Способ получения производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами

Способ получения производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазола фор-лы 1 @ , где R 1-амино, низший алканоиламино, низший алкеноиламино, цикло /низший/, алкилкарбониламино, низший алкоксикарбониламино, гидрокси /низший/ алканоиламино, низший алкокси /низший/ алканоиламино, низший алканоилокси /низший/ алканоиламино, низший алкилуреидо, или низший алкилсульфониламино

R 2-H или низший алкил

R 3-H, нитро, амино или низший алканоиламино

A - низший алкилен, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих противоаллергической активностью. Цель - выявление новых более активных соединений указанного класса. Получение целевых соединений ведут из соответсвенно замещенного 3-пиперидилиндола и соответственно аминозамещенного галогеналкилентиазола. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его аддитивной соли с кислотой. Соединение ф-лы 1, когда R 1 - низший алканоиламино, подвергают сольволизу для получения соединения ф-лы 1, где R 1 - аминогруппа, или соединение ф-лы 1, когда R 3 - нитрогруппа, подвергают восстановлению для получения соединения ф-лы 1, где R 3 - аминогруппа, или соединение ф-лы 1, когда R 3 - аминогруппа, подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом для получения соединения ф-лы 1, где R 3 - низший алканоиламино, или, когда в соединении ф-лы 1 R 1 - низший алканоилокси /низший/ алканоиламино, ацильную группу удаляют элиминированием для получения соединения ф-лы 1, где R 1 - гидрокси /низший/ алканоиламино. 2 табл.

„SU„„1597102

ССНОЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

N — А-» ф-К

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ. КОМИТЕТ

r1O ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4028638/23-04 (22) 04.12.86 (31) 274465/85; 236879/86 (32) 05.12.85; 03.10.86 (33) J1. (46) 30 ° 09.90. Бюл, Р 36 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко, ЛТД (Л) (72) Икуо Уеда, Масааки Мацуо, Такаси Манабе и Хироси Мацуда (JP) (53) 547,752 789.1 822.3.07(088.8) (56) Патент Великобритании 11 2093455, кл. С 07 D 401/14, опублик. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИАЗОЛА ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазола фор-лы I где R, — амино, низший алканоиламино, низший алкеноиламино. цикло (низший) алкилкароониламино, низший алкоксикарбониламино, гидрокси (низший) алканоиламино, низший алкокси (низший) Изобретение относится к способу получечия новых биологических активных химических соединений, а именно (51)5 С 07 D 417/14//А 61 К 31/40, 31/425, 31/445 (С 07 0 417/14

209: 4, 21 1: 06, 277; 28}

2 алканоиламино, низший алканоилокси (низший} алканоила IHHo,íèçøêé алкилуреидо или низший алкилсульфониламино;

К - Н или низший алкил; Р - Н, нитро, амино или низший алканоиламино;

А — низший алкилен, или их аддитивных солей с кислотами, обладаюших противоаллергической активностью. Пель выявление новых более активных соединений указанного класса. Получение целевых соединений ведут из .соответственно замешенного 3-пиперидилиндола и соответственно аминозамешенного галогеналкилентиазола. Пелевой продукт выделяют в свободном виде или в виде

его аддитивной соли с кислотой. Соединение Ф-лы Т, когда R - низп.ий алканоиламино, подвергают сольволизу для получения соединения Ф-лы Т, где

R — аминогруппа, или соединение Ф-лы

I, когда Кэ — нитрогруппа, подвергают восстановлению для получения соединения Ф-лы I, где R> - аминогруппа, или соединение Ф-лы I, когда R з — аминогруппа, подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом для получения соединения Ф-лы 1, где К 3 — низший алканоиламино, или, когда в соединении:. ф-лы 1 В., — низший алканоилокси (низ-: ший) алканоиламино, ацильную группу удаляют элиминированием для получения соединения Ф-лы I, где .R — гидрокси (низший) алканоиламино. производных тиазола или их аддитивных солей с .кислотами, обладаюших противоаллергической активностью, 1597102

Указанное свойство предлагает возможность применения этих соединений в медицине.

Пель изобретения — получение новых индолопиперидиновых производных тиазола, обладающих улучшенной противоаллергической активностью в ряду индолопиперидинов.

Следуюшие примеры иллюстрируют изобретение, Препаративные примеры относятся к получению исходных соединений.

Препаративный пример 1, Смесь 1 r гидрохлорида 2-амино-4-хлорметилтиазола и 5 мл ангидрида триметилуксусной кислоты перемешивают при 115 С в те: ение 2 ч, Реакционную смесь охлаждают и фильтруют, а нерастворимый материал промывают диэтиловым эФиром, фильтрат и промывные жидкости объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая

2-пивалоиламино-4-хлорметилтиазол (0,47 r).

HK-спектр (в масле, нуджол), см- :

3270, 1658, 1535 1152 о90 932 720

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе), А 19 33 (9Н, синглет); 4,57 (2H, синглет); 6,90 (1H, синглет), 9,00 (1Н, шир. синглет) .

Препаративный пример 2. К смеси

2 r гидрохлорида 2-амино-4-хлорметилтиазола и 3,2 r безводного пиридина и безводного N,II-диметилформамида (10 мл) медленно добавляют 1,7 r ангидрида муравьиной кислоты при перемешивании и температуре 0-5 С. Спустя 1 ч перемешивания, реакционную смесь выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 1 н. хлористоводородной кислотой и водным раствором хлорида натрия последовательно и сушат над сульФатом магния, Затем растворитель отгоняют, а остаток собирают и высушивают, получая 0,94 г 2-формиламино-4-хлорметилтиазола. Т.пл. 173-174 С (разлагается) .

ИК-спектр (нуджол), см - : 3165, 3120, 1690, 1565, 1288, 850, 720.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), d 4,74 (2H, синглет); 7,30 (1Н, синглет); 8,48 (1H, синглет);

12,30 (!H. шир.синглет).

Препаративный пример 3. К смеси гидрохлорида 2-амино-4-хлорметилти10

55 азола (5 г), безводного пиридина (5 мл) и безводного Г!,N-диметилформамида (25 мл) медленно добавляют

4,4 r 3,3-диметилбутирилхлорида при перемешивании и при 0-3 0. Через 1 ч перемешивания реакционную смесь выливают в ледяную воду. Образовавшийся осадок собирают, промывают водой и сушат, получая 6,62 r 2-(3,3-диметилбутириламино) -4-хлорметилтиазола. Т.пл. 165-168 С.

ИК-спектр(нуджол), см- : 3170, 1650, 1275, 1130, 960, 740.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксил),,д : 1,02 (9Н, синглет), 2,32 (2Н, синглет); 4,71 (2H, синглет);

7,20 (1Н, синглет); 12,12 (1Н, синглет) .

Препаративный пример 4. К смеси

50 r гидрохлорида 2-амино-4-хлорметилтиазола, безводного 11,Н-диметилФормамида (250 мл) и безводного пиридина (50 мл) по каплям добавляют

30 г пропионилхлорида,поддерживая температуру ниже 3 С при перемешивании, и смесь при этой же температуре перемешивают еше 20 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (1500 мл) и перемешивают. Кристаллы собирают путем фильтрации и промывают их водой, получая 28,15 г

2-пропиониламино-4-хлорметилтиазола.

ИК-спектр (нуджол), см ": 3300, 1698, 1553, !270, 710.

ЯИР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), д : 1,23 (ЗН, триплет, 3

7,2 Гц); 2 53 (2H, квартет, J =

7,2 Гц); 4,55 (2Н, синглет); 6,94 (1H, синглет), 10,19 (1Н, шир.синглет) .

Следуюшие соединения (препаративные примеры 5-12) были получены по способам, которые аналогичны описанным в препаративных примерах 3 и

Препаративный пример 5. 2-Балериламино-4-хлорметилтиазол. Т.пл.111l!6 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 3260, 1694, 1 550, 1165, 710, 663.

ЯМР-спектр (лгйтеродиметилсульфоксид), dä: 0,8-7, 7 (9 Н, мультиплет);

4,70 (2И, синглет); 7,16 (1Н, синглет), 12,23 (1H, синглет).

Препаративный пример 6. 2-Бутириламино-4-хлорметилтиазол. Т.пл . 11 5117ФС.

ИК-спектр (нуджол), см - : 3260, 1690, 1550, 1265, 710, 660, Препаративный пример 12. 2-{Ç-Аце. токсипропиониламино) -4-хлорметилтиазол. Т.пл. 118-11 9 С (после перекристаллизации из смеси хлороформ— тетрахлорметан).

ИК-спектр (нуджол), см : 3200, 3090, 1740, 1660, 1565.

ЯМР-спектр(дейтеродиметилсульфоксид), d : 1,98 (ЗР, синглет), 2,77 (2Н, триплет, J = 6,0 Гц); 4,28 (2Н, триплет, .) = 6,0 Гц); 4,70 (2Н, синглет ); 7,23 (IН, синглет); 9,27 (IН, шир. синглет) .

Масс-спектр (м/е): 262 (М + ) .

Препаративный пример 13. К раствору 0,5 г гндрохлорида 2-амино-4-хлорметилтиазола в 5 мл N N-äèìåòèëÔoðмамида добавляют 0,17 r метилизоцианата в присутствии пиридина (0,24 мп).

Спустя 4 ч снова добавляют 0,1 r метилизоцианата. Через 1 ч снова добавляют О,l г изоцианата, и реакционнув смесь нагревают при 50 С в тес чение 3,5 ч. Затем реакционную смесь выливают в 20 мл воды и дважды экст" рагируют зтилацетатом (по 30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а остаток кристаллизуется из сь еси этанола и н-гексана. Получавт 230 мг 2-(3-метилуреидо)-4-хлорметилтназола.

ИК-спектр (нуджол), см : 3400, 3250, 3)00, 1705, 1650.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), 8: 2,67 (ЗН, дублет, J =

= 5,0 Гц);, 4,63 (2H, сннглет); 6,4 (!Н, шир.синглет); 7,03 (IН, сннглет), 10,58 (IH, шир.синглет) .

Масс-спектр (м/е): 205 (3 ).

Препаративный пример 14. К раствору 48,2 3-(1-ацетил-4-пиперидил )индола в 1 л уксусной кислоты медленно добавляют 95 г цианоборгидрида натрия гри 15-20 С в течение 1,5 ч при перемешивании. Эту смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего добавляют дополнительное количество (10 г) цианоборгидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 1 ч, и реакционную смесь разбавляют водой (500 мп) концентрируют при пониженном давлении и выдерживают в течение ночи. К этой реакционной смеси добавляют

1,5 л 2 н.водного раствора гидроксида натрия, и смесь экстрагирувт три ра1597102

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), Х: 0,90 (ÇH, триплет, J =

Гц)1 1,63 (2Н, секстет.

7 Гц ), 2 40 (2Н, триплет, = 7 Гц); 4,68 (2Н, синглет) 7,16 (IН, синглет), )2,20 (IH, синглет).

Масс-спектр (м/е): 218 (М+), 220 (М +2), Препаративный пример 7. 2-Пиклопропилкарбониламино-4-хлорметилтиазол. Т.пл.177-178 С.

ИК-спектр (нуджол), см- : 3190, 3090, 1657, 1553, 1197, 7)0

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), j :

0,80-1,8 (5Н, мультиплет); 4,57 (2Н, синглет); 6, 90 (IН,.синглет); 9,80 (IН, шир. синглет, Препаративный пример 8. 2-Этокси«арбониламино-4-хлорметилтиазол. 20

ИК-спектр (нуджол), см - : 3175, 1716, 1573, 1290, 1245, 706.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) Ю: 1,27 (ЗН, триплет, 6,6 Гц); 4,23 (2Н, квартет, J= 25

= б,б Гц); 4,69 (2Н, синглет); 7,23 (I Н, синглет) .

Масс-спектр (м/е): 220 (Р+) .

Препаративный пример 9. 2-((22)-2-Ацетоксипропиониламино )-4-хлорметилтиазол.

ИК-спектр (нуджол), см : 1 744, 1705, 1547, 1230.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), d:

1,55 (ЗН, дублет, J = 7,2 Гц); 2,16 (ЗН, синглет), 4,54 (2Н, синглет);

5,38 (IН, квартет, J = 7,2 Гц); 6,90 (IН, синглет); 9,5 (IН, шир.синглет). И) ) 36 (концентрация 0,1 моль/л, в диметилформамиде) . 40

1 !

Препаративный пример 10. 2- t(2S)—

-2-Ацетоксипропиониламино)-4-хлорметилтиазол.

ИК-спектр (нуджол), см : 1744, 1705, 1547, 1230.

Препаративный пример 11. 2-(3-Метоксипропиониламино) -4-хлорметилтиаэол. Т .пл. 110-1 13 С (перекристал50

ИК-спектр (нуджол), см - . 3190, 3075, 1658, 1565, 1113, 774.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), 4 : 2 76 (2Н, триплет, J =

= 6,3 Гц); 3,46 (ÇH, синглет); 3,76 (2Н, триплет, J = 6,3 Гц); 4,60

55 (2Н, синглет); 6,95 (I Н, синглет);

9,87 (1Н, шир.синглет).

Масс-спектр (м/е): 234 (M+).

1597102 за этилацетатом (1 л). Экстракт пролп»вают насышенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульФатом магния. Растворитель отгоняют, и остаток растворяют в смеси 200 мл тетрагидроФурана и 300 мл 2 н.водного раствора гидроксида натрия. Этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после

l0 чего ее концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом (600 мл), экстракт промывают,насьпценным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульФатом маг-15 ния. Растворитель отгоняют, и остаток подают на хроматограФическую колонку с силикагалем, элюирование осуществляют смесью хлороФорма и метанола (50:1 по объему) и получают 20

41,1 r 3-(1-ацетил-4-пиперидил}индола.

ИК-спектр (пленка) см : 3340, 3000, 1640-1605 (шир.линия).

ЯИР-спектр (дейтерохлороФорм), d : 25

2,04 (ЗН, синглет); 1,0-4,8 (13Н, мультиплет); 6,4-7,2 (4H, мультиплет).

Препаративный пример 15. Смесь 3-(1-ацетил-4-пиперидил)индолина (41,1 r) и уксусного ангидрида 30 (300 мл} кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч ° Избыток уксусного ангидрида отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в

500 мл этилацетата. Этот раствор про- 35 мывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), водой (100 мп) и насьпценным водным раствором хлорида натрия в указанной последовательности и сушат над суль- 40 фатом магния. Растворитель отгоняют и остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем; элюирование проводят смесью хлороФорма и метанола (40:1 по объему) и получают

32 г 3-ацетил-4-пиперидил)-1-ацетилиндолина. Т.пл. 123-124 С (перекристаллизован из смеси этанола и диизопропилового эФира) .

ИК-спектр (нуджол), см - : 1655, 1640, 1485, 1410, 760.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), 4 : 1,93 (ЗН, синглет); 2, 15

{ЗН, синглет); 0,9-4,6 (1 2Н, мультиплет); 6, 8-7, 3 (ЗН, мультиплет); 7,94 (1H, дублет, J = 7,4 Гц).

Масс-спектр (м/е): 286 (Y.+) .

Препаративный пример 16. В раствор 0,3 r 3-(1-ацетил-4-пиперидил)-1-ацетилиндолина в 5 мп концентрированной серной кислоты небольшими порциями добавляют 0,12 г нитрата калия при температуре, не превьппающей 10 С, и при перемешивании. Эту смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь выливают на лед и выдерживают при комнатной температуре в течение 3 сут. Водный раствор нейтрализуют 2 н. раствором гидроксида натрия в воде и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивак т над сульФатом магния. Отгонякт растворитель, а остаток подают на хроматограФическую колонку с силикагелем, при последукчцем элюировании смесью хлороФорма и метанола получают 0,)2 r 3-(1-ацетил-4-пиперидил) 5-нитроиндолина. Т. пл .

174-177 C (перекристаллизован из смеси этанола и воды) °

ИК-спeктp (нуджол), см -1 3200, 1620, 1610, 1310, 1280, 1260.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульФоксид), 1: 1,95 (ЗН, синглет); 0,94,7 (12H,мультиплет); 6,37 (1H, дублет, J = 9,0 Гц);, 7,l6 (1Н, синглет); 7 73 ()Н, дублет, J = 2,0 Гц)

7,86 ()Н, дв.дублет, У= 9,0 и

2,0 Гц) .

Масс-спектр (м/е)", 289 (У+).

Препаративный пример 17. Смесь

10,0 r 3-(1-ацетил-4-пиперидил) -5-нитроиндолина, 17 г диоксида марганца и 100 мл нитробензола нагревают о при 150 С в течение 1 ч, причем через реакционную смесь барботируют газообразный азот. Реакционную смесь охлаждают и нерастворимый материал отФильтровывают. Остаток промывают смесью хлороФорма.и метанола (10:1 по объему), промывные жидкости и

Фильтрат объединяют и концентрируют.

Остаток растворяют в смеси хлороФорма и метанола (400 мл, 1:1 по объему), и нерастворимый материал отФильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая 4,67 г 3-(l-ацетил-4-пиперидил) -5-нитроиндола. Т.пл, 238-241 С (перекристаллизован из метанола), ИК-спектр (нуджол), см : 3250, 1625, 16)5, 15)5, 1330, 11)0, 1000, 740.

7102

9 159

ЯМР-спектр (дейтеропиметилсульФоксид), 4 : 2,02 (ЗН, синглет); 1,24, 7 (9Н, мультиплет); 7,3-8, 5 (4Н, мультиплет), 11,49 (1Н, шир.синглет) .

Масс-спектр (м/е): 287 (M ) .

Препаративный пример 18. Смесь 4 r

3-(1-ацетил-4-пиперидил)-5-нитроиндола, 100 мл водного 2 н. раствора гидроксидв натрия и 100 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждают, и образовавшийся осадок собирают Фильтрацией. Это твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этанолв и воды, получая 2,64 r

3-(4-пиперидил)-5-нитроиндола. Т.пл .

233-239ОC (разлагается).

ИК-спектр (нуджол), см ->: 3350, 3140, 1520, 1340, 1330, 1315, 1260, 1100.

ЯМР"спектр (дейтеродиметилсульФоксид), 4 ; 1,3-3,6 (10Н, мультиплет), 7,28 (1Н, синглет); 7,42 (1H, дублет, J 9 0 Гц), 7 89 (1F., дв дублет, J 2,0 и 9,0 Гц); 8,44 (1Н, дублет, J = 2,0 Гц) .

Масс-спектр (м/е): 245 (М+) .

Препаративный пример 19. 1 . .Смесь гидрохлорида 2-амино-4-хлорметилтиазола (69 г) и 500 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение ! ч, и реакционную смесь концентрируют. Остаток подшелачиввют до рН 7,5 раствором 37 г гидроксида калия в

300 мл метанола при охлаждении льдом и перемешивании. Нерастворимый материал отФильтровывают, и фильтрат концентрируют, получая остаток, включающий 2-амино-4-гидроксиметилтиазол, К этому остатку добавляют 20 мл пиридина, смесь охлаждают и к ней по каплям добавляют 81 мл уксусного ангидрида в течение 40 мин при 7 -8 С. После выдерживания в течение ночи реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в 400 мл хлороФорма. Органический раствор промывают 150 мл

1 н. соляной кислоты, водой (150 мл) и рассолом в указанной госледоввтельности и сушат над с JIbdlBTQM магния.

Растворитель выпаривают, получая

72,04 r 2-ацетиламино-4-ацетоксиметилтиазола.

ИК-спектр (нуджол), см : 3190, 3075, 1741, 1 722, 1650, 1580, 1260, 736.

ЯМР-спектр (дейтерохлороФорм), :

2, 08 (ЗН, синглет); 2,24 (ЗН, синглет); 5,08 (2Н, синглет); 6,90 (1Н, синглет); 0,30 (1Н, шир.линия) .

Масс-спектр (м/е): 214 (M ) .

2. Смесь 72 r 2-ацетиламино-4-вцетоксиметилтиаэола, 23,2 r кврбоната калия, 1,1 л метанола и 0,1 л воды перемешивают в течение 3 ч и 20 мин при комнатной температуре. Нерастворимый материал отФильтровывают, и

Фнльтрат нейтрализуют 2н.хлористоводородной кислотой и выпаривают. К остатку добавляют смесь хлороФорма и метанола (100 мл, 1:1 по объему), и смесь нагревают. Нерастворимый материал отФильтровывают и Фильтрат концентрируют. Остаток очищают на хроматограФической колонке с снликвгелем, которую элюируют сглесью хлороФорма и метанола (l0: по объему), получая 41, 1 > r 2-ацетиламино-4-гидро. ксиметнлтиаэола.

ИК-спектр (нуцжол), см : 3370, 3180, 1658, 1563, 1290, 730.

ЯМР— спектр (дейтеродиметплсульФокснд), 4Г: 2, 14 (ЗН, сг.н) лет), 4,48 (2H, синглет); 5,l 2,1»», щпр. синглет)

6,88 (1Н, синглет), 12,0 (»Í, шир. синглет).

Масс-спектр (и/е): 172 (М + )

3. К раствору 41 г 2-ацетиламино-4-гидроксиметилтиаэола в смеси

2870 глп хлорсФорма и 164 мл метанола добавляют 4!О г диоксида марганца при тщательном перемещивании в течение 1 ч и 20 мин. Реакционную смесь Фильтруют, и остаток добавляют к смеси хлороФорма и этанола (410 мл, 1 О:1 по объему) . Смесь нв-, гревают при перемещивании и Фильтруют ее. Остаток промывак1т смесью хлороФорма и этанола (160 мл, 10:l по объему). Все Фильтраты и промывные жидкости объединяют и выпаривают, получая 35,04 r 2-ацетиламино-4-Формилтиаэола.

ИК-спектр (нуджол), см : 3180, 3100, 1690, 1670, 1275, 740.

ЯМР-спектр (дейтеролимет»ллсульйоксид), Ф: 2,15 (3H, синглет); 8,23 (1Н, синглет); а 77 (1Н, синглет);

12,37 (1Н, шир. синглет) .

4 . Смесь 2- ацетил а мин о-4-Формил тиаэола (6,05 г), ФормилметгллидентриФенилФосФорана (10,82 г} и 360 мл хлороФорма кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Осадки собирают путем Фильтрации и промывают

ЗО

11 159710 хлороформом, получая 4,52 r 2-ацетиламино-4-(2-формилвинил)тиазола.

Фильтраты и промывные жидкости объ единяют, выпаривают и выдерживают, получая то же самое вещество(0,57 r), 5

Т,пл. 262-263 С (перекристаллизован из этанола) .

ИК-спектр (нуджол), см ": 3180, 3080, 1666, 1640, 1623,* 1120, 765.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), 8: 2,20 (ЗН, синглет); 6,67 (IН, дв.дублет, J = 15,0 и 8,0 Гц);

7,70 (IН, дублет, J = 15,0 Гц); 7,80 (IН, синглет), 9,72(IF, дублет, 3

8,0 Гц) 12,30 (IH, шир,синглет).

5. К раствору 2,24 г 2-ацетиламино-4-(2-формилвинил) тиазола в 11,Nдиметилформамида добавляют 11,2 r катализатора — 107. палладия на угле, 20 и в течение 4,5 ч через раствор про" булькивают газообразный водород. Реакционную смесь отфильтровывают, и

Фильтрат концентрируют. Ocтаток очищают хроматографически на колон- 25 ке с силикагелем, которую элюируют смесью хлороФорма и метанола (10:1 по объему) . Получают 2.06 r 2-ацетил †. амино-4-(2-формилэтил),тиазола, ИК-спектр (нуджол), см - : 3170, 3060, 1724, 1644, 1379, 718.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 2,23 (ЗН, синглет); 2,6-3,3 (4Н, мультиплет); 6,57 (1Н, синглет);

9,80 (IН, дублет, J = 1,0 Гц), Масс-спектр (м/е): 198 (М+) .

6. K раствору 2,49 г 2-апетиламино-4-(2-Формилэтил) тиазола в диизопропиловом эфире (170. мл) добавляют 120 мг боргидрида натрия при охлаждении льдом и перемешивании в течение 1 ч при той же температуре.

Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем,которую элюируют смесью хлороФорма и метанола (20:1 по объему). Получают 1,70 r 2-ацетиламино-4-(З-гидроксипропил)тиàsола.

ИК-спектр (нуджол), cM : 3400, 3200, 3080, 1660, 1560.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), ": 1,6-2,2 (2Н, мультиплет);

2,5-3,0 (2Н,мультиплет); 2,12 (ÇH, синглет), 3,31 (1Н,синглет); 3,23,7 (2Н, мультиплет);6,72 (IН, синглет), 11,77 (IН, синглет) .

Масс-спектр (м/е) 200 (М 1 °

7. К суспензии 1,5 r 2-ацетиламино-4-(3-гидроксипропил) тиазола в

12

2 мл хлороформа добавляют 1,1 мл тионилхлорида, и смесь нагревают при

60 С. После окончания реакции, реакционную смесь выливают в ледяную воду и нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют хлороформом, и экстракт сушат сульФатом магния и концентрируют, получая ),50 r 2-ацетиламино-4-(3-хлорпропил)тиазола. Т.пл. 113 -115 С (перекристаплизован из смеси толуола и н-гексана) °

ИК-спектр (нуджол), см . 4200, 3060, 1645, 1550.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), d :

2,10 (2Н, мультиплет) q 2,23 (ЗН, синглет); 2,83 (2Н, триплет, J =

8 0 Гц); 3 54 (2Н, триплет, 7

8 Гц);, 6,55 (IН, синглет); 9,7 (IН, шир. линия).

Масс-спектр (м/е): 218 (M ) 176, 114.

Пример 1. 2-Ацетиламино-4-хлорметилтиазол (480 мг), 3-(4-пи-. перидил)индол (500 мг) и гидрокарбонат натрия (310 мг) кипятят с обратным холодильником в смеси 5 мл N Nдиметилформамида и 7 мл тетрагидроФурана в течение 1 ч и 40 мин, После того, как реакционную .смесь охлаждают до комнатной температуры, ее концентрируют при пониженном давлении.

После добавления 50 мл воды остаток экстрагируют 50 мл воды, остаток экстрагируют 50 мл этилацетата (дважды). Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, су,шат над сульФатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Oc" таток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, которую элюируют смесью хлороформа и метанола (30:1 по объему), Из элюата получают 270 мг 2-.ацетиламино-4-54-(3-индолил)пиперидинометил) тиазола, Т.пл. 204-.207 С (перекристаллизован из этанола), ИК-спектр (нуджол), см : 3400, 3165, 1686, 1263, 1004, 758, 747.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), Ю: 2,32 (ÇH, синглет); 1,43,2 (9Н, мультиплет); 3,52 (2Н, синглет);. 6,8-7,65 (6Н, мультиплет);

10,70 (IH, синглет); 12,08(IH, синглет) .

Масс-спектр: 354 (М ) .

Вычислено, Ж С 64, 38; Н 6 26;

N 15,81 °

l59

Найдено,7: С 64,40, Н 6,06;

N l5,67.

Пример 2. 2-Ацетиламино-4-(2-хлорэтил) тиа зол (1 r), 3-(4-пиперидил) индол (О, 98 r), гидрокарбонат натрия (620 мг) и иодид калия (810 мг) кипятят с обратным холодильником в смеси 14 мл тетрагидрофурана и 10 мл N,И-аиметилформямида в течение 4 ч и 10 мин. После этого при добавлении трех порций (0,5 r)

2-ацетиламино-4-(2-хлорэтил)тиазола смесь дополнительно кипятят в течение 2 ч и 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью хлороформа и метанола (100 мп, 10:l по объему), и экстракт последовательно промывают водой и насышенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем и проводят элюирование смесью хлороформа и метанола (10:l по объему). Из элюатя получают 500 мг 2-ацетилямино-4- 2-(4-(3-индолил) пиперинино этил 1тиазола . Т.пл .203-204 С (перекрис.таллизован из этанола).

Масс-спектр: 368 (М ).

ИК-спектр (нуджол), см : 3275, 1663, 1560, 1305, 1106, 740.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), г: 2, 13 (ЗН, синглет ); 1,43, 4 (13H, мультиплет ); 6, 80 (1 Н, синглет); 6, 80-7, 7 (5H, мультипл ет);

10,79 (IН, синглет); 12,03 (1Н, шир. синглет) .

Вычислено,7.: С 65,19; Н 6,56;

N ) 5,20.

Сг Н М40$, Найдено,7.: С 65,30; Н 6,77;

N 15,21.

Пример 3. Смесь 2-пивалоиламино-4-хлорметилтиазола (0,42 г)

3-(4-пиперидил)индола (0,34 г) гид рокарбоната натрия (0,23 r), N,N-диметилформамида (4,2 мл) и следовое количество йодида натрия перемешивают при 50ОC в течение 2 ч. Нерастворенный материал отфильтровывают и фильтрат промывают смесью хлороформа и метанола (10:I по объему). Промывные жидкости и Фильтрат объединяС и К ОЯ С H VH

20 2г 7.3 Ф

Найдено,7: С 65,1 : Н 7.77

N 12,60.

Пример 4. Смесь 2-пиклопропилхарбониламино-4-хлорметилтиазола (0,8 r), 3-(4-пиперидил)индола (0,74 г), гидрокярбонатя натрия (О, 34 г) и N,N-диме т гтбормямидя (3,7 мл) нагревают при 100 С в течение 45 мин.

После этого, следуя методике примера 3, получают 0,41 r 4- r4-(3-индолил)пиперидинометил) -2 †циклопропилкарбониламинотиязоля. Т,пл . 120-132 С (перекристяллизовян из апетонитрила).

ИК-спектр (нуджол), см : 3560, 3420, 1673, 1550, 1270, 1190, 1000, ЯМР-спектр (дей тероциметилсульфоксид), d 0,6 — 1,3 (4Н, мультиплет);

1,5-3,7 (I ОН, мультиплет); 3,57 (2Н, синглет); 6,8-7, 8 (6Н, мультиплет), 40

10,90 (IH, синглет), 12,27 (IH, синглет) .

Масс-спектр (м/е): 380 (М ), Вычислено,Е: С 63,29; Н 6,583

N 14,06 °

С г 1Н И 08 Н гО

63,44, Н 6,86;

Найдено,X: С

N 14,00.

Пример 5. Нагревают в токе

6 газообразного азота при 8и-90 С смесь 2-(3-метилуреидо)-4-хлорметилтиязола (I,С г), 3-(4-пиперидил)индола (0,98 r), гидрокарбонята натрия (0,45 г) и 5 мл N,N-диметилформамида.

Затем реакционную смесь концентрируют и остаток подвергают разделению на хроматографической колонке с силикягелем. Злюирование г„-naoa v смесью хлороформа и метанола (10:1 по

7102

14 ют и концентрируют при гониженном давлении. Остаток подают на хромятогряфическун колонку с гиликагелем, и после перекристяллизяиии из этяноля получают 280 мг 4-$4-(3-инполил) пиперидинометил1-2-гивялои:таминотиазоля.

Т.пл. ".3-96ОС

ИК-спектр (нуджол), см - : 3235, 1684, 1165, 1148, 1045, 750, 10

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), d:

1,33 ("Н,синглет); 1,5-3,4 (9Н, мультиплет), 3,56 (2H, синглет) 1 6,73 (! Н, синглет); 6,9-7,8 (5H, мульти— плет), 8,10 (I H, шир. синглет); 9,00 (1H, шир. синглет) .

Вычислено,7: С 65, 1 2; Н 7,74

N 12,65.

l5 159 объему). Собирают фракции, содержащие целевой продукт, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток осаждают н-гексаном, получая 540 г

4-14-(3-индолил)-пиперидинометил)-2-(3-метилуреидо) тиазола. Т,пл. 222224 С (разлагается)(перекристаплизо" ван иэ смеси вода — этанол).

ИК-спектр (нуджол),см : 3350, 1715, 1680, 1550.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфо ксид), д : 1,5-3,2 (12Н, мультиплет) ;

3,50 (2Н, шир.синглет); 6,50(IIT, мультиплет); 6,8-7.,2 (2Н, мультиплат); 7,05 (IН, дублет,,7 = 2,0 Гц);

7,08 (IН, синглет); 7,38 (IН, дв. дублет, J = 2,0 и ? 0 Гц); 7 55 (IН, дв.дублет, J = 2,0 и 7,0 Гц), 10,7 (IH, шир.синглет).

Масс-спектр (м/е): . 36О (М+) .

Вычйслено, : С 61,76, Н 6,27;

И 18,95, ч- з 3"

Найдено,7.: С 62,14; Н 6,16;

N 18,61. Пример 6. Смесь 2-пиропиониламино-4-хлорметилтиазола (5,11 г)

3-(4-ниперидил)индола (5 r), гидрокарбоната натрия (2,31 г) и N,N-диметилформамида (25 мл) нагревают при 102-103 С при перемешивании и барботаже газообразного азота в течение 6 ч. Реакционную смесь Фильтруют, и Фильтрат концентрируют. Остаток разделяют на хроматографической

Ф колонке с силикагелем, которую элюируют смесью хлороформа и метанола. (1б:1 по объему). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют, концентрируют и добавляют к остатку этанол. Раствор снова концентрируют, и остаток растирают в порошок с диизопропиловым эфиром, получая 6,50 r

4-(4-(3-индолил)пиперидинометилg-2-пропиониламинотиазола. T.ïë.191,5195 С.

I

ИК-спектр (нуджол), см- : 3380, 1673, l 540, 1180, 738.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульФоксид), 8 1,07 (ЗН, триплет, J =

7,2 Гц), l 2-3,8 (13H мультиплет), 6,8-7,7 (6H, мультиплет); 10,66 (IН, шир.синглет); 12,05 (IН, шир. сингл ет) .

Следующие вещества (примеры 7-38) были получены в соответствии с ана7) 02 16 логичными способами, описанными в примерах 1,2,3,4,5 или 6.

Пример 7. 2-Ацетиламино-4-j3-(4-(3-индолил)пиперидино1пропил?- тиазол. T.ïë . 168,5-170 С (перекристаллизован из этанола).

ИК-спектр (нуджол), см : 3300, 3100, 1670, 1570, 1300, 985, 750.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), d 1,4-3,3 (15Н, мультиплет)

2, 12 (ЗН, синглет), 6,70 (I Н, синглет), 6,8-7,7 (5Н, мультиплет);

10,70 (IН, шир.синглет); 12,00 (IН, 15 шир.синrлет)

Вычислено,7: С 65,94; Н 6,85, N 14,65.

С1 H26N408

20, Найдено, : С 65 76; Н 6 36;

;N 14,46, ИК-спектр (нуджол), см . 3150, 1670, 1300, 1097, 995, 745, 705.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), d :

25 1 4-3,3 (9Н, мультиплет), 3 37 (2Н, синглет), 6,78 (2Н, синглет);6,9-8,4 (12Н, мультиплет).

Вычислено, : С 67,51, Н 6,54;

N 12,11.

С„Н,N,OS С,Н,ОН

Найдено, : С 67,70; 6,42;

N 12,13.

Пример 8. 4-1 4-53-Индолил (пиперидинометил)-23- 3,3-диметилбу35 тириламино )тиазол. Т. пл. 224,5-226 С.

ИК-спектр (нуджол), см: 3390, 3248, 1650, 1548, 1327, 740.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), d ". 1,08 (9Н ; 2,33

40 (2Н, синглет); 1,3-3,3 (9Н,мульти-. плет); 3,53 (2Н, синглет); 6,95 (IН, синглет); 7,0-7,8 (5H, мультиплет), 10,75 (IH, синглет); 12,08 (1Н, синглет) .

45 Вычислено, : С 67,28; Н 7,36;

N 13,65.

С„Н „N CS

Найдено, : С 67,58; Н 6,95;

50 Ы 13,54.

Пример 9 . 4- (4- (3-Индолил)— пиперидинометил1-2-валериламинотиазол. Т.пл. 142-144 C.

ИК-спектр (нуджол), см: 3240, 74

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), с : 0,8-3,7 (18H, мультиплет), 3,55 (2Н, синглет), 6,92 (I H, синглет) 6,9-7, 7 (5Н, мультиплет) С Н Н)08

Найдено, :

С 63,54; Н 5,78;

N 16,31.

Пример 11, 4-(4-(3-Индолил}пиперидинометил )-2-бутириламинотиаd зол. Т.пл. 163-165 С (перекристаллизован из этанола) . 30

ИК-спектр (нуджол), см- : 3200 (шир.полоса), 1690, 1555, 745.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), 4 : 0,90 (ЗН, триплет, J

7,5 Гц); 3,53 (2Н, синглет); 4,33 35 (1H, шир.синглет); 6,92 ()H, синглет); 6,9-7,7 (5H, мультиплет);

10,71 (IН, синглет); 12,02 ()H, синглет) .

Масс-спектр (м/е): 382 (М С Н OF) . 40

Ф

Вычислено, X С б 4, 45; H 7, 52;

N 13,07.

С „Н,Н 08 С Н ОН

Найдено, X: С 64,)9; Н 7 54;

N 13,07.

Пример )2. 4-(4-(3-Индолил) пиперидинометил )-2-этоксикарбониламинотиазол. Т.пл. 85 С (разлагается), ИК-спектр (нуджол), см : 3440, 1725, 1563, 1075, 740.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), 8: 1,27 (ÇH, триплет, 3 =

= 6,4 Гц), 1,5-3,5 (9Н, мультиплет);

3,52 (2H, синглет) 4,23 (2H, квартет, J = 6 4 ; 6,94 (1Н, синглет);

7,0-7,8 (5H, мультиплет); 10,75 (1H, синглет); 11,60 (lн, шир.синглет).

Масс-спектр (м/е); 384 (М ).

17 !59710

10,73 (1H, синглет), 12,05 (1Н, шир. синглет), Вычислено : С 65,13; Н 7,74, N 12,66, С Н Х408. С И ОН

Найдено,X: С 64,60, Н 7,56;

N 12,63.

Пример 10 . 4-t 4- (3-Индолил)пиперидинометил)-2-формиламинотиазол . )О

Т.пл. 217-221 С °

ИК-спектр (нуджол), см - . 3460, 169П, )562, )280, 852, 755.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), дт: 1,5-3,8 (9H, мультиплет), 3,51 (2Н, синглет); 6,8-7,7 (6Н, мультиплет); 8,45 (1Н, синглет)q 10,70 (1Н, шир.синглет); 12,13 (1Н, шир ° синглет)

Вычислено С 63,51; Н 5,92;

N 16,46.

2 18

Вычислено, : С 60,60, Н 6,13;

N 14,13.

С Н 4N ОЕ l/10 СНС1З

Найдено,X: С 61,02; Н 6,10;

N 13,75.

Пример 13. 4-) 4-(1-Метил-3-индолил) пиридинометил)-2-ацетиламинотиазол. Т.пл. 176-177 С (перекристаллизован из этанола), ИК-спектр (нуджол), см : 3150, -f, )690 1550, 1279 743

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), с": 1,5-3,7 (9Н, мультиплет), 2,16 (ÇH, синглет), 3,55 (2Н, синглет); 3,74 (ЗН, синглет); 6,8-7,8 (6Н, мультиплет).

Масс-спектр (м/е): 368 (М ).

Вычислено „:: С 65, 19; Н 6, 56;

Ы 15,20.

CHМР8

Найдено, X: С 65,24; Н 6,22;

N 15,08.

Пример 14. 4-t 4-(5-Нитро-3-индолил) пиперидинометил)-2-прапиое ниламинотиазол. Т. пл. 222-224 С.

ИК-спектр (нуджол), см f 3290, )670, 1575, )520, 1330, )250, 1100, 735., ЯМР-спектр (диметилсульфоксид d ), /

1, 10 (ÇH, триплет, J = 7,5 Гц)

2,40 (2Н, квартет, J = 7,5 Гц); 1,43 5 (9Н, муль тиглет); 3 50 (2H, синглет); 6,85 (1Н, синглет); 7, 3 — 8,5 (4Н, мультипл ет); 1 1, 48 (l Н, шир. синглет); ) 1,91 (I Н, шир. синглет) .

Масс-спектр (м/e): 413 (М ) .

Вычислено, X: 57,97; Н 5, 73, N 1á„57. о Н131 )БОМБ 1/5С тН фн

Найдено, X С 57, 78, Н 5,49, N 16,38.

Пример 15. 4-).4-(З-Индолил)пиперидинометил 1-2- t (2R) -2-ацетоксипропионил амино J ти аз ол.

ИК-спектр (нуджол), см . 3430, 1744, 1692, 1550, 1463.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), дт:

1,55 (ÇH, дублет .т = 6,9 Гц); 1,6-3,3 (9Н, мультиплет); 2,27 (ЗН, синглет);

3,55(2Н, синглет); 5,38 (1Н, квартет, J = 6,9 In); 6,8-8,)(8H, мультиплет) . (о/ g ) 12, О (конце нтрация

О,l моль/л в диметилформамиде).

Масс-спектр (м/е): 426 (M").

l9 1597102

Пример 16. 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2- Г(28) -2-ацетоксипропиониламино1THBsoJl, ИК-спектр (нуджол), см : 3430, !

744, 1692, 1550, 1463.

Пример 17. 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2-(3-метоксипропиониламино) тиазол . Т. пл. 157-158 С (перекристаллизован из метанола).

ИК-спектр (нуджол), см : 3200, 1695, 1554, 1106, 740, ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), cf : 1,5-3,5 (9Е1, мультиплет);

2,65 (2Н, триплет, J = 6,0 Гц); 3,23 (3H, синглет)! 3,52 (2Н, сннглет);

3,б" (2Н, триплет, J = 6,0 Гц); 6,87,,6 (6Н, мультиплет); 10,7 (1Н, сингле "); 2„06 ()Н, синглет) .

Масс-спектр м/е: 398 (M «) . 20

Вычислено,X: С 65,29, Н 6,58

1> 14,06.

C„„H«», О, Найдено,X.: С 63,78,: Н 6,64;

И 14,17..

Пример 18. 4-)„4-(3-Индолил)пиперидинометил1-2-(3-ацетоксипропиониламино) тиазол. Т. пл. 73-75 С.

HK-спектр (нуджол), см : 3610, 3430, 1714, 1680, 1565.

Я))Р-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), Р: 1,5-2,4 (6Н, мультиплет)

2,0 (ÇH, синглет); 2,76 (2Н,- триплет, J = 6,0 Гц); 2,6-3,25 (ЗН, мультиплет)„- 3,54 (2Н, синглет); 4,28 (2Н, триплет, J = 6,0 Гц) 6,95 (1Н,синглет); 7,06 ()H, дублет, J = 2,0 Гц);

6,8-7,15 (2Н, мультиплет); 7,33 (1Н, дв дублет, J = 2 О и 7 Р Гц); 7,51 40 (1H, дв.дублет, J = 2.0 и 7,0 Гц) .

1071 (iР, ширлиния); 1217 (1H, шир.линия).

Вычислено, ; С 57,12; Н 6,54;

N 12,11.

С Н р,)0зБ 2Н 0

Найдено X С 57 38; Н 6 57;

N 12,07. !

Пример 19. 2-Амико-4-(4- (3-индолил) пиперидинометил| тиа зол .

Т.пл . 195-)98 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 3300, 1380 1092 735

Я))Р-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), Ю! 1,4-3,4 (1Н, мультиплет);.

6,30 (1Н, синглет) > 6,77 (2Н, синглет); 6,8-7, 7 (5H, мультиплет);

10,7 (1Н, синглет).

Пример 20. 2-Амико-4-! 2-(4-(3-индолил)пиперидико )этил -тиазол °

Т.пл. 173-176 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 3245, 3250, 1615, 1505, 1340, 1120, 750.

П1Р-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), Х: 1 3-3,3 (13Н, мультиплет); 6,15 (1Н, синглет); 6,74 (2Н, синглет) 6,8-7,7 (5H, мультиплет);

10,70 (1H, шир.синглет).

Пример 21. 4(-3 f4 (3-Индолил)пиперидино)пропилj-2-аминотиазол.

Т,пл, 108-) 09 С.

ИК"спектр (нуджол), см -1: 3450, 3100, 1635, 1530.

SIMP-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), ct: 1,5-3,0 (15H, мультиплет) g

6,08 (1Н, синглет); 6,68 (2Н, синглет), 6,9-7,5 (5H, мультиплет)..

Пример 22. 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил )-2-мезиламинотиазол .

Т.пл.2)5-217 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 3310, 1380, 1260, 1116 аб7, 743

SIMP-спектр (дейтеродиметилсульфо-" ксид), Х: 1,5-3,3 (9H, мультиплет);

2,80 (ÇH, синглет); 3,50 (2Н, синглет) ) 6,68 ()H, синглет); 6,8-7,7 (5H, мультиплет ) j 10,72(1Н,синглет).

Пример 23. 4-(2- (4-(3-Индолил)пиперидино)этил)-2-мезиламинотиазол ° Т.пл. 14)-144 С, ИК-спектр (нуджол), см : 1120, 1100 а68 740

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), ": 1,5-3,4 ()ÇH, мультиплет)

2 80 (3H, синглет) ; 6,41 (1Н, синглет); 6,8-7,8 (5H, мультиплет), 10,70 (1Н, шир.синглет).

Пример 24. 4-) 4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2-изобутириламинотиазол. Т.пл. !83-187 С.

ИК-спектр (нуджол), см . 3280, 3100, 1533, 1100, 758.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), l: 1,)4 (6Н, дублет); 1,23,7 (12Н, мультиплет); 6,8-7,7 (6Н, мультиплет); 10,70 (1Н, шир.синглет);

12,05 ()H, шир.синглет), Пример 25. 4- )4-(3-Индолил)пиперидинометил j-2-этилсульфониламинотиазол. Т .пл . 181-186 С (перекрис" таллизован из этанола).

ИК-спектр (нуджол), см : 3270, 1465, 1110, ° 1017, 738.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), J i 1,22 (ÇH, триплет, J

7,6 Гц); 1,5-3,7 (11Н, мультиплет);

21 159

3,47 (2Н, синглет); 6,57 (IН, син. глет); 6,9-7,8 (5Н, мультиплет) q

9,46 (IН, шир.синглет); 10,78 (IH, синглет) .

Пример 26. 4-Г4-(3-Индолил).пиперидинометил1-2-изопропилсульФониламинотиазолгидрохлорид. Т.пл.230238 С.

ИК-спектр (нуджол), см-i: 3365, 1540, 1460, 1118, 883, 740, ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульФоксид), 8: 1,,24 (6Н, дублет, J = 4,2 Гц )

1 8-3,7 (12Н, мультиплет); 4,27 (2Н, синглет) 6,8-7,0 (6Н, мультиплет).

Пример 27. 4-(2-1 4-(3-Индолил)пиперидино этил)-2-этилсульФониламинотиазолгидрохлорид. Т.пл.222228 С.

ИК-спектр (нуджол),см- : 3250, 2650, 1544, 1293, 1117, 890, 743.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульФо ксид), d : 1.22 (ЗН. триплет. J — 7,8 Гц); 1,8-4,0 (17Н, мультиплет) „

6,40 (IН, синглет); 6,7-7,8 (5Н, мультиплет); 10,75 (IH, шир.синглет).

Пример 28, 4- 3-(4-(3-Индолил)пиперидино1пропилj-2-мезиламинотиазол. Т.пл. 210-214 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 3350, 1535.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульФоксид), сР: 1,5-3,3 (15H, мультиплет);

2,72 (ЗН, синглет); 5,80 (IН, шир. синглет}; 6,25 (IН, синглет); 6,97,5 (5Н, мультиплет); 10.,7 (IН, шир, синглет) .

Пример 29. 4-Р4-(3-Индолил)пиперидинометил-12-(2-ацетоксиацетиламино) -тиазол. Т.пл. 140-144 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 3420, 1750, 1705, 1585.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульФоксид), Х: 1,5-2,4 (5Н, мультиплет), 2,13 (ÇH, синглет); 2,6-3,". (4Н, мультиплет), 3,54 (2H, шир.синглет);

4,75 (2Н, шир,синглет), 6,8-7,2 (2Н, мультиплет); 7,0 (IH, синглет)

7,08 (IН, дублет, У = 2,0 Гц) 7,35 (IН, дв.дублет, J = 2 и 7,0 Гц); 7,55 (1H, дв,дублет, Х = 2,0 и 7,0 Гц).

Пример 30. 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2-(2-метоксиацетиламино)-тиазогидрохлорид. Т.пл.

190-205 С. ИК-спектр (нуджол), см- : 3400, 2650, 2550, 1695, 1550.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульФоксид), е : 2,08 (ЗН, синглет), 4,20

7102 22 (2Н, синглет); 4, 33 (2H шир. синглет); l 9-3,8 (9Н, мультиплет) j6 87,8 (бН, мультиплет), 10,88 (I Н, шир. синглет), 12,15 (I Н, шир.синглет) .

П р и .м е р 31. 4-(4-(5-Амино-3- .

-индолил)пиперидинометил J-2-пропиониламинотиазол. Т.пл. 115-II8 Ñ (разлагается).

ИК-спектр (нуджол), см : 3400, 3300, 3200, 1685, 1555. 1350, 1330, 1275, 1200.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), I: 1,05.(ÇH, триплет, J =

- 7,0 Гц); 2,41 (2Н, квартет, J

7 Гц); 1, 3-3,6 (9Н, мультиплет) j

3,50 (2H, синглет), 4,30 (2Н, шир. синглет); б, 3-7, О (5Н, мультиплет), 10,10 (1Н, шир.синглет), 11,88 (IH, 20 шир.синглет), Пример 32. 4 — 1.4-(5-Ацатиламино-3-нндолил)пиперидинометил)-2-пропиониламинотиазол. Т.пл. 263267 C.

25 ИК-спектр (нуджол), см- : 3370, 1680 1650, 1590 1560

ЯКР-спектр (дейтеродиметилсульФоксид), Р: 1,08 (ÇH дублет,у

9,0 Гц); 2,0 (ÇH, синглет); 2,35 (2Н, квартет, J = 9,0 Гц); 1;4-3,2 (9Н, мультиглет), 3,48 (2Н, синглет); 6,8-9,56 (5H, мультиплет);

10,55,(IН, шир.синглет); 11 93 (I Н, шир . синглет), 35

Пример 33. 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил1-2-(О-ляктоиламино)-ти