Способ получения производных бензимидазола

Способ получения производных бензимидазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных бензимидазола ф-лы: @ , где R 1 - замещенная или незамещенная арил или C 3-C 8 циклоалкил-группа в незамещенной циклической группе

R 2-H

R 3-H, низший алкил

N-0-2

R 4- H

R 5 - H

R 6 - H, замещенная или незамещенная арильная группа или, когда N=1, OH-группу, или когда N=0, аминогруппа. A - алкилен, необязательно связанный или прерываемый необязательно замещенным гетероатомом, выбранным из 0, и NR 8, где R 8-H, фенилалкил с C 1-C 4 в алкильной группе при условии, что когда N=0,R 2, R 3 и R 6 - все H, то группа A-R 1 не 7-бензиламино, которые являются противоязвенными агентами. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией соединения ф-лы H 2 N-C=CH-CH=CH-CH=C, где R 1 и R 2 указано выше с соединением ф-лы R 6(CR 4R 5) N и COR 7, где R 4, R 5, R 6 - указано выше и R 7 является отщепляемой группой с выделением целевого продукта. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А ВТОРСНОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ N )- (

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPbfTHflM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203542/23-04 (22) 26.10.87 (31) 8604566-3 (32) 27.10.86 (33) $Е . (46) 30. 09. 90. Бюл. В 36 (71) Актиеболаг ет Хессле (SE) (72) Карин Биргитта Бривинг, Стиг Ore Ингемар Карлссон, Пер Лен,нарт Линдберг, Анни Хиллеви Маттссон, !

Матс Петер Нордберг, Бьерн Морган

Габриель Валльмарк (ЯБ) (53) 547.781 785.07 (088.8) (56) Эльдерфилд P. Гетероциклическис соединения. Т. Ч. М,: ИЛ, 1954,: с. 219. (54) спосоБ получкния пгоизводных БЕНЗИМИДАЗОЛА (57) Изобретение относится к гетеро» циклическим соединениям, в частности к получению производных бензимидаэола ф-лы

R -А

Изобретение относится к способу получения новых производных бенэими дазола, которые являются противояз" венными агентами и когут использоваться в предупреждении пептической язвы.

„„SU„„1597100 A 1 щ) С 07 D 235/06 // А 61 K 31/415

2 где R< - замещенная или неэамещенная арил или С -С8 циклоалкилгруппа в незамещенной циклической группе;

R — Н; Rg — Н, низший алкил; n— .0-2 R — Н R — Н R — Н эамещен4 ° 5 б ная или неэамещенная арильная группа или, когда n = 1, ОН-группу, или когда n = О, аминогруппа; А — алкилен, необязательно связанный или прерываемый необязательно замешенным гетероат.лом, выбранным из О, .: NR>,где

R — Н, фенилалкил с С„-C.1. r алкильной группе при условии, что когда и = О, R» R> и Кб все Н, то группа

А — R йе 7-бензиламино, которые являются противояэвенными агентами.

Цель — разработка способа получения соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией соединения ф-лы !

N-С CH-СН=СН-СН С где R и R< указано выше, с соединением ф-лы R<(CR4R<)„COR> где R4â

Нб — указано . вьппе и R является отщепляемой группой с выделением целевого продукта. 2 табл.

Цель изобретения — синтез новых производных бензимидазола, обладаю.щих новой для этого ряда соединений активностью.

Пример l. Получение 4-бензилоксибензимидазола.

1597100

Смесь 1,6 r(,0,0073 моль) 3-бензилокси-!,2-диаминобензола и 2,6 г (0,057 моль) муравьиной кислоты нагревали до температуры дефлегмации

I 5 ч. Затем реакционную смесь охладили, растворили в хлористом метилене, промыли 10%-ным раствором карбоната натрия, обезводили (Na

Пример 2. Получение 4-бензилокси-1,2-диметилбензимидазола и 7- 15 бензилокси-1,2-диметилбензимидазола.

В смесь из 0,5 г (0,021 моль)

4-бензилокси-2-метилбензимидазола, 0,71 r (0,021 моль) бисульфата тетрабутиламмония и 0,48 r (0,003) моль) 20

; йодистого метила в 30 мл хлористого метилена по каплям при перемешивании добавили 0,17 r (0,0042 моль) NaOH в 30 мл Н О, Эту смесь нагревали до температуры дефлегмации 2 ч. После охлаждения органический слой отделили, летучие вещества удалили при низком давлении и получили масло, ! которое суспендировали в этиловом

: эфире, отфильтровали тетрабутиламмо-,30 нийиодид и удалили летучие вещества.

Хроматография на силикагеле и элюирование при соотношении хлористого метилена к метанолу (10:1) позволили получить 0,24 г (0,00095 моль),выход

45%, изомерного продукта 4-бензилокси-1,2-диметилбензимидазола и 7-бензилокси-!,2-диметилбензимидазола, т.пл. 100-101 С.

Соединения 1-12, перечисленные в 40 таблице, были получены по способу примера 1.

Пример la. Получение 3-бензилокси — 1,2-диаминобензола (промежу- 45 точного продукта).

В раствор З-бензилокси-1,2-динитробензола (2 r 0,0073 моль) в 300 мл этанола добавили r скелетного никелевого катализатора гидрирования и смесь гидратировали при комнатной температуре и атмосферном давлении, пока не прекратилось поглощение водорода (30 мин). Бесцветный раствор профильтровали (целит), выпарили в вакууме до сухости и получили соединение в виде неустойчивого масла (1,6 r) которое немедленно использовали для следующего этапа (см.пример I).

Все полученные соединения имеют низкую токсичность.

Эффект ингибирования ин витро секреции кислоты в изолированных кроличьих желудочных железах .

Способ анализа, Приготовление желудочной железы.

Изолированные кроличьи желудочные железы были приготовлены известным способом. Этот способ включает вас- кулярную перфузию кроличьего желудка через желудочные артерии,соскабливание и измельчение ножницами отделенной слизистой об лочки желудка и переваривание коллагеназой при 37 С в течение 60-90 мин. Затем желудочные железы собирают и фильтруют через нейлоновую ткань для удаления грубых фрагментов. После этого желудочные железы инкубируют при 37 С о в среде, содержащей, мм: NaC1 132,4, KCl 5,4; БаН РО4 5,0; NaH PO+ 1,0;

NgSO4 1,2; CaClg. 1,0; глюкоза 10;

1 мг/мл кроличьего альбумина,рН 7,4.

Измерение секреции кислоты.

Секрецию кислоты в препаратах изолированных желез регистрировали измерением поглощения аминопирина,меченого "4С, внутри желез известным способом. Накопление аминопирина в железах указывает на секрецию желудочной кислоты внутри желез. Стандартная среда содержала 10 И аминопи-4 рина — " С. После инкубирования же1+ лезы центрифугировали, супернатант удаляли и железы высушивали, взвешивали и растворяли в Soluene""350.0áразцы супернатанта и желез просчитывали по отдельности сцинцилляционным счетчиком. Накопление аминопирина, меченого " C в железах подсчитывали.

Протокол эксперимента.

Железы инкубировали в течение

60 мин в присутствии 5х10 И гистами5 на и испытуемого соединения. Свободное основание испытуемого соединения растворяли в метаноле. Конечная концентрация метанола в инкубационной среде была 1%, не влияющая на соотношение накопления аминопирина.

Для каждого испытуемого соединения приведена ингибирующая концентрация (EC ):

Соединения EC,ммоль/л

4-Бензилокси2-этилбензимида зол

1597100

5-Бенэилокси2-метилбенэимидаэол

4-(n-Хлорбензилокси)-2-метилбензимидазол

4-(n-Фторбензилокси)-2-метилбензимидаэол

2-Метил"4-фенилэтоксибензими3

9

6,3

76,5

Формула и з обретения

Способ получения производных бензимидазола общей формулы I где К1 — замешенная или незамещенная арил или циклоалкилгруппа с 3-8 атомами углерода в незамешенной циклической группе; водород; водород, низший алкил; целое число 0-2;

Rg р 3 т Выкол,2 Хврвктеристика

Способ Пример А получений

165"167 С

MP-спектр

205-207 С н . н н н н н н н н

В

В 2

В Э сн, 4-ОСН, 4-ОСН е н н н

46 г

33 н

Феиил и!

99-192 С о

4-ОСН а

79-ЯО С

139 С яхт-спектр

В 5

В 6 в

В 8

В 9

В 1О

В

В 12 н н н

7-ОСН н н н н

5-ОСНе

5-ОснеCHz

4-снесна

4-CHICHI

4-осне

4-Осне

4-осн, 4-ОСНа

1О

8п

16

2п

44

64 н и н н

Фенил он

H н н н н н н и и н в

li

° и дазол

9 (см.табл.1)

l0 (см.табл.1) и соединения табл.2.

Феиил

Феи ил

2,4 -di"" с1Феиил

2,4

di-F-Феиил

4 -Р-Феиил

Феиил

Фенкп

Феиил

Фе пил

Фснил

Адама и тил

Фе мил

Й вЂ” водород;

R — водород;

R„ - водород, замешенная или незамещенная арильная группа или, когда n = 1, гидроксильная группа,или, когда n = О, аминогруппа;

А — алкилен, необязательно связанный или прерываемый необязательно замешенным гетероатомом, выбранным из О, и NR, в котором

R8 — водород, фенилалкил

5 с 1-4 атомами углерода в алкильной группе при условии, что, когда n = О, R R и R@ — все водород, то группа A-R1 не 7-бен20 зиламино, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения,общей формулы

ЫН2

R) где R< н Б.. имеют указанные эначе.70 с соединением общей формулы

К g(

R> является отщепляемой группой, с выделением целевого продукта, Таблица

Йе R

Таблица2!

597!00 т Rs- Кб и ТС, ммоль/л

Составитель Г.Жукова

Техред М.Моргентал

Корректор М.Демчик

Редактор М.Киштулинец аказ 4!62 Тираж 327 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

It ее

Производственно-издательский комбинат Патент, r. Ужгород, ул. Гагарина, 101

4-HACH . 5-CH

4-OCH .4-ССН

4-ОСН а

Фенил

Фенил

Фенил

Фенил

4-F-фенил

6-CH y

Н

Н

5F

Н

Н

СН -СН и

"l

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

0Н 2

Н

Н !

33

25.6

43.3

58.0