Н, м);

9,35 (1Н, д, J=8 Гц).

Пример 34. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-(2-оксиэтоксиимино)— ацетамидо -3-((имидазо(1,2-а)пирндиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ): е

R — — сн сн ОН,А-.

1595341

Вычислено, %: С 42,92; Н 4,57;

N 15,93.

С Н,N>0< Б 4Н О.

Найдено, %: С 42, 86; Н 4, 54;

Ы 15,70.

HK-спектр (KBr) q, см : 1770, 1650 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d< — ЛМСО),l; 2,97 и

3,43 (2Н, АВ кв, 318 Гц); 3,44-3,72 (2Н, м); 4,02 (2Н, т, J 6 Гц); 4,50 (1H, m.ñ); 4,98 (1Н,д,J=4,5 Гц); 5,26 и 5,46 (2Н, АВ кв, J"13 Гц); 5,60 (1Н, дд, Ю4,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с);

7 15 (2Нэ 2й.c) ю 7,36-7,60 (1Н, м);

7,80-8, 12 (1Н, м); 8, 30-8, 76 (ЗН, м);

8,84-9,04 (1Н, м) gð 9,36 (1Н, д, J

8 Гц).

Пример 35. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-циклопропилметилокси- 20 иминоацетамидо)- 3- (им щазо(1,2,-a) пиридиний-i-ил)-метил j-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

,()

Вычислено, %: С 42, 98; Н 5, 41;

30 !! 14,62.

С2ФН1Р70ХБ, 13/2Н20»

Найдено, %: С 43ю09; Н 5э80;

N 14,74.

ИК-спектр (KBr) g, см : 1770, 1620, 1I530.

ЯМР-спектр (d -ДМСО), d: 0, 1-0,6 (4Hðм)у »Ор7-1 у3 (1Нд м) у 2у96 (1Ну

АВ кв, J=17 Гц); 3,84 (2Н, д, J=14 Гц);

4,99 (1Н, д, 3=5 Гц); 5,28 и 5,46 (2Н, АВ кв, J=1I3 Гц); 5,62 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц); 6,64 (1Н„с); 7, 12 (2Н„ш. с); 7,30-7,60 (1Н, м); 7,86-8,20 (1Н, м); 8, 20-8, SO (ЗН, м); 8, 80-9 Ä 02 45 (1Н, м); 9,40 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 36. 7/ -Г2-(2-Аминотиа-. зол-4-ил) -2-(Z) -карбамоилметилоксииминоацетамидо )-3- ((имидазо (1, 2-а1пиридиний-1-ил) метил )-Ç-цефем-4-карбоксилат.50

Соединение (III ):

Q к=,--сн,сомн„л = à — 55

Вычислено, %: C 40, 30; Н 4, 7 i;

N 17р09.

С н о!! О Б ! /2 НтО.

Найдено, %: С 40,54; Н 4,15;

N 17,09.

ИК-спектр (KBr) 4„„„, см : 1770, 1675, 1610,. 1530.

ЯМР-спектр (d g — ЧМСО) Р 3,00 и

3,44 (2H, AB кв, J=18 Гц); 4, 36 (4H, с); 5,02 (1H, д, J=4,8 Гц); 5,28 и

5,47 (2Н, АВ кв, J=14 Гц); 5,66 (1H, дд,,7=4,8 и 8 Гц); 6,78 (1Н, с); 7,007,60 (5Н, м); 7,86-8,10 (1Н, м); 8,288в 70 (ЗНэ м) э 8э 86 9 00 (1Н, M) 9, 70 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 37. 7Р-(2-(2.-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z) †(2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетамидо)-3- 1(имидазо )1,2-а) пиридиний-1 ил)-метил 3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

S ..О+

B — СН,СГ,, Л—

Вычислено, % С 41,58; Н 3,81;

N 15,43.

С,Н „М,О Б,Р, ЗН,О.

Найдено, %: С 41,30; Н 3,99;

N 15,25.

ИК-спектр (KBr) 4 «<, см -": 1770, 1620, 1530, 1380, 1280, 1060.

ЯМР-спектр (Д 0),Ю: 3,15 и 3,56 (2Н, АВ кв J=18 Гц)», 5 20 5 50 (ЗНю м); 5,80 (1H, д, J=4,5 Гц); 6,93 (1Н, с); 7,40-7, 60 (1H, м); 7, 90-8, 20 (4Н, м); 8, бб (1Н, д, .Т=б Гц) .

Пример 38. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамидо13- 1(имидазо р,5-а )пиридиний-1-ил)метил )-Ç-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (ХХ1 ):

О+ р,„--СН,СН,, А— !

Вычислено, %.: С 43 42; Н 4,97;

N 16,11.

С„Н„N pф, 9/2Н О.

Найдено, %: С 43,72; Н 4,47;

N 16,00.

ИК-спектр (KBr) g, см : 1760, 1600, 1520, !380.

ЯМР-спектр (d g — ДМСО), Р: 1, 18 (3H, т, J=7 Гц); 3,12 и 3,55 (2Н, АВкв, Х=18 Гц); 4,05 (2Н,кв, J=7 Гц);

5,02 (1Н, д, J=5 Гц); 5,07 и 5,53 (2Н, 1595341

25

1О

АВ кв, J=14 Гц); 5,63 (1Н, дд, J 5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,0-7,2 (5Н, м); 7,8-7,9 (1H, м); 8,5-8,8 (2Н; м);

9,37 (1Н, д, J 8 Гц), Пример 39. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-(2-фторэтоксиимино)ацетамидо )-3-1(б-хлоримидазо (1, 2-а1

1 пиридиний-1-ил)-метил }-3-цефем-4карбоксилат.

Соединение (III ):

9 к — -сн,сн,г,л—

Вычислено, %: С 41,68; Н 3,9S;

N 15,47.

С ю) Н 9 7 .5 С . НЯО °

Найдено, %: С 41,49; Н 4,26;

N 15,31.

ИК-спектр (KBr) y, см : 1765, 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d < — ДМСО), : 2,95 и 3,20 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 4,004,25 (1Н, м); 4,30-4,53 (2Н, м); 4,655,01 (2Н, м); 5,06 (1Н, д, J=5 Гц);

5,30-5,56 (1Н, м); 5,66 (1Н, дд, J

=4,5 и 8 Гц); 6,73 (1Н, с); 7„20 (2Н, ш. с); 8, 10. (1Н, д, J=9 Гц); 8, 30 (1Н, 30 с); 8,60 (1Н, с); 8,76 (1Н, д, J=

=9 Гц); 9,30 (1Н, с); 9,55 (1Н, д, Х=8 Гц).

Пример 40. 7р- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо)-3- ((имидазо 2, 1-д ) тиазолий-1-илметил -3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 39,80; Н 4,04;

N 17,10.

С $9H1 NqO S 9 ° ЗН О.

Найдено, %: С 39,65; Н 3,99;

N 1бь73 °

ИК-спектр (KBr) q см - : 1770, 50

1660, 1610, 1530 °

ЯМР-спектр (d<- ДМСО), Й 2,90 и

3,26 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,76 (ЗН, с)р 4,85 и 5,20 (2Н, АВкв, J=13 Гц).

5,66 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц); 6, 15 (1Н,, д, J=5 Гц); б, 70 (1Н, с); 7, 20 (2Н, ш. с) só 7,80-7, 90 (2Н, м) р 9, 50 (1Н, д, J=S Гц).

Пример 41„7p f2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо 3-3- f(2, 6-диметилимидазо(2, 1-Ь 31,3,4-тиадиазолий-7-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

H@(р,,— -сн,, л. М

Вычислено, %.: С 38, 15 Н 4, 64;

N 17,80.

С2о Н1 М 90 $ З 9/2Н О

Найдено, %: С 38,18; Н 4,23;

N 18,02.

ИК-спектр (KBr) q, см : 1770, 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d (- ДМСО), Ю: 2р52 (ЗН, с); 2,78 (ЗН, с); 3,09 и 3,52 (2Н, AB кв, J=18 Гц); 3,84 (ЗН, с);

4,86 и 5,26 (2Н, AB кв, J 5 и 8 Гц);

6,72 (1Н, с); 7, 16 (2Н, ш. с); 8,39 (1Н, с); 9,46 (1Н, д,,Т=8 Гц) .

Пример 42. 7p"(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидоД-3- ((6-цианоимипазо 1,2-аДпиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

O+

® см к --сн,, л—

В 30 мл смеси ацетонитрила и воды .(1:1) растворяют 2,3 r 7p-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамипо 1-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,79 г 6-цианоимидазоло (1,2-а1пиридина и 2,2 г йодида калия. Перемешивают смесь 1,5 ч при 60-70 С. Затеи отгоняют растворитель при пониженйом давлении и остаток затвердевает при добавлении 100 мл ацетонитрила. Отфильтровывают порошкообразный продукт и хроматографируют его на колонке с силикагелем. Фракцию, элюированную смесью а