Способ получения производных замещенного бензамида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Способ получения производных замещенного бензамида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных замещенного бензамида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей общей ф-лы I CH=CR 4-CR 3=CH-CR 2=C-C(O)-NH-X-CH-CH 2-NR 1-(CH 2) N-CH 2-O(R 5) M, где R 1 - этоксикарбонил, гетероарилметил с гетероарил-фурил, тиенил, пиридил, 1,2-бензизоксазолил, циннамил или группа -T-(Y)PR 6, где T - простая связь или C 1-C 6-алкилен

Y-*98S

Ω

Σ(О)

р-О или I

R 6 -не-или замещенный CL, BR, F, CH 3, CF 3, CH 3O, N(O) 2, NH 2-фенил, или C 6F 5

2-N(O) 2-4-CL-C 6H 3

2,4,6-(CH 3) 3C 6H 2, (C 6H 5) 2CH или нафтил, причем P=0, если T-простая связь, R 2-F, CL, OH, C 1-C 10-алкокси, циклопентилокси, C 3-C 5-алкенилокси, 2-пропенилокси, (2-метоксиэтокси)метокси, 2-оксопропокси, NH 2, (не - или монозамещенная C 1-C 6-алкилом, бензилом или циклопропилом), замещенная OH или NH 2 пропоксигруппа (в ней нет замещения при C 1), C 1-C 5-алкокси [она замещена CL, CN, C(O)OC 2H 5, фталимидо, C 3-C 6-циклоалкилом, C 6H 5, C 6H 5-C(O), 4-FC 6H 4O, или 4-FC 6H 5-C(O)]

R 3 - H, CL, NH 2

CH 3NH

N(C 1-C 2-алкил) 2

CH 3C(O)NH или N(O) 2

R 4-H, CL, BR, N(O) 2, сульфамоил или метилсульфамоил, или любые две смежные R 1, R 2, R 3 и R 4=-OCH 2O-группы, а другие - водороды

R 5-H, CH 3

X - C 1-C 3-алкилен

M и N= 1 или 2, при условии, что один из R 2, R 3, R 4-H, обладающих свойством стимулировать перистальтику желудка и кишечника, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных соединений данного класса. Синтез веществ ведут реакцией соединений ф-л II и III CH=CR 4-CR 3=CH-CR 2=C-C(O)OH или ее реакционноспособное производное NH-X-CH-CH 2-NR 1-(CH 2) N-CH 2-O(R 5) M, где R 1-R 5, X, M и N указаны выше. Процесс лучше вести в среде апротонного растворителя, при необходимости, при нагревании. Целевой продукт выделяют либо в свободном виде, либо в виде кислотно-аддитивной соли. Новые соединения более активно стимулируют перистальтику желудка и кишечника без влияния на центральную нервную систему в отличие от метоклопрамида в тех же дозах. 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСГ)УБЛИН

09) (И) Г

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

Г)О ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202484/23-04 (22) 29.04,87 (31) 1 01552/86; 31 5090/86 (32) 30.04.86; 31,12.86 (33) ЗР (46) 30.09.90. Бюл. )". 36 (7)) Дайниппон Фармасьютикал Ко, ЛТД (тР) (72) Тацуя Кон, Сиро Като, Тосия

Морне, 1<азунори Охно, Ка.цухико Хино, Тадахико Карасава и Наоюки Есида (JP) ()3) 547,867.5,07(088,8) (56) Патент США - 4273778, кл, 424/265, опублик. 1981, Патент Великобритании У 2037740, кл. С 07 D 207/14, опублик, 1980.

), 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЗАМЕ1КННОГО БЕНЗАМИДА ИЛИ HX ФАРМА11ЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВ -1ЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных замещенного бен:амида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитлвных солей обрС C(0)

МБ Х СН СН 11, (СНа) CH Р )м, где R, — этоксикарбонил, гетероарилt метил с гетероарил = фурил, тиенил, пиридил, 1, 2-бензизоксазолил, циннамил или группа -Т-(Y)pR<, где Т— простая связь или С,-С -алкилен; У вЂ” "$; )О, >C(0); p — 0 или 1;

Р,. - не- или замещенный Сl, Br, F, СН, CF» СН О, N(0), NH<-фенил, или С, Р, 2-N (0) -4-С 1-С Н, 2, 4, 6-<СНз) С Н,, (С Н ) „СН или нафтил, причем р 0, если Т вЂ” простая связь;

Р . = F Cl ÎÍ,С4-С -алкокси, циклоС 07 D 265/30, 267/1 0 //

// А 61- К 31/5359 31/55

2 пентилок си, С, -С -алк енилок си, 2-п ропенилокси, (2-метоксиэтокси) метокси, 2-оксопропокси, NH, (не- или моноз амещенная С -С -алк илом, б енз илом или циклопропилом), замещенная ОН или ИН2 пропоксигруппа (в ней нет замещения при С1), С,-С -алкокси1 она замещена Сl, CN, С(О)ОС.„Н, фталимидо, С -(, -циклоалкилом, С H, С Н вЂ” С(О), 4-FC(H 0, или 4 -РС Н—

-С (0)3 з к-3 — НзС1э)))Н э СН,) )Ну

N(C <-С -алкил)," СН С(0) МН или N(0)<, R с — Н, Сl, Br, N (0), сульфамоил или метилсульфамоил, или любые две

R 1<з H R с — -OCH 0rpynna, а другие — водороды; Е =Н, СН; Х = С -С â€”; m и п = 1 или 2, при условии, что один из R

R, К фН, обладающих свойством стимулировать перистальтику желудка и KHILечника, что может быть использо" вано в медицине ° Цель — создание новых более активных и менее токсичных соединений данного класса. Синтез веществ ведут реакцией соединений ф-л II n

III CH=CR4 СК з СН-CRq =C-С (О) ОН или ее реакционноспособное производное

НН-Х-<,Н-< Н -)))К вЂ” (СН ) -СН g (к ) „„ где R, — R, Х, m и п указаны выше.

Процесс лучше вести в среде апротонного растворителя, при необходимости, при нагревании. Целевой продукт выделяют либо в свободном виде, либо в виде кислотно-аддитивной соли. Новые соединения более активно стимулируют перистальтику желудка и кишечника без влияния на центральную нервную систему в отличие от метоклопрамида в тех же дозах. 6 табл.

1597101

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых производных замещенного бензамида, способных стимулировать перистальтику желудка и кишечника.

Целью изобретения является создание способа получения новых соединений ряда замешенных бензамида, обладающих повышенной способностью стимулировать перистальтику желудка и кишечника при пониженной токсичности в этом ряду соединений;

Идентификацию соединений проводят элементным анализом, анализами массспектра, ИК-спектра, спектра ЯМР и т.п.

Пример 1, Получение 4-амино-5-хлор-2-этокси-М-(14-(4-фторбенэил)2-морфолинил„,метил бензамида.

1. К раствору 2-аминометил-4-(4-фторбензил) морфолина (2,5 г) в дихлорметане (50 мл) добавляют

4-амино-5"хлор-2-этоксибензойную кислоту (2,7 г) и хлоргидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,4 r), смесь перемешивают при

25" С в течение 4 ч „ Реакционную смесь последовательно промывают водой, водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилового спирта и получают целевое соединение (3,0 r), т, пл. 151-) 53 С.

2. Свободное основание (2,0 г), полученное в части 1 этого примера, растворяют в этиловом спирте (50 мл) и добавляют 35%-ную хлористоводородную кислоту (5,0 мл) в этаноле.

Осадок собирают и перекристаллизовывают из этилового спирта. Получают хлоргидрат (1,6 r) целевого соедин нения, т. пл. 160-163 С.

3. Свободное основание (7,0 r), полученное в части 1 этого примера, растворяют в горячем этиловом спирте (100 мл) и добавляют моногидрат лимонной кислоты (3,8 г). Смесь нагревают до получения прозрачного раствора, который концентрируют до

20 мл и охлаждают, Осадок собирают и перекристаллизовывают из этилового . спирта. Получают цитрат (8, 6 r) целевого соединения, т, пл. 143-145 С °

4а

4. Свободное основание (1,0 г), полученное в части 1 этого примера, растворяют в горячем 10%-ном водном растворе лимонной кислоты (40 мл) и полученный раствор охлаждают. Осадок собирают и получают дигидрат (1,1 г) целевого соединения, т. пл.

110-113 С.

Пример 2, Получение 4-амино-5-хлор-2-этокси-И-)(4-(4-фторбензил)-2-морфолинил)метил)бензамида.

К перемешиваемой суспензии 4-амино-5-хлор-2-этоксибензойной кислоты (2,9 r) в дихлорметане (50 мл) при о

25 С добавляют триэтиламин (1,6 г) .

Полученную смесь охлаждают до -10 С и медленно добавляют изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (2,0 r).

После перемешивания реакционной смеси при той же температуре в течение

1 ч добавляют раствор 2-аминометил-4-(4-фторбензил) морфолина (3,0 г) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при (-10) (-5) С и затем при 25 С, оставляют при перемешивании на ночь. Смесь последовательно промывают водой, 1 0%-ным водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилового спирта и получают целевое соединение (4,1 r) с т. пл. 151-153 С.

Пример 3. Получение 4-амино-N-(3-(4-бензил-2 -морфолинил)пропил)-5-хлор-2-метоксибенэамида.

К смеси 2-(3-аминопропил)-4-бензилморфолина (2,0 r), 4"амино-5"хлор-2-метоксибензойной кислоты (1,7 r) и дихлорметана (40 мл) добавляют хлоргидрат 1 -этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида (1,8 r) и смесь перемешивают при 25 5С 4 ч.

Последовательно промывают водой, 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над супьфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на силикагеле. Элюат схлороформом выбрасывают, а последующие элюаты из смеси метрового спирта и хлороформа (в отношении 1:9) собирают, выпаривают и получают целевое соединение (2,5 r) в виде масла„

Полученное таким образом свободное основание растворяют в этиловом спирте (50 мл), добавляют раствор щавелевой кислоты (0,6 г) в этиловом спирте (10 мл) . Полученный раствор концентрируют до 10 мл и добавляют диэтиловый эфир до появления помутнения. Осадок собирают, перекристаллизовывают из этилового спирта и

1 получают полугидрат оксалата целевого соединения, т. пл. 118-12) С.

Пример 4, Получение 3,4-детилендиокси-N-((4-бензил-2-морфоЛинил)метил)бензамида.

Смесь 3,4-метилендиоксибензойной кислоты (2,0 r) хлористого тионила (l,7 г), диметилформамида (одна капля) и хлороформа (25 мл) нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. После удаления хлороформа при пониженном давлении добавляют толуол {20 мл ) и полученный раствор выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе (25 мл) и добавляют триэтиламин (10 мл). В смеси по кап лям при О С добавляют раствор 2-аминометил-4-бензилморфолина (2, 5 г) в хлороформе (25 мл) . Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании при 25 С и затем последовательно промывают водой, 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, и сушат над сульфатом магния.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают целевое соединение (4,0 г). Полученное таким образом свободное основание обрабатывают фумаровой кислотой в горячем изопропиловом спирте. Осадок собирают, перекристаллизовывают из изопропилового спирта и получают 3/4 фумарат целевого соединения, т. пл . 161163 С, Пример 5. Получение 4-амино-5-хлор-N- (4-этоксикарбонил-2-морфолинил) метил )-2-метоксибенэамида.

К раствору 2-аминометил-4-этоксикарбонилморфолина (5,8 г) в дихлорметане (100 мл) добавляют 4-амино-5-хлор-2-метоксибенэойную кислоту (5,0 г) и хлоргидрат 1-этил-3(3-диметиламинопропил)карбодиимида (5,2 r) и полученную смесь перемешивают при

25 С в течение 4 ч . Реакционную смесь последовательно промывают водой, водным раствором гидроокиси

97)О) 6 натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сернокислым магнием, Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток

5 растворяют в хлороформе и хроматографируют на силикагеле. Элюат с хлороформом отбрасывают, а последующие элюаты из смеси метилового спирта и хлороформа (в отношении 1:9) объединяют, выпаривают и получают целевое соединение (7,5 г) в виде масла.

Полученное таким образом свободное основание обрабатывают щавелевой кислотой по примеру 3 и получают оксалат целевого соединения с т. пл. 140151 С (перекристаллизацией из смеси этиловый спирт — диэтиловый эфир).

Пример 6, Получение 4-амиI

20: но-5-хлор-N- ) $4- (4-цианобензил)-2 -морфолинил)метил )-2-метоксибензамида .

1. К раствору 2-аминометил-4— (4-цианобензил) морфолина (), 5 г)

25 в дихлорметане (40 мл) добавляют

4.-амино-5-хлор-2-метоксибенэойную кислоту (1; 2 г) и хлоргидрат 1—

-этил-3-(3-диметиламинопропил)кар- бодиимида (1,3 г) и полученную смесь

30 перемешивают при 25 С 3 ч Реакционную смесь последовательно промывают водой, водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают целевое соединение в виде масла.

2. Свободное основание растворяют в небольшом количестве этилового

4р спирта и добавляют раствор фумаровой кислоты (0,7 r) в этиловом спирте (20 мл). Полученный раствор концентрируют до 10 мл и охлаждают. Осадок собирают, перекристаллизовывают из

45 этилового спирта и ПQJI BloT фумарат целевого соединения с т. пл, 163167 С.

Пример 7. Получение 4-ацетилами но-5-хлор-2-эток с и-N-((4- (45Р -фторбензил) -2-морфолинил)метил бензамида.

К перемешиваемой смеси 4-ацетиламино-5-хлор-2-этоксибензойной кислоты (2,0 г), .2-аминометил-4-(455

-фторбензил) морфолина (1, 6 г) и ди)слорметана (20 мл) добавляют 1-этил — (3-диме тил амин о пропил) к а рбодиимид хлоргидрат (1,5 г) и полученную смесь перемешивают при 25 С в течение 1,5ч, 1 5971 01

Соединение получают, как и в примере 6 (1), используя 2-(2-аминоэтил) -4-бензилморфолин вмес то 2-ами- 25 нометил-4-(4-цианобензил)морфолина.

Полученное свободное основание обрабатывают, как в примере 6(2), и получают полуфумарат 3 EtOH с т. пл, 68-72 i: (из смеси этиловый спирт- 30 диэтиловый эфир).

II p и м е р 10„. Получение 4-амино-N-1.2-1„4-(4-цианобензил)-2-морфолинил 1этил )-5-хлор-2-меток сибензамида.

Получают 1/4 гидрат целевого соединения, как в примере 6 (1), используя 2-(2-аминоэтил) -4-(4-цианобензил) морфолин вместо 2-аминометил-4— (4-цианобензил) морфолина. Т. пл, 180-182 С (из изопропилового спир- 40 та) .

Пример 11. Получение 2,3-метилендиокси-,N- ((4-бензил-2-морфолинил)-метил )бензамида.

Целевое соединение получают, как и в примере 6 (1), используя 2-аминометил-4-бензилморфолин и 2,3-метилендиоксибензойную кислоту соответственно вместо.2-аминометил-4-(4-цианобензил)морфолина и 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты„

Полученное таким образом свободное основание обрабатывают, как и в примере 6 (2),и получают 1/4 гидрат фумарата целевого соединения, т. пл, 144-146 С (из этилового спирO 55 та) .

Пример l ". Получение 51

-хлор-Н-Ц4- (3- (4-хлорфенокси) пропил 150

Реакционную смесь последовательно промывают водой, водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлорйстого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают.

Остаток перекристаллизовывают из эти-лового спирта и получают целевое. соединение (2,1 г), т. пл. 161-163 С.

Пример 8. Получение 4-амина-N-12-(4-бензил-2-морфолинил)этил1-5-хлор-2-этоксибензамида.

Соединение получают по примеру 1, используя 2-(2-аминоэтил) -4-бензилморфолин вместо 2-аминоэтил-4(4-фторбензил) -морфолина. T., пл,. 1 49-1 51О С (перекристаллизация из метилового спирта) .

Пример 9, Получение 4-амино-N- 12- (4-б ензил-2-морфолинил) э тил 1- 20

-5-хлор-2-метоксибензамида.

-2-морфолинил) метил-4-диметиламино -2-метоксибензамида.

Полугидрат целевого соединения получают, как и в примере 6 (1), исполь зуя 2-амином етил-4-1 3- (4-хлор- фенокси) пропил 1морфолин и 5-хлор-4-диметиламино — 2-меток сибенз ойную кислоту соответственно вместо 2-аминометил-4- (4-циа ноб ензил) морфолина и 4-амино-5-хлор-2-меток сибензойной кислоты. Т., пл. 1 28-130 0 (из этилового спирта) .

11 р и м е р 13, Получение 5-хлор-N- (4-(4-цианобензил)-2-морфолинил1метил)-4-диметиламино-2-метоксибензамида.

Целевое соединение получают по примеру 6 (1), используя 5-хлор-4-диметиламино-2-метоксибензойную кислоту вместо 4-амико-5-хлор-2«ме-. токсибензойной кислоты, Т. пл. 161163 С (из этилового спирта).

Пример 14, Получение 4-амино-5-хлор-N- 4-(2-хлорбензил)-6-метил-2-морфолинил)метил)-2-этоксибензамида.

1. К раствору 2-аминометил-4-(2-хлорбензил)-6-метилморфолина (2,2 г) в дихлорметане (50 мл) добавляют 4-амино-5-хлор-2-этоксибензойную кислоту (1,9 г) и 1-этил-3†.(3-диметиламинопропил)карбодиимид хлоргидрат (1,7 г). Реакционную смесь е перемешивают при 25 С 4 ч, последовательно промывают водой, водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле смесью этилацетат — гексан— хлороформ (1:1:1). Получают целевое соединение (2,6 г) в виде масла, 2. Свободное основание (2,6 r) растворяют в этаноле (50 мл) и добавляют раствор фумаровой кислоты (1,5 г) в этиловом спирте (20 мл), Полученный раствор концентрируют до

10 мл. Осадок собирают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают дифумарат целевorо соединения, т. пл. 150-154 С.

П р и м ° е р 15. Получение 4-амино-5-хлор-Б- 1(4- (2-хлорке нзил) -5, 5-диметил-2-морфолинил1метил )-2-этоксибс нзамида.

1 597101

Целевое соединение получают по примеру 14 (1), используя 2-аминоме. тил-4- (2-хлорб енз ил) -5, 5-диметилморфолин вместо 2-аминометил-4-(2-хлорбензил) -6-метилморфолина. Т. пл. 1 815

184 С (из этилового спирта) .

Пример 16, Получение 4-амино-N- t<4-бензил-гексагидро-1,4-оксазепин-2-ил)метил 1-5-хлор-2-этокси10 бензамида.

Целевое соединение получают по примеру 14 (1), используя 2-аминометил-4-бензилгексагндро-1,4-оксазепин вместо 2-аминоэтил-4-(2-хлорбензил).—

-6-метилморфолина. Получ енное таким образом свободное основание обрабатывают по примеру 14 (2) и получают фумарат целевого соединения, т. пл.

180-183 С (из изопропилового спирта) .

Пример 17. Получение 4-амино-5-хлор-2-этокси-N ((4-(4-фторбензил) -2-морфолинил)метил j бензамида.

1. Смесь метилового эфира 4-ацетамино-5-хлор-2-этоксибензойной кис- 25 лоты (2,7 г) и 2-аминометил-4-(4-фторбензил)морфолина (S,á г) нагревают о при перемешивании до 150 С в течение

2 ч. После охлаждения реакционную смесь хроматографируют на силикагеле 30 (хлороформом) и получают целевое соео динение с т. пл. 151-153 С (из этилового спирта) .

2: Целевое соединение получают, как и в части 1 данного примера, используя метиловый эфир 4-амино-5-хлор-2-этоксибензойной кислоты вместо метилового эфира 4-ацетамино-5-хлор-2-этоксибензойной кислоты.

Пример ы 18-155. Различные 40 соединения, указанные в табл. 1-4, получены, как в п римерах 1-7, 14 и 17, используя соответствующие исходные соединения.

Пример 156. Получение 4-ами- 45 но-5-хлор-2-этокси-N- ((4-(4-фторбензил) -2-морфолинил)метил бензамида.

1 . Смесь 4-ацетиламино-5-хлор-2этокси-М- j(4-(4-фторб ензил)- 2-морфолинил)метил)бензамида (2,0 r) и 10Х

50 хлористоводородной кислоты (40 мл) нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч и охлаждают. Реакционную смесь нейтрализуют водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом.

Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток перекристаллиэовывают из этанола и получают целевое соединение (1,4 r) с т. пл. 151-153 С.

2. Свободное основание растворяют в этиловом спирте (25 мл) и добавляют 35Х-ную этанольную хлористоводородную кислоту (3 мл). Осадок собирают и перекристаллизовывают иэ этилового спирта. Получают хлоргидрат (0,8 г) целевого соединения с т. пл. 160-163 С, 3, Свободное основание (1,0 г) растворяют в горячем этиловом спирте (15 мл) и добавляют моногидрат лимонной кислоты (0,53 r). Смесь нагревают до получения прозрачного раствора, который концентрируют до 3 мл и охлаждают. Осадок собирают и перекристаллизовывают из этилового спирта и получают цитрат (1,2 r) целевого соединения с т., пл. 143-145 C.

4, Свободное основание (1,0 r) растворяют в горячем 10 -ном водном растворе лимонной кислоты (40 мл) и полученный раствор охлаждают. Оса, вЂ,ок собирают и получают дигидрат цитрата (1,1 r) целевого соединения с т. пл, 110-113 С.

Пример 157. Изучение активности соединений по примерам

1-156, ускоряющих опорожнение желудка„

Самцов крыс линии Вистар весом

130-150 г фиксйруют за 18 ч до эксперимента и через желудочный зонд дают 1,5 мл экспериментальной пищи (феноловый красный 0,05Х в 1,5Х-ном растворе метилцеллюлозы в воде).

Через 15 мин после введения пищи желудок удаляют и измеряют оставшееся количество фенолового красного в желудке, Испытываемые соединения, растворенные или суспендированные в

0 5Х-ном растворе трагаканта, перо рально вводят за 60 мин до введения экспериментальной пищи. Степень опорожнения желудка рассчитывают в соответствии с количеством фенолового красного, оставшегося в желудке, и активность испытываемых соединений выражают в процентах увеличения степени опорожнения от контроля. В контрольной группе и для каждой дозы моногидрата хлоргидрата метоклопрамида используют по 5 животных и по

4 животных для каждой дозы других испытываемых соединений„ Результаты представлены в табл, 5.

1 5971 01

t5

Как видно .иэ табл. 5, указанные соединения проявляют высокую активность по ускорению опорожнения желудка в дозе 2,0 мг/кг или менее.

Действие их более сильное, чем дей5 ствие моногидрата хлоргидрата метоклоп рамида .

Пример 158. Изучение острой токсичности соединений. . IG

Самцов мышей ddx в есом 18"

25 r используют в группах по

10 зверьков в каждой ° Испытываемые соединения, растворенные или суспендированные в 0,5Х-ном раст.воре трагаканта, перорально вводят животным в предписанной дозе.

Смертность наблюдают в течение 7 днеи после введения. Результаты представлены в табл. 6.

Пример 159. Изучение действия соединений на центральную нервную систему (ЦНС-эффект) .

Самцов мьппей ddx весом 18-25 r испОльэуют В rpynnax пО три жиВОтных в каждой. Всестороннее наблюдение эа поведением и физиологическим состоянием проводят в течение 2 ч после пероральной обработки дозой 100мг/кг испытываемого соединения, растворен30 ного или суспендированного в 0,5Xном растворе трагаканта. Действие испьггываемых соединении на ЦНС выражают следующими показателями в соот- ветствии о общей суммой воздействия индивидуально анализируемых эффек- 35 тов, таких как кателепсия, опущение верхнего века, усиленное передвижение и т.д.: †: действие отсутствует;

+: небольшое действие; ++: умеренное

40 действие; +++: выраженное действие, Как видно из табл. 6, оба действия как ЦНС-эффект, так и острая токсичность соединений были слабее, чем таковые для моногидрата хлор45 гидрата метоклопрамида. Эти данные свидетельствуют о том, что предложенные соединения имеют хорошее разграничение между дозой для опорожнения желудка и дозой, оказывающей вредное воздействие на ЦНС.

Как видно из приведенных экспериментальных данньгх, соединения и их фармацевтически приемлемые соли проявляют высокую активность по усилению моторики желудка. и кишечни- 55 ка при малой токсичности и поэтому полезны в качестве средства, усиливающего гастроинтенстинальную моторФормула изобретения

Способ мещенного получения производных эабенэамида формулы

O (5)m

CONH Xg f

В N

- (Сн,) „ (где R — этоксикарбонил, гетероарилметил, где гетероарилом является фурил, тиенил, пиридил или 1,2-бензиэоксазолил, циннамил или группа формулы -Т-(Y)„К, в которой Т вЂ” простая связь или С,-Г -алкилен, У вЂ” кислород, сера или карбонил, R g - фенил, возможно замещенный хлором, бромом, фтором, метилом, трифторметилом, метокси, нитро, циано или аминогруп- . пой, или R < — пентафторфенил, 2-нитро-4-хлорфенил, 2,4,6-триметилфенил, нафтил или дифенилметил, р = 0 или 1 ную функцию ° Они могут быть использованы для профилактики и лечения растройств, связанньгх с нарушением желудочно-кишечной моторики у млеко-: питающих, включая и человека, таких как диспепсия, рефлюкс пищевода, застой желудка, отсутствие аппетита, тошнота, рвота и абдоминальный дискомфорт, которые наблюдаются при острых и хронических гастритах, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочных неврозах, гастроптозе и т.п. Они также могут быть использованы для профилактики и лечения растройств и закупорки пищевода и желчного протока, для профилактики и лечения тошноты и рвоты, связанных с применением вызывающих рвоту химиотерапевтических средств лечения рака, таких как цис-платина.

Соединения и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть введены перорально, парентерально или интраректально. Лечебная доза может варьироваться в зависимости от вида соединения, путей введения, тяжести заболевания, возраста больного и т.п,, но обычно находится в пределах 0,001 - 20 мг на кг веса в день, предпочтительно

0,004 — 5 мг на кг веса в день для человека. Доза может быть разделена и введена два или три раза в день.

1597101

COOH

Вз R1

2 где R, R<, Х, m и и имеют указанные

30, значения, .и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически

Приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Прноритетпоприз

30,04,86 при и

31.! 2.86 при n = 2. при условии, что, если Т вЂ” простая связь, то р равно нулю;

R, — фтор, хлор, гидрокси, С -С -алкокси циклопенти1О - э

5 локси, С -С -алкенилокси, 2-пропенилокси, (2-метоксиэтокси)-метокси, 2-оксопро/. покси, свободная аминогруппа, монозамещенная 0<-С алкилом, бензилом или циклопропилом аминогруппа, пропоксигруппа, в которой атом углерода в любом положении, кроме I положения, замещен ,одной гидрокси или аминогруппой, или С,-С -алкокси, замещенный хлором, циано, зтоксикарбонилом, фталимидо, Сз -Сб-циклоалкилом, фенилом, бензоилом, п-фторфеноксигруппой или п-фторбенэоилом;

R водород1

R — водород, хлор, амино, ме- 25 тиламино, ди(С, †; -алкил)амино, ацетиламино или нитрогруппа;

К вЂ” водород, хлор, бром, нитро, сульфамоил или метилсульфамоил, или любые две смежные группы R „R, R и R объединены с образованием метилендиоксигруппы, а оставшиеся две группы каждая— водород;

R, — водород или метил;

Х вЂ” С -С -алкилен

3 1

m и п каждый равен единице или двум, при условии, что по меньшей мере одна из групп

К, R> или R< не является водородом, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л ич а ю шийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы где R), R1, R и R имеют указанные значения, или его реакционноспособного производного с соединением формулы

1597101

Таблица 1

21 7-222 Метанол

НС1

Попуфумарат

185-187 сн -Д

Дифумарат

2(!

2! (1) сн, F

172-185

5(4НС1 ° /) 4Н 0 144-147 Изопропиловый спирт

21 (2) 22 сн(3-с

Дифума ра т

103-151

Фумарат!

/5Н2О

89-91

Этиловый спирт 99-103

Г F

26,; сиз 1 )-снз

79-82. сн ме

27 и

Сесквифумарат 192-194

28

cF3

Сесквифумарат- 96-99 !

/28 0

29 сн . с! з

Сесквифумарат . 150-167

Фумарат-1/4Н 10 154-156

31 сн, -оме!

/5Н!О

6l-64

18 (1) СН1-С4Н

l8 (2) г

23 Сн, в

Cl

СН2-б-с!

F Щсн,-

ОМе

С СОННСН н,н - осн, Ь

138-141 Этиловый спирт

175-! 81 Этиловый спирт

162-165 Изопропиловый спирт

1597101

Продолжение табл. ) Ch"

Оксалат 4/5Н О

34 Снг - » 7-2 0г

35 снг (. ннг и

1/4 изопропиловый 175-176

1/5Н)О спирт (СН ) С6Н

СН(СН )С Н

Фумарат ° 1/2Х О 171-175 Этиловый спирт

37 сн(снг) F

Оксалат !/4Н 0

228-231

СН(С Н -) в

1/48 О

)84-186

4) 42

l/5 НгО

Сескнифумарат ° Н О 88-91

46 сн — (н

48 сн,- сн, -1-; сн,-п

0 сн,- —

0 сн,-, снг - -

Б сн,©

H сн,- - Q

2-Иэопропилоный

1/2Н О спирт

Фумарат-этиловый спирт

3/4 этилоный спирт

Полуфумарат .

1/48 0

Полуфумарат. /4

EtOH 1/5нзО

Оксалат.5/4

E):OH 3/!О Н О

Полуфумарат,.

° )/2НО

168-) 72 Этиловый спирт

97-99 Иетилоный спирт

80-85 Изопропиловый спирт

) 55-1 58 Этиловый спирт диэтилоный эфир

128-131 Этиловый спирт

166-168 Этиловый спирт— диэтилоный эфир! 58-160 Этиловый спирт

Диэтилоный эфир

146-1 47 Изопропиловый спирт — диизопропиловый эфир

124-135 Этиловый спирт

167-1 70 Изопропилоный.спирт

)27-129 Этиловый спирт

1597101

))Родолмеиие танл, 113-115 Этиловый спирт

Оксалат

° 1/4 изопропиловый 148-150 Ияопропиловый спирт спирт (с 2)зо

1/2 изопропиловый 1 27-131 спирт ° 1/5 Н20

51 (СН,), О - )- С) )23-126

52 (сн,),о !- г

Се с к в ифума рат 158-161 Этиловый спирт— диэтиловый эфир

Оксалат ) /4 Н20

164-166 Этиловый спирт

54 (сн,),o г

)20-122 Этиловый спирт— диэтиловый эфир

Сесквифумарат

55 (сп,) о4, — си

1 70-1 72 Иэоп ропиловый спирт

1/4 Н20

56 (Щ2) 20-О-К02

1 49-1 53 Этиловый спирт

1/5 этиловый спирт

57 (082),0- -ЯН, 58

Оксалат. 3/2 ЕсОН 2! 2-216

1/2 820 (сн,), s - )-г

l27-130 Изопропиловый спирт си,со -<,","1- г

60 (сн,), со -Щ- r

Фумарат! 48-155

СН2СН СН-Ph

Сесквифумарат 124-147 Этиловый спирт—

3/4 Н20 диэтиловый эфир

СН1СН (Снэ ) ОС 2 Н 2(сн )20 О г

Этиловый спирт

1/5 Н20 (4

102-106 Этиловый спирт

1597101

21

Т, пл., С

Примеры

153-155

200-203

1 7 5 -1 78 Иэ опропилов ый эфир

Дифума ра т

183-184

65 сн

Фумарат

66 (1) 1 44-1 47 Этиловый спирт

НС1 1/2Н О бб (2) 181-183

67 сн - д

155-158

1 50-1 51

68 (2) 216-223

2НС1

Г F

1/4 Есон

) 62-164

1 46-1 49

1 54-1 58 Иэ опропилов ый спирт

3/1О Н О

194-198 Этиловый спирт

170-172 Метиловый спирт

202"205 Хлороформ

138-141 Этиловый спирт

Оксалат 3/2 Н О 168-174

63 (1) СН2 С Ну

63 (2) СН204НУ

Г

64 2

68 (1) CN2 C1 сг сн -

СН, -С1

74

02М (СН ) С Н (СН т) С сн

С1 CONNCN, О

Н2Н Ocl

1/4 Н О

НС1 3/4 Н О

Ок салат ° 1/2

EtOH. H 0

1/1Î СИСА

1/5 H,O, Оксалат 7/4 Н О

Т.аблица2

Растворитель для перекристалпизации

Этиловый спирт

Этиловый спирт

1597101

4 4

I г

I ФЯ4»

Оксалат 3/4 Нгп 135-137 Этиловый спирт " диэтиловый эфир

77 Сн(снэ)с На

78 С"< Сиг)-О-"

131-141 Иэопропиловый спирт сн,-п

182-!85

Фума ра т

80 (1) Фумарат 1/2 иэо- ) 50-)52 пропиловый спирт

СН

80 (2) Пггмалеат ° 1/2 Н О 133-)35 Этиловый спирт

С гcN

Г.

)75-176 Иэопропиловый спирт

8г (снг)го-О "

Оксалат l /2 Кспн

1/4 Н70

186-188 Этиловый спирт

83 )Сиг)зо -()- С) 149" 151

84 (CH!)гСО-Q Г

3/4 оксалат-гн70 135-138 Метиловый спирт!

/4 НО

l.63-1 65 И э оп роп илов ый спирт

С4Н, Таблица 3

Примеры R, Фумарат ° 1/4нгб

I 92-) 95, этиловый спирт

О(Н7.) 7 Н 3

В6

С)! 7С Сн У

Фумарат 1/2Н7П

184-186, этиловый спирт осн(сн ) 7 4 5

С-Н7ССН 5

Фумар т ° 1/2Н П

188-190, этиловый спирт

7)З 3

88 сп i l,-ã

IIC1 //4 Н О

178-184 этиловый спирт

СН, -(Q

НС1 I/2 Н О

)96-20), этиловый спирт

Cl CONHCH "..

),) г) нги )г и

В,пл,, С, раствоитель для пере ристаллизации

26.

1597101

25 г

172-174 этиловый

У спирт фумарат

СИ с ьну

ОСН,СН(СН,), фумарат ° 1/2 Нэо

172-1?4, этиловый спнрт сн с,н

0(СНт) 4СН3

Фумарат 1/2 Нэо

I 75-1 77, этиловый спирт

О(СН ),СН(СП ) 93

Сн с ну

НС1 2/5 этиловый 189-195, этиловый спирт ° 3/2 Н40 спирт. сн, -4, 7- г

94 сн,-Я

186-191 этиловый спирт

2НС1 ° э типовый спирт .

) 88-190, этиловый спирт

Сесквифумарат

СН,С,Н

О(СН ) СН

l 90-1 93, э тнлов ый спирт

Сесквифумарат

I/2 НгО

0(СН ) СН

Сесквифумарат

l/2 И О!

89-192, этиловый спирт

0(CH ) СН

170-172, этиловый спирт

7/4 фумарат

0(СН ) э СН г

1 66-168, этиловый спирт

7/4 фумарат

).)э СН3 о-Д

194-197, этнловый спирт

Фумарат

lOl

131 -133, этиловый спирт

l /1 0 этиловый спирт 1/4 Н О

102 О(СН ) Cl

1/4 H О

1 33-1 35, э тиловый спирт

° I

Фуыарат 1! О

94-97, этиловый спирт

Полуфумарат .

3/ НО

Дифумарат

1 53-1 56, иэопропиловый спирт

198-201, этиловый спирт

Фумарат 1/4 Н О

107 OCH СК

138-140, нэопропиловый спирт

108

139-!43, иетиловый спирт

Фуиарат. l /2 Н О

109

77-79, этилацетат

Н,о

110

201-204, этиловый спирт

Фумарат 1/4 Н.гО! 44-146, этнловьгй спирт

Трифумарат

112

103-108, этнловый спирт — ди э тип ов ый эфир

Оксалат Н О

ОС)!У С4 !! 4

113

103 0(CH, ) OH

104 ОСП1СОС:; 3

105 ОСН СН(ОН) СН э

I 06 OCH O(C)1 g) OCH 3

ОСН есо с,йн о о(снДгв о э ) г ) )1 г оси,-:Д осн, -Q

3 4

Продолгкенне табл, 3

I 54-156, этнлацетат

1597101

85-88, этиловый спирт

Фумарат Н О

Снтс Н «

Фумарат ° 1/4 Н О 77-180, изопропиловый спирт

ОСН СН СН

ll5

3/2 фумарат »

«l/4 Н О

I7O-172, этиловый спирт

ОСНтСН С (СН 3),д

117

Дифумарат

Фумарат 1/2 Нэо

118

Снтс н

Фумарат I /4 Н О

189-192, этиловый спирт

Дифумарат 1/2Н О

1 43-1 47, этиловый спирт

12Î ОСН С=-СН

0(СН))50 О F

Фумарат-3/2 H О

l 45-147, этиловый спирт

121

Фума рат - 1/2 H n

207-21 О, этиловый спирт

202-205, этиловый спирт

Таблица 4

Примеры

124 OH

Нзо

125 . ОН

I 43-146, этиловый спирт

l/4НО!

26 ОСНЗ

NO 7 н

1 27

NI I ) 188-194, метиловый спирт

I 28

147-149, ацетонтолуол

129

NI IC I I

158-162, этиловый спирт

Н (С! ), 3 ") 13О

114 0(снт) зС4Н

116 Оснтсн С(снз)т

119 0(СН, ) СН СН .1 22 ОСН 7СОС< Н

1 23 О(СН 2)) СО-,1-Г

Сесквифумарат «

3/4 Н О

Rs t.CONHCH) ) вз

I

СН)Ph Фума ра т -1 / 2

Н О

3/4 фумарат»

«1/4 Н п

Продолжение табл ° 3

155-159> этиловый спирт — иэопропиловый спирт

138-1 41, этиловый си кот — из оп ропиловый спирт

Т,пл., С, растворитель для перекристаллизации! 53-155, изопропиповый спирт

155-157, иэопропиловый спирт

«!

32-134, иэопропилоный спирт

1597101

Продолжение табл. 4

1 1

1 г

N(CwHs) г

13!

Нго

Н О

NHC0CH

135

)36

8О,НН г

137

НС1

Фумарат 1/2 ацетон

143

)!О г

1 44

8 -) 2 г

145 F

Фумарат )/2 ацетон

Cl

Фума рат

4/3 фумарат

) /4 нго

NHCH гексан

HC1 /3 иэопропиловый спирт

l 51

Н(СН,)г

Н

152 и

60 ) н)г

))НСН ъ

153

132 ОСгНэ

133 OH

134 0CHÇ

138 ОСгН

139 8Cгн

140 Cl

1 41 ОСЕ)э

142 NH z

146 Мн

NHCH

148 NHCH Ct,H5.

149 %1(снг) СН !

5О ННг

Оксалат Н О

Оксалат 1/2 этил. спирт

3/4 Н,О

Оксалат 1/2

73-7 7 ° э тил ов ый спирт — диэтилавый эфир

) 88-) 91, этиловый спирт

)23-130, этиловый спирт — диэтиловый эфир

108-113, нэопропиловый спирт

119-122, изопропиловь.й спирт — гексан

1 56-1 59, толуол

170-173, изопропиловый спирт

221-224, дноксан вода

195-197, диоксан— в ода

) 56-! 59, изопропиловый спирт!

76-180, иэопропиловый спирт — ацетон

1 24- 25, этиловый

CttHPT

146-1 51, ацетон

134, этиловый спирт

)86-187, этиловый спирт

1 22-) 27, ацетон

15l-154, ацетон

l 89-1 95, иэопропиловый спирт

70-81, дннзопропиловый эФир

94-105, днхлорметан250-265, изопропиловый спирт

164-167, этиловый спирт

8о-94, эт1ловый

Сн ttP I.

l 597101

3) продолжение табл. 4

1 1

3/4 Н О

104 -107, метнповый спирт зо,н(сн,), 1 45-146, ацетон

ННСН

155

Таблица 5

0,2

39,5

2,0

55,0

I I »

49,8

32,8

2,0

0,2

42,9

49,2

0,5

2,0

2,0

53,7

44,9

2,0

49,9

2,0

2,0

47,5

2,0

55,4

2,0

47,3

18 (2) 51,2

39,3

2,0

2,0

41, О.

2,0

39,1

2,0

46,9

42,8

0,5

2,,0

«и»

44,2

42,3

2,0

2,0

42,2

52,0

2,0

2,0

34,7

2,0

52,5

0,2

63(1) 6),6

33,9

2,0

0,5

43,8

54,4

2,0

2,0

46,4

2,0

59,9

101

2,0

2,0

46,8

2,0

54,) 66(1) 43,8

41,3

104

2,0

2,0

52,0

2,0

57,5

105

2,0

48,7

68(1) 2,0

62,7

2,0

115

57,8

45,6

2,0

2,0

)16

41,4

0,5

44,2

0,5

52,4

2,0

46,2

2,0

48,4

119

2,0

46,7

2,0

40,6

120

2,0

2,0

47,1

51,8

43,8

130

2,0

2,0

2,0

50,6

51,0

132

2,0

65,6

2,0

74,0

52,9

2,0

2,0

154 NH

Соединение по примеру

77

80(1)

Доза (перорально), мг/кг

Увеличение опорожнения желудка, Ж

Соединение по примеру

Доза (перораль но), мг/кг

Увеличение опорожнения желудка, Ж

33

1597101

1 4

Метакло2,0

20,7 и рамид и

25,7

5,0

30,7

10,0

Таблица 6

Острая токсичность, количество погибших к общему количеству

1(1)

18 (2)

63(1)

66(1)

68(1) 70

80(1)

88

89

91

95

101

104

105

Соединение по примеру

ЦНС-эффек т (100 мг/кг перорально) O/10

2/10

О/10

6/10

О/10

О/10

5/1 0

О/1 0

О/1 0

О/10

4/10

0/10

2/10

О/10

О/10

4/10

О/10

3/10

О/1 0

О/1 0

2/1 0

3/1 0

О/1 0

Продолжение табл.5

119

5/10

«Во всех примерах доза (перорально) составляла )000 мг/кг, в случае метаклопрамида 200 мг/кг.

Составитель 3. Латыпова

Техред И.Дидык КоРРектоР M. Самборская

Редактор О. Спесивых

Подi.èñíîå

Ззказ 291о

Тираж 332

ВНЖПИ Го ударстве нного комитета по изобретениям и открытиям при ГК11Т СССР

1111) 35, л1оскв», iKЗЪ, Раушская наб., д. А/5

Производственно-издатс вский комбинат Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

Метаклопрамид

1597101 Зб

Продолжение табл.о

1/10

5/10