1598863 - Способ получения оптически активных @ -арилалкановых кислот

Способ получения оптически активных @ -арилалкановых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к карбоновым кислотам, в частности к получению оптически активных α-арилалкановых кислот формулы R<SP POS="POST">1</SP>R<SP POS="POST">2</SP>CHCOOH, где R<SP POS="POST">1</SP> - метил, изопропил

R<SP POS="POST">2</SP> - 6-метокси-2-нафтил, 5-бром-6-метокси-2-нафтил, 4-хлорфенил, 4-(2-метилпропил)-фенил, 5-бром-6-окси-2-нафтил, проявляющих биологическую активность. Цель - упрощение процесса, а также повышение его энантиоселективности. Получение включает галогенирование оптически активных арилалкилкеталей по α-положению кетальной группы ахиральным галогенирующим агентом при (-30) - (+40)°С в среде инертного органического растворителя с последующим в случае необходимости щелочным гидролизом с получением α-галоидкеталя. Затем проводят перегруппировку при 25-100°С в водородсодержащей среде при PH 4,1-6 и после гидролиза получают α-арилалкановую кислоту в виде энантиомерной смеси при соотношении энантиомеров, практически равном или выше соотношения эпимеров в исходных α-галоидкеталях. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) (gg)g С 07 С 57/30

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3887749/23-04 (22) 05.04.85 (3 1) 7204 А/84; 7207 А/84 (32) 06.04.84; 06.08.84 (33) IT (46) 07. 10.90. Бюл. Р 37 (71) Лзамбон С.п.А. (IT) (72) Клаудио Лжардано, Грациано Касталди, Фулвио Иггери и Сильвиа Кавиккиоли (IT) (53) 547.58.07(088.8) (56) Европейский патент М 101124, кл. С 07 С 67/475, опублик. 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧесКи АКтивных g-wznamvna

Цель изобретения вЂ” упрощение процесса и повышение его энантиоселективности, Пример 1. Получение диметилового эфира 2-этил-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты.

1-(6-Иетокси-2-нафтил)пропан-i-он (46,5 г; 0,217 моль), диметиловый эфир Ы(+)-винной кислоты (300 r) и

2 нафтил, 5-бром-б-метокси-2-нафтил, 4-хлорфенил, 4-(2-метилпропил)-фенил, 5-бром-б-окси-2-нафтил, проявляющих биологическую. активность. Цель вЂ” упрощение процесса и повышение его энантиоселектинности. Получение включает галогенирование оптически актинных арилалкилкеталей по о/-положению кетальной группы ахиральным галогенирующим агентом при (-30)-(+40) С в среде инертного органического растворителя с последующим, в случае необходимости, щелочным гидролизом с по" лучением d-галоидкеталя. Затем проводят перегруппировку при 25-1000С н водородсодержащей среде при рн 4, 1

6 и после гидролиза получают 4-арилалкановую кислоту в ниде энантиомер- 1(ГA

ЛФ ной смеси при соотношении энантисме.ров, практически равном или выше со- . отношения эпимеров в исходных а ;галоидкеталях. ? табл.

I. триметилортоформиат (94,0 г;

0,887 моль) постепенно нагревают до полного растнорения. После этого прибавляют метансульфокислоту (1,48 г;

0,0154 моль) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в те- чение 2,ч, затем его охлаждают до комнатной температуры и реакционную смесь медленно прибавляют в 10Х-ный раствор Иа СОз (500 мп). Экстрагируют метиленхлоридом и органические экстракты повторно промывают водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают раст1598863

Г(иастереомер 2 (RRR).

Н-ЯМР (CDClg-ТМС) 4, ч./млн.:

1,64 (дублет, 3Н, J=7,5 Гц, СН>-(СН); воритель при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из метанола (250 мл), получая целевой продукт (51,68 г; 0,138 моль).

Пример 2. Получение смеси диастереомеров диметилового эфира 2-(1бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты. 10

К раствору соединения диметилового эфира 2-этил-2-(6-метокси- 2-нафтил)1,3-диоксалан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты (37,4 г ; О,i моль) (т.пл. 73

74 С; (о/3 > -"+33,04 (с=1Х, СНС1 ); ИК (нуйол): 1770, 1740 см - (колебания

C=0); ЯМР (СПС1 -ТМС, 200 ИГц), сР ч./млн.: 0,94 (триплет, ÇH, J=7,5 Гц, C! . ); 2,08 (квартет, 2Н, J=7,5 Гц, СН ); 3,46 (синглет, ЗН, CH30); 3,84 20 (синглет, ЗН СН О); 3,90 (синглет, 3Н СН О); 4,86 (2Н, АВ-квартет, д4 =

=10,80, J=6.Гц, СН-СН); 7,1-7,9 (мультиплет, 6Н, ароматический протон) в

1,2-дихлорэтане (100 мл) прибавляют 25 пербромид-тетра-н-бутиламмония

N-н-С Н Вг (48,2 г; О, 1 моль) .

Результирующую смесь выдерживают о при 20 С в течение 24 ч и затем медленно при перемешивании прибавляют в 10 -ный раствор.Na СОз (200 мп).

Его экстрагируют толуолом (2х200 мл) и объединенные органические экстракты промывают 2 -ным раствором NaHCO> (Зх100 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении.

Полученный сырой продукт (48 r) очищают хроматографически на колонке с силикагелем (элюент гексен: диэтило- 40 вый эфир = 75:25) и получают 13 r (0,028 моль) целевой смеси диастереомеров (выход 28 ).

Соотношение между двумя диастереомерами (1:2), определенное с помощью 45

"Н-ЯМР (200 МГц), равно 7:3.

Диастереомер 1 (RRS), Н-ЯМР (CDC1.g-ТИС) сР, ч./млн.. 1,68 (дублет, ÇH, J=7,5 Гц, СН (СН)); 3,54 (синглет, ÇH, CH О); 3,90 (синглет, ЗН, СНЗО); 4,08 (синглет, ÇH, СН О);

4,48 (квартетр 1Н J 7 5 Гц CH-Br);

4,94 (2Н, АВ-квартет, Л v =26,8, J=

=7,2 Гц, CH-CH); 7, 1 вЂ” 8,0 (6Н, мультиплет ароматический пРотон).

3,58 (синглет, ÇH, СН О); 3,89 (синглет, ЗН, СНзn); 4,08 (синглет, ЗН

СН 0); 4,50 (квартет, 1Н,J=7,5 Гц, СН-Вг); 4,89 (2Н, АВ-квартет, d 4 =

=36,3, J=6,3 Гц, СН-СН); 7,1 вЂ” 8,0 (6Н, мультиплет, ароматический протон).

Пример 3. Получение 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты.

Смесь диастереомерных кеталей, полученную по примеру 2,при соотношении 1:2=67:33 нагревают.при 125 С в этиленгликоле в присутствии ацетата калия в течение 20 ч. После обработки реакционной смеси получают смесь сложных эфиров, которуют гидролизуют в диметоксиэтане и 12 -ной хлористоводородной кислоте (24 мп), выдерживая при перемешивании и при 95 С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу подкисляют и получают (+)(S)-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (naproxen с оптической чистотой 40 .), т пл. = 151 вЂ” 152 С, выход 80 ..

Пример 4..Получение диастереомерной смеси диметилового эфира

2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2нафтил)-1,3-диоксолан -4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты.

К раствору диметнлового эфира 2этил-2-(6-метокси-2-нафтил) вЂ .1,3-диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты (3,74 г;, 0,01 моль) в четыреххлористом углероде (70 мл), поддерживаемому при О С в инертной атмосфере, по каплям в течение 1 ч прибавляют раствор брома (3,2 г; 0,02 моль) в четыреххлористом тлероде (7 мл), охлажденный до О С. Смесь выдерживают при 0 C в течение 2 ч, после чего при интенсивном перемешивании выливают в 10%-ный водный раствор Na CO э (250 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (3x50 мп). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток (5 г;

0,0093 моль, выход 93%) представляет собой смесь двух диастереомеров, идентифицируемых как 3 и 4. Соотношение между диастереомерами 3:4, определенное жидкостной хроматографией

5 15988 высокого давления (ЖХВД) и Н-ЯМР, равно 95:5.. Основной изомер имеет ту же самую конфигурацию (S), как и диастереомер 1 в примере 2, что относится к алифатическому атому углерода, соединенному с бромом.

Диастереомер 3 (RRS). Н-ЯИР (200 МГцу СЖ13 -1МС) <", ч./млн.: 1,66 (дублет, ЗН, J=á 8 Гц, Ið

СН (СН)); 3,52 (синглет, ЗН, СН О);

3,88 (синглет, ЗН, СН О)у 4,05 (синглет, ЗН, СНзО); 4,46 (квартет, 1Н,,Х=6,8 Гц, СН-Br) 4,96 (2Н, АВ-квартет, J=á Гц, СН-CH); 7,28 вЂ” 5,24 (5Н, ароматические протоны) °

Диастереомер 5 (RRR). Н-ЯИР (200 МГц, CDClз-THC) К, ч . /млн .: 1, 63 (дублет, 3H, J=á, 8 Гц, СНз- (СН) ); 3,56 (синглет, ЗН, СНз0)

3,87 (синглет, ЗН, СПэО) gð 4,05 (синглет, ЗН, СН зО); 4,05 (синглет, 3Н, СН О); 4,48 (квартет, 1Н, J=6,8 Гц, СН-Rr) 4, 91 (2Н, АВ-квартет, Х=

=6 Гц, СН-СН); 7,28 - 8,24 (5H, ароматические протоны), f

ЖХВД-анализ проводят следующим образом, используя прибор фирмы Хъюллет-Паккард, модель 1084/B с УФ-де- 3р тектором с варьируемой длиной волны при условиях анализа: колонка

BRAWNT.EELABS КР8(5р), сферическая, 250х4,6 мм (внутренний диаметр); растворитель А (бидистиллированная вода), скорость протекания 0,9 мл/мин; растворитель В (метанол), скорость потока 1, 1 мл/мин; растворитель А при

60 С, а растворитель В при 40ОС; темо, пература колонки 50 С; длина налны (Д) 4р

254 нм. Вводят 10 мкл раствора, содержащего 3 мг/мл образца в ацетонитриле. Время удерживания: диастереомер

3 вЂ” 18,20 мин, диастереомер 4вЂ”

19,90 мин.

Смесь диастереомерав 3 и 4 в соотношении 95:5, полученную па примеру 4, хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смесь диэтилового эфира и гексана (3:7).

Собранные Аракции раздельно анализируют с помощью ЖХВД. Собирают содержащие диастереомер 3 фракции, обнаруживающие диастереамерную чистоту более высокую, чем 99%. Растворитель выпаривают пад вакуумом к получают чистый диастереамер 3. Н-ЯМР (200 МГц, СЛС1з -Т1 С), сР ч./млн.: 1,66 (3Н, J=7,5 Гц, СНу-(СН)

63 б

3,52 (синглет, ЗН, СН О); 3,88 (синглет, ЗН, СН 0); 4, 05 (синглет, ЗН, СНБО); 4,46 (кнартет, 1Н, J=7,5 Гц, CH-Вг); 4,94 (2Н, АВ-квартет, J=

=7,2 Гц, СН-СН); 7,28 вЂ” 8,24 (5H, ароматические протоны.

Пример 5. Получение смеси диастереомеров диметиловаго эфира 2-(iбромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2нафтил)-1,3-диоксолан"4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты.

Аналогично примеру б, но с другими растворителями и при других температурах к раствору диметилового эфира 2-этил-2-(6-метокси-2-нафтил)1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (0,01 моль) н растворителе, укаэанном в табл. 1 (70 мп), поддерживаемому в инертной атмосфере при температуре, указанной и табл. 1, прибавляют раствор брома (0,02 моль) в . том же самом растнорителе (7,0 мл), предварительно охлажденный до той же температуры, что и указанная смесь.

Полученную таким образом реакционную смесь выдерживают при указанной температуре да достижения полной конверсии. Затем ее обрабатывают аналогично примеру 4. Соотношение между диастереомерами 3 и 4 указано н табл. 1 при малярном выходе 90-95;..

Пример 6. Получение диметилов ого эфира 2-(1-бромэтил) -2 - (5бром-6-метокси-2-нафтил) -1,3-диакса.лан-4(К),5(R)-дикарбанавай ки"латы.

К раствору диметиловога эфира 2этил-2-(б-метокси-2-наАтил)- i,3-диаксолан-4(R),5(R)-дикарбаноной кислоты (70 г;. О, 187 моль) н 1,2-дихлорэтане (175 мл), поддерживаемому при

-30 ", в инертнач атмосфере, и при перемешивании в течение 2 ч прибавляют раствор брома (59,8 г; 0,374 моль) в 1,7-дихлорэтане (140 мп). Р:.акционную смесь выдерживают при -30 С да полного превращения исходного продукта,.после чего медленно па каплям при интенсивном перемешинании прибавляют в 10 -ный раствор карбаната натрия (10000 мл). Органическую Аазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и. растноритель выпа-. ривают под вакуумом. Смесь двух диастереомеров 3:4 получают (94 г;

О, 177 моль, выход 95 ),с соотношением 9: 1. Указанное соотношение определяют с помощью ЖХВД н Н-ЯМР.

1598863

Пример 7. Получение 2-(5бром-6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты.

Смесь диметилового эфира 2-(1бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-25 нафтил) вЂ”.1, 3-диоксолан-4 (R), 5 (R) -дикарбоновой кислоты, полученного по примеру 8 (2,66 г;.5 ммоль; диастереоизомер 3; диастереоизомер 4 =

=9: 1 по определению ЖХВД), бикарбоната натрия (1,7 г; 20 ммоль) и воды кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют концентрированной

НС1, осадок отфильтровывают и промывают водой.

Полученную таким образом сырую кис- 20 лоту (1, 13 r) очищают на силикагелевой колонке (элюент гексан:диэтиловый эфир = 8:?). Получают 2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (0,92 г; 3 ммоль), выход 60%, т.пл.

156 вЂ” 158 С, fe/ о +23 5 (c 0 5%

СНС1 ).

Пример 8. Получение диэтилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 30

5(R)-дикарбоновой кислоты в виде смеси диастереоизомеров.

I(раствору диэтилового эфира 2этил-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты (2 г; 0,005 моль) в четыреххлористом углероде (35 мл) прибавляют раствор брома (1,6 г; 0,01 моль) в четыреххлористом углероде (3,5 мл) в инертной атмосфере при 20 С. Смесь 40 выдерживают при 20 С н течение 2 ч и затем обрабатывают по примеру 6.

Получают целевую диастереоизомерную смесь (диастереоизомеры 5 и 6) с выходом 93%. Соотношение диастереоизо- 45 меров, определенное ЖХВД, равно 91,5:

:8,5.

Диастереоизомер 5 (который превалирует), имеет конфигурацию S, как диастереоизомер 1 (пример 2) и диастереоизомер 3 (пример 6) алифатического атома углерода, к которому присоединен бром, Диастереоизомер 5 (RRS). (H-ЯИР (CDC1> ТИС, 200 ИГц), d ч./млн.. 55

1, 04 (триплет, ЗН, 1=Гц, СН 3-(СН Ы );

1, 31 (триплет, ÇH, J=7 Гц, СН (СН q) );

1, 65 (дублет, ÇH, J=6, 8 Гц, СЙ з(СН) );

3,92 (двойной квартет, 2Н, J=11,3 Гц, J=7 Гц, CH>); 3,98 (синглет, ЗН, СНЗО); 4,3 (квартет, 2Н,,I=7 Гц, СН );

4,48 (квартет, 1Н, .1=6,8 Гц, CH-Вг);

4,88 (AB-квартет, 2Н, 1=6,5 Гц, СН-CH); 7,2 вЂ” 8,2 (5Н, ароматические протоны).

Диастереоизомер 6 (RRR). Н-ЯИР (СЛС1з-ТИС, 200 ИГц), сР ч./млн..

1,09 (триплет, 3Hý I=7 Гц, СНз(СН <));

1, 29 (триплет, ÇH, J=7 Гц, СН р-(СН g) );

1,62 (дублет, ÇH,,1=6,8 Гц, СН -(С!!));

3,98 (синглет, ЗН, СИ„О); 4,29 (КВартет, 2Н, Л=7 Гц,. CH<); 4,85 (АВ-квартет, 2Н, J=6,5 Гц, СН-СН); 7,2 вЂ” 8,2 (5Н, ароматические протоны).

ЖХВД-анализ проводят в условиях примера 6, но процентное содержание растворителя В равно 58% (общий поток 2 мл/мин). Для диастереоизомера 5 время удерживания 24,03 мин, а для диастереоизомера 6 вЂ” ?5,00 мин., II p » м e p 9. Получение 2-(1бромэтил)-?-(5-бром-6-метокси-2-наф1 тил) -1, 3-диоксолан-4 (R) 5 (R) -дикарбоновой кислоты.

Смесь, состоящую из двух диастереоизомеров диметилового эфира 2-(1бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R),5(Р)-дикарбоновой кислоты, присутствующих в соотношении 9:1 (6,65 г; 12,5 ммоль), гидроокиси натрия (1 г; 25 ммоль) и диметоксиметана (10 мл), выдерживают при перемешивании и комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. После этого водную фазу подкисляют до рН 1 концентрированной НС1 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя под вакуумом приводит к получению двух диастереоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты (5,8 г;

11,5 ммоль, выход 92 ) вЂ” диастереоизомеры 7 и 8. Соотношение между диастереоизомерами 7 и 8, определенное с помощью Н-ЯИР (200 ИГц), равно

9:1.

Диастереоизомер 7 (RRS), H-ЯИР ((;DC1 g-ТИС) д ч /млн

1, 60 (дублет, .ЗН, J=7 Гц, СН з); 4, 00 (синглет, ЗН, С!!з0); 4,49 (квартет, 1Н, 1=7 Гц, СН-Br); 4,87 (?H, AB1598863

10 квартет, dV =18,9, 6,5 Гц, CH-СН);

7,2-8,2 (ЗН, ароматические протоны) °

Пример 10. Получение 2-(1бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(К),5(R)-дикар5 боновой кислоты.

Смесь диметилового эфира 2-(1-(S)бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбо- 10 новой кислоты (диастереоизомер 3 в чистой форме; 6,65 г; 12,5 ммоль), гидроокиси натрия (1 г; 25 ммоль), диметоксиэтана (10 мл) и воды (10 мл) выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч.

Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром.

После этого водную фазу подкисляют до рН 1 концентрированной НС1 и экст- 20 рагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя под вакуумом получают 2-(1-(S)-бромэтил)- 25

2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил) -1,3диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновую кислоту (диастереоизомер 7; 6, 17 г,,12,25 ммоль, выход 98 ).

30 Н-ЯМР (200 МГц, CDC1 -TMC), d ч. /млн,: 1, 60 (дублет, ÇH, .Т=7 Гц, СН ); 4,00 (синглет, ÇH, СНБО); 4,49 (квартет, 1Н, J=7 Гц, СН-Br); 4,87 (2Н, АВ-квартет, Т= 18,9, .Т=б .Гц, СН-СН); 7,2 вЂ” 8,2 (5H, ароматические протоны).

Пример 11. Получение диастереоизомерной смеси диизопропилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил) вЂ” 1,3-диоксолан-4(R)

5(R)-дикарбоновой кислоты.

Раствор брома (1,6 г; 0,01 моль) в четыреххлористом углероде (3,5 мл) о по каплям при 15 С в инертной атмосфере в течение 1 ч прибавляют к раствору диизопропилового эфира 2-этил-2(6-метокси-2-нафтил) -1,3-диоксолан4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты . (2, 14 г; 0,005 моль) в четыреххлорис50 том углероде (35 мл). Смесь выдержио вают при 15 С в течение 2 ч, после чего обрабатывают аналогично примеру 6. Целевую диастереоизомерную смесь (изомеры 9 и 10) получают с выходом 94 (5,53 г). Определенное с помощью

ЖХВД соотношение между двумя диастереоизомерами 9 и 10 равно 93,6:6, 1.

Диастереоизомер 9 (RRS)

H-ЯМР (CDClg вЂ” ТИС, 200 МГц), Д ч./млн.: 0,96 (дублет, ЗН, J=6,4 Гц, СН вЂ” (CH); 1, 06 (дублет, ЗН, J=6, 4 Гц, CH >- (CH) ) 1, 3 (дублет, 6Н, Т=б, 4 Гц, СН вЂ” (СН )); 1,67 (дублет, ÇH, Т=

=7,2 Гц, СНз-(СН) ); 3,98 (синглет, ЗН, СНзО) у 4,47 (квартет, 1Н, .Т=7,6 Гц, СН-Вг); 4,80 (АВ-квартет, 2Н, Т=6,6 Гц, СН-СН); 4,80 (мультиплет, 1Н, J=6,4 Гц, СН); 5, 15 (мультиплет, 1Н, J=6,4 Гц, СН); 7,2 вЂ” 8,2 (5H ароматические протоны) °

Диастереоизомер 10 (RRS). Н-ЯМР (CDClэ-ТМС, Ф ч./млн.: 0,96 (дублет, ÇH, J=6,4 Гц, СТТз-(CH));

1,06 (дублет, ÇH, J=6,4 Гц, СИ -СН);

1,28 (дублет, бИ, .Т=6,4 Гц, СН -СН);

1,63 (дублет, ЗН, J=7,2 Гц, CH -(CH));

3,98 (синглет, ÇH, СНБО); 4,47 (квартет, 1Н, J=7,2 Гц, CHBr); 4,80 (АВквартет, 2Н, J=6,6 Гц, СН-СН); 4,80 (мультиплет, 1Н, Т=6,4 Гц, CH); 5,15 (мультиплет, 1Н, J=6,4 Гц); 7,2

8,2 (5H, ароматические протоны).

ЖХВД-анализ проводят аналогично примеру 6, но процентное содер;-::ание растворителя В равно 62,5Е (общая скорость потока 2 мл/мин). Для диастевЂ” реоизомера 9 время удерживания

23,68 мин, а для диастереоизомера 10вЂ”

24,46 .мин.

Пример 12. Получение диметиг i"ного эфира 2-(1 бромэтил)-2-(5-бром-бметокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(Б), 5(Я) -дикарбоновой кислоты.

По методике примера 19 с использо-ванием диметилового эфира 2-этил-2-. (6-метокси-2-нафтил) вЂ” 1,3-диоксолан-4 (S) 5(S) -дикарбоновой кислоты (9,"5 г;

0,025 моль) получают целевую смесь диастереоизомеров 3 и 4 с выходом

93 .(12,37 г), Определенное с помощью ЯХВЕ соотношение между диастереоизомерами 3 и 4 равно 93:7. Диастереоизо,ер 3 который является основным продуктом, представляет собой энантиомер диастереоизомера 3, описанного в примере 6.

Проводят Н-ЯИР (СТТС1 -ТМС, 200 МГц). Для диастереоизомера 3 (SSR) данные идентичны данным диастереоизомера 3 (пример 6), а для диастереоизомера 4 (SSS) данные идентичны данным диастереоизомера 4 (пример 6).

1598863

ЖХБД-анализ проводят аналогично примеру 6: для диастереоизомера 3 время удерживания 18,41 мин, а для диастереоизомера 4 » 19,33 мин.

Пример 13. Получение диастереоизомеров диметилового эфира 2-(1вЂ” бромэтил)-2-f4-(2-метилпропил)фенил)1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты, 10

К раствору диметилового эфира 2этил-2-(4- (2-метилпропил)фенил )-1,3диоксолан-4(Р),5(11)-дикарбоновой кислоты (7,g г; 20 ммоль) в 1,2-дихлорметане (70 мл), из которого удален кислород и к которому прибавлена бромистоводородная кислота (0,324 г;

4 ммоль), по каплям в течение 1 ч в инертной атмосфере при 15ОС прибавляют предварительно лишенный кислорода раствор брома (3,20 г;

20 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (7,0 мл).

Смесь выдерживают при 15 С еще в течение 1 ч и затем обрабатывают по методике примера 6. Полученный таким 25 образом остаток элюируют через колонку с силикагелем (элюент гексан: диэтиловый эфир = 8:2) и получают смесь целевых диастереоизомеров 1:1 и 12 с выходом 77 . (5,62 г). Соотно- 30 шение между изомерами 11 и 12, определенное с помощью ИХВД, равно 88:1?.

Диастереоизомер 11 (1ЖЯ). Н-ЯМР (Cncl -тМС, 200 Мгц),,Р ч./млн,: 0,87 (дублет, 6Н, T=6,4 Гц, 35

2СН (СН)); 1,61 (дублет, ÇH, J=7, 1 Гц, CH>TIr); 1,84 (триплет-гептет, 1H, .

° 1сН сн =6 4 Гц 1сн-сн, =»1

CFI(СН ); 2,45 (дублет 2Н, J=7,1 Гц, СН ); 3,53 (синглет, ÇH, СН О); 3,84 40 (симплет, ÇH, CH О); 4, 38 (квартет, 1Н, J=7, 1 Гц, СНВг); 4,9 {АВ, 2Н, J=

=5,9 Гц, СН-СН); 7 вЂ” 7,4 (АА ВВ, 4Н, ароматические протоны) .

Диастереоизомер 12 (RRR).

"Н ЯМР (СПС1 з-ТМС, 200 ИГц), сР ч./млн.: 0,87 (дублет, 6Н, Л=6 Гц, 2СН з(СН)); 1,58 (дублет, ЗН, J=7,1 Гц, CH Вг); 1, 87 (триплет-гептет, 1Н, 1сн-сн =6,4 Гц 1сн-сн =7.1 Гц

СН(СН )); 2,53 (дублет, 2Н, .1=7, 1 Гц, СН ); 3,6 (синглет, ЗН, CH A) 3,83 (синглет, ÇH, СИ О); 4,41 (квартет, tH, J=7, 1 Гц, СНВг,); 4,85 (АВ, 2Н, J=6,5 Гц, СН-СН); 7 вЂ” 7,4 (АА ВВ 4Н, ароматические протоны).

ЖХВД-анализ проводят следующим образом, используя прибор фирмы Хъюллет

Паккард, модель 1090 с УФ-детектором с варьируемой длиной волны (модель

10401>AD) при условиях анализа: колонка BROMNT.FFT.AHS RPS (5 мкм) со сферическим носителем, 250х4,6 мм (внутренний диаметр); растворитель А (бидистиллированная вода); растворитель

В (ацетонитрил: метанол=40:60); скорость потока 2 мл/мин; содержание растворителя В 54 ; температура колонки 50 С; длина волны (g) 222 нм.

Вводят 4 мкл раствора, содержащего

0,5 мг/мл продукта в смеси ацетонитрил: метанол=40,50. Время удерживания диастереоизомера 11 22,6 1 мин, а диастереоизомера 12 23,63 мин.

Пример 14. Получение 2-(1бромэтил)-2-(4-(2-метилпропил)фенил 1,3-диоксолан-4(Ю,5(Н)-дикарбоновой кислоты.

Раствор диастереоизомеров 11 и 12 (10,0 г;. 0,0233 моль) в хлористом метилене (20 мп) по каплям прибавляют в расТвор гидроокиси натрия. (1:,87 г;

0,0466 моль) в воде (25 мп) и метаноле (100 мл) и выдерживают при перемео шивании и 20 С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и подкисляют до рН 1 концентрированной

НС1.

Проводят экстрагирование диэтиловым эфиром (Зх50 мл). Органическую фазу экстрагируют 10 .-ным раствором би- карбомата натрия (Зх50 мл). Щелочной раствор подкисляют концентрировайной

НС1 до рН .1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (Зх50 мп). Объединенные орга нические фазы сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают сырой продукт (8,3 r, содержание по данным эцидометрического анализа 92, выход 81 ).

>КХВД-анализ образца, этерифициро-. ванного диазометаном,.показывает =что, соотношение двух диастереоизомеров 13 и 14 равно 87:13.

Диастереоизомер 13 (RRS) .

Н-ЯМР (CDC1 з-ТМС), Р M /MJIH °

0,87 (дублет, 6Н, J=6,4 Гц, 2СНз(СН));

1,59 (дублет, ÇH, J=7,1 Гц, С );

1,95 (типлет-гептет, 1Н, .Т сН с> =

=6 э 4 T ö. l FI pq Гц CH); 2 э 55 (дублет, 2Н; J=7 Гц, CH <); 4,42 (квартет, 1Н, J=7, 1 Гц, CHBr); 4,88 (АВ, 2Н, J=6;4 Гц, CFI-CH), 7 вЂ” 7,4 (AA ВР

1598

4Н, ароматические протоны); 8,2 (синглет, 2Н), Диастереоизомер 14 (RRR).

Н-ЯМР (СВС1 3- 1МС), д ч е /mrH ° °

0,87 (дублет, 6Й,,Х=6,4 Гц, 2СН (СН) );

1,58 (дублет, ЗН, J=7, 1 Гц, СН3);

1,95 (триплет-гептет, 1Н, Л сН cð

=6,4 Гц, Л с сн =7 Гц, СН); 2,55 (дублет, 2Н, T=7 Гц, СН ); 4,42 (квартет, 1Н, J=7, 1 Гц, CHRr); 4,8 (AR, ?H, J=6,4 Гц, СН-СН); 7 вЂ” 7,44 (AA ТЛ,4Н, ароматические протоны);

8,2 (синглет, 2Н).

Пример 15. Получение смеси диастереоизомеров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты, Раствор брома (171 г; 1,68 моль) в четыреххлористом углероде (360 мп) по каплям в течение 1 ч прибавляют к раствору диметилового эфира 2-этил2-(6-метокси-2-нафтнл)-1,3-диоксолан4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты 25 (200 г; 0,534 моль) в четыреххлористом углероде (2000 мл), поддерживаемом в инертной атмосфере при 0 С..

Реакционную смесь выдерживают при о

0 С в течение 2 ч и обрабатывают по 30 методике примера 6. Полученный таким образом сырой продукт (351 г) растворяют в метаноле (2000 мл) и к результирующему раствору по каплям при комнатной температуре в течение 1 ч прибавляют раствор гидроокиси натрия (38,4 г; 0,96 моль) в воде (384 мл). Реакционную смесь .выдерживают при комнатной температуре при перемешивании в течение 20 ч. Мета- 4р нол выпаривают под вакуумом, поддерживая первоначальный объем раствора прибавлением воды. рН полученного водного раствора вводят до 7 разбавленнОЙ хлористОВОДОродной KHcJIOTQHâ ПО» 5 сле этого раствор экстрагируют хлористым метиленом и водный раствор подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 1.

Проводят экстрагирование диэтиловым эфиром (Зх250 мл), соединяют органические фазы, промывают их водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под вакуумом и получают остаток, который перекрис- 55 таллизовывают из хлористого метилена.

Получают смесь двух диастереоизо,меров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром863 14

6-ме то кси-2-нафт ил ) -1, 3-дио к с олан4(R),5()-дикарбоновой кислоты (205 г;

0,407 моль, выход 76/), в соотношении ,7:8=94:6.

Пример, 16. Смесь двух диастереоизомеров 3 и 4 диметилового эфира

2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси,2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты в соотношении

3:4=9:1 (1 г; 1,87 ммоль), бромида цинка (0,84 г; 3,75 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (12 мл) нагревают с обратным холодильником (83 С) при перемешивании и в атмосфере азота в течение 66 ч.

Реакционную смесь Охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду (5 мл). Фазы разделяют и органическую фазу сушат над сульфатом натрия.

Растворитель выпаривают под вакуумом и получают остаток (0,9 г), к

- которому прибавляют диоксан (10 мл) и концентрированную НС1 (5 мл). Смесь нагревают при перемешивании и 70 С в течение 2 ч, после чего разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (Зх20 мл). Соединенные органические экстракты промь:вают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя под вакуумом получают остаток, из которого хроматографированием на силикагеле (элюент гексан:диэтиловый эфир=

7,3) получают 2-(5-бром-6-метокси?-нафтил)пропионовую кислоту (О,?8 г;

0,9 ммоль, выход 48Х), т.пл. 166вЂ”

167 С, Pg3 =+15,44 (с=0,5, СНС1 ) °

Соотношение энантиомерных KpcJIuT

S(+):R(-) равно 65:35.

Пример 17. Бромирование 2этил-2-(6-метокси-?-нафтил)-1,3-диок" солан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты.

Бром (0,32 г; 2 ммоль) прибавляют пб каплям в течение 5 мин при 15 С и в атмосфере аргона к суспензии

2-этил-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты (0,346 г; 1 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 40 С и выдерживают при 40 С в течение 12 ч, после этого о ее выливают в 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют ди этилрвым эфиром. Органические субстраты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отфильтровывают.

Выпариванием растворителя при пониженном давлении получают сырой про15

1598863 дукт реакции,из которого после очистки получают диастереоизомерную смесь

2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) 5(Н)-дикарбоновой кислоты (О, 1 г; 0,2 ммоль, выход 20 ), при соотношении 7:8=81:19 (определено с помощью 1!1-ЯМР). диастереоизомер 7 (Н 8)

>Н-ЯМР (90 ИГц, ацетон-« а вЂ” ™МС)

10 фч ./млн.: 1, 70 (ÇH, дУблет, Л=6,8 Гц, СН ); 4,03 (синглет, 3Н> СИ О); 4,66 (кварте, 1 Н, 1=6 8 ц, СН-1>г) ф 4 ф 95 (2Н,АВ-квартет, 4 4 = 15,31, 3=6,9 Гц, CH-CH); 7,45 вЂ” 8, 18 (мультиплет, 5Н ароматический протон).

Диастереоизомер 8 (RRR ). Н-ЯИР (90 МГц, ацетон- « -ТМС), I ч. /млн.: 1, 70 (дублет, ЗН, J=á 8 Гц, СН ); 4,03 (синглет, ЗН, СН О); 4,66 20

У (квартет,. 1Н, I=6,8 Гц, СНВг); 4,95 (АВ-квартет, 2Н, 4 1 =14,46, J=á,б Гц, СН-СН); 7,45 вЂ” 8, 18 (мультиплет, 5Н, ароматический протон).

Диастереоизомерное соотношение подтверждается при анализе продукта, полученного этерификацией диазометаном, с помощью 1Н-ЯМР и ЖХВД.

Пример 18. Получение диметилового эфира 2-(1-иодоэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(К)-дикарбоновой кислоты в виде диастереоизомерной смеси.

Раствор диметилового эфира 2-этил2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан35

4(R) 5(К)-дикарбоновой кислоты (0,935 г; 2,5 ммоль) и монохлорида иода (0,81 г; 5 ммоль) в дихлорметане (5 мл) выдерживают в атмосфере азота при 15 С в течение ?4 ч. Реакционную смесь выливают в 10 -ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дополнительным количеством дихлорметана. Соединенные органические экс- 45 тракты промывают 5 -ным водным раствором тиосульфата натрия, водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очисткой остатка с помощью колоночной хро50 матографии (силикагель, элюент гексан: диэтиловый эфир=7:3) получают диастереоизомерную смесь диметилового эфира 2-(1-иодэтил)-2-(6-метокси-2нафтил)-1 3-диоксолан -4(R),5(R)-диУ

55 карбоновой кислоты (15 и 16) в соотношении 15: 16=60:40 (определено с помощью Н-ЯМР)(0,63 г; 2,26 ммоль, выход 50 ).

Диастереоизомер 15 (RRS) .

"Н-Я1Р (200 ИГцю CDC1 з-TMC),,Р ч, /млн.: 1, 80 (дублет, ЗН, .1=7 Гц, СН ); 3,44 (синглет ЗН СН 0); 3 84 (синглет, ÇH, CH 30) 3,90 (синглет, СН О); 4,58 (квартет, 1Н, J=7 ц, CHJ); 4,95 (АВ-квартет, 2Н 4 У=20,70, J=6 Гц, CH-CH); 7,8 вЂ” 8,0 (мультиплет, 6Н, ароматический протон), Диастереоизомер 16 (RRR) . Н-ЯИР (200 ИГц, CDCI-ТМС), сР ч./млн.: 1,80 .(дублет, ЗН, 1=7 Гц, СНз); 3,58 (синглет, ÇH, СН 0); 3,84 (синглет, ЗН, СН О); 3,90 (синглет, ЗН, CII5 0)s 4,58 (квартет, 1Н, J 7 Гц, СН-1); 4,78 (АВ-квартет, 2Н, дg=46, 04, J=6,8 Гц, СН-СН); 7,8 вЂ” 8,0 (мультиплет, бН, ароматические протоны).

Пример 19 ° Получение 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты из диастереоизомерной смеси диметилового эфира 2-(1-иодэтил)-2-(6-метокси-2нафтил)-1,3-диоксолан-4(R),5(В.)-дикарбоновой кислоты, К раствору диастереоизомерной смеси диметилового эфира 2-(1-иодэтил)2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты с соотношением изомеров 60:40 (1,6 г;

3,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при перемешивании в атмосфере аргона о при 15 С прибавляют трифторметансульфонат серебра (1,2 г; 4,8 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в темноте при 15 С в течение 3 ч, затем ее фильтруют и выпивают в воду. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия,, фильтруют и концентрируют под вакуумом.

Остаток растворяют в диоксане (5 мл) и прибавляют концентрированную

НС1. Смесь нагревают при 70 С в течеО ние 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические экстракты промывают водой и проводят обратную экстракцию

2 .-ным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу подкисляют концентрированной НС1 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют.

Выпариванием растворителя при пониженном давлении получают 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (0,59 г; 2,56 ммоль;.выход 80 ), 17

1598863

Диастереоизомер 17 (RRS) . Н-ЯМР (200 МГц, СИ;1э-ТМС), d ч./млн.: 1,66 (дублет, ЗН, J=7 Гц, CH ); 3,52 (синглет, ЗН, СН О); .3,88 (синглет, ЗН, CH 0) 4,48 (квар,тет, 1Н, J=7 Гц, СИВО; 4,96 (АВквартет,,2Н, g g =27,80, J=6,1 Гц, СН-СН); 7,2 вЂ” 8,0 (мультиплет, 5Н, ароматические протоны).

Диастереоизомер 18 (RRR) .

1Н-ЯИР (200 ИГц, С1гС1 >-ТМС), гР ч,/млн.: 1,62 (дублет, ЗН, T=7 Гц, СН ); 3,56 (синглет, ÇH, СН О);

3,87 (синглет, ЗН, CH O) 4,48 (квартет, 1Н, J=7 Гц, СНВг); 4,90 (АВквартет, 2Н, d4 =35,44, J=6,3 Гц, СН-СН); 7,2 вЂ” 8,0 (мультиплет, 5Н, ароматические протоны).

Соотношение диястереомеров 17 (RRS):18(RRR)=90:10, что подтверхдается превращением продукта в диасте40

50 т.пл. 154-155 С, (o(3 =-г 6, 02 (с=17., СНС1 ) . Соотношение энантиомеров (+) S (-) R=55: 45 по данным ЖХВД-анализа. 5

Пример 20. Получение диастереоизомерной смеси диметилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-окси-2нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты. 10

Раствор брома (5,12 г; 32 ммоль) в четыреххлористом углероде (5 мл) по каплям в течение 10 мин в атмосфео ре аргоня и при 15 С прибавляют к раствору диметилового эфира,2-этил-2- 15 (6-окси-2-нафтил)-i 3 -диоксолана4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (6 г;

16 ммоль) в четыреххлористом углероде (60 мл). Реакционную смесь выдерживают при 15О С в течение 2 ч и выли- 20 вают в 5Х-ный водный раствор тиосульфята натрия (200 мл). Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом.

Очисткой сырого реакционного продукта колоночной хроматографией (силикагель, гексан: диэтиловый эфир=

=1:1) получают диястереоизомерную смесь диметилового эфира 2-(1-бром- 30 этил)-2-(5-бром-б-окси-2-нафтил)-1, 3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (8 г; 15 ммоль; выход 93Х) в виде твердого соединения, Соотношение диястереоизомеров 17:18=90:10 по данным Н-ЯИР и ЖХВД-анализа, / т пл. 116-117 С. реоизомерную смесь 3 и 4 диметилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6метокси-2-нафтил)-1,3-диокеолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты по следующей методике: смесь продукта (0,52 r;

1 ммоль), карбоната калия (1,38 г;

10 ммоль), метилиодидя (0,426 г;

3 ммоль) и ацетона (10 мл) выперживают при перемешивянии при комнатной температуре в течение 4 ч, Реакционную смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом. Полученный таким образом остаток представляет собой диастереоизомерную смесь диметилового эфира-2-(1-бромэтил)-2-(5-Ором-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R)

5(R)- äèêàðáoíîâoé кислоты (0,479 г;

0,9 ммоль; выход 907.), с соотношением 3(RRS) 4(RRR)=90:10 (определено с помощью Н-ЯМР и ЖХВД).

Пример 21. Получение 2-{5бром-6-окси-2-нафтил)пропионовой кислоты.

Смесь диастереоизомеров 17 и 18 (0,57 г; 11 ммоль) в соотношении

90:10, гидроокиси натрия (0,132 r:

33 ммоль) и воды (20 мл) нагревают при 60 С н течение 2 ч. Реакциснную смесь охлялщяют до комнатной темпер. -. туры, подкисляют до pH i концен"рированной НС1 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические фазы промывают водой, сушат над суль:ратом натрия и концентрируют под вакуумом. Полученный таким образом остаток очищают хроматографией ня силикягеле, получая чистую 2-(5-бром-6--окси-2-нафтил)пропионовую кислоту (0,276 г; 0,935 ммоль; выход 85Е).

Соотношение .энантиомеров S:R=90:10 установлено анализом 1Н-ЯМР, проведенным по методике примера 4.

Пример 22. Получение 2-(1бромэтил) -2- (5-бром-6-окси-2-нафтил)1,3-диоксалан-4(К),5(К)-дикарбоновой кислоты, Смесь диястереоизомеров 17 и 18 (5,6 г; 0,0108 моль) в соотношении

90:10, воды (52 мл), метанола (30 мгг) и водного 10%-ного (вес.об.) раствора гидроокиси натрия (11,5 мл) выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 6 ч. После этого реакционную смесь подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические экстракты промывают во20

1598863 дой и сушат над сульфатом натрия.

Выпариванием растворителя под вакуумом получают диастереоизомеры 19 и 20 (4,8 г; 0,0098 моль; выход 90%) в соотношении 19:20=92:8.

Диастереоизомер 19 (RRS) . Н-ЯМР (90 МГц, СПС1 -ТМС), J ч,/млн: 1766 (дублет, ЗН, J=7 Гц, CH y); 4,63 (кнартет, 1Н, 7=7 Гц, CHBr); 4,93 (AB-квартет, 2Н, д 1=

=16,42, J=6,5 Гц, СН"СН); 7,23 вЂ” 8, 15 (мультиплет, 5Н ароматические протоны)у 8,27 (1Н, широкий, OH).

Пример 23. Получение 2-(5бром-6-окси-2-нафтил)пропионовой кислоты.

Смесь диастереоизомеров 19 и 10

2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-окси-2нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты (1,87 г; 3,6 ммоль) с соотношением 19:20=92:8, бикарбоната натрия (2,4 г; 28 ммоль) и воды (50 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч.25

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют до рН 1 с помощью б -ной НС1 и экстрагируют диэтилоным эфиром. Соединенные органические фазы промывают водой и 30 сушат над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя под вакуумом получают сырой продукт, к которому прибавляют диметоксиэтан (17 мл) и 12 н.

НС1 (17 мп). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч, охлаждают и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические фазы промывают водой и сушат над сульфатом натрия. 4п

Выпариванием растворителя под вакуумом получают остаток, который хроматографируют на силикагеле (элюент диэтиловий эфир: гексан=7:3). Таким способом получают чистую кислоту 45 (0,956 г; 3,24 ммоль, выход 90 ), Я) =+42,3 (c=i в ацетоне). Образец этерифицируют диазометаном. Мети- ловый эфир анализируют с помощью H-5MP (200 МГц) с использованием оптически активного агента сдвига.

Соотношение энантиомерных кислот (+)S:(-)R=98:2.

Пример 24. Получение диметилового эфира 2-(1-бром-2-метилпропил)-.

2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолана-4(R), 5(К)-дикарбоновой кислоты.

Раствор брома (8,06 г; 0,05 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (18 мл) н течение

75 мин прибавляют к раствору диметилового эфира 2-(4-хлорфенил)-2-(2метилпропил)-1,3-диоксолан-4(R),5(R)вЂ” дикарбононой кислоты (18,0 г;

0,05 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (180мп), к которому предварительно добавляют метансульфокислоту (3,6 г; 0,038 моль) и проводят реакцию в инертной атмоо сфере при перемеиивании и 15 С. Через

1 ч при 15оС смесь вылинают в 10%-ный раствор карбоната натрия (400 мп) при интенсивном перемешивании. Экстрагируют метиленхлоридом (2х250 мп). Органическую фазу промывают водой (2х х400 мл) и сушат над сульфатом натрия.

После выпаривания растнорителя при пониженном давлении получают остаток (20,5 г), который содержит два диастереоизомера диметилового эфира 2(1-бром-2-метилпропил)-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (21 и 22) в соотношении 2 1:22=97:3 (соотношение определено Н-ЯМР (300 МГц) и подтверждено

ЖХВД-анализом).

Перекристаллизацией из н-гексана (60 мл) получают диастереоизомер 2 1 (13,6 г; 0,031 моль, выход 62,5 ). который является чистым по данным

"Н-ЯМР-анализа (300 МГц).

Диастереомер 2 1 (RRS) .

"Н-Я :1Р (300 ИГц, С11С1 з-ТМС), ч. /млн.: О, 93 (дублет, ЗН, J=á, 9, Гц, CH з); 0, 98 (дублет, ЗН, Л=б, 6 Гц, CH ); 170 (мультиплет, 1Н, Л си- см =

1сн-сн,=" 6 Гц. сн-Снз=

=б, 9 Гц, СН); 3, 59 (синглет, ЗН, CHÄ-O); 3,85 (синглет, ЗН, СН, О); 4 ° 28 (дублет, 1Н, 1=1,8 Гц, CHRr); 4,87 (АВ-квартет, 2Н, J=6,2 Гц, СН-СН>

7,3 вЂ” 7, 5 (АА ВБ, 4Н, ароматические протоны)., l

ЖХВД-анализ проводят на:приборе

Хъюллет-Паккарда, модель 1090, с Уфдетектором с варьируемой длиной волны (модель 1040 ДАД), при условиях анализа: колонка BROMNLEE LA3S RP8 (5 мкм) со сферическим носителем; 250х4,6 мм (внутренний диаметр); растворитель А (бидистиллированная вода); растворитель В (метанол); поток 1,7 мл/мин; содержание растнори

Способ получения оптически активных @ -арилалкановых кислот

Патент 1598863