Способ получения производных 1,4-дигидропиридина

Способ получения производных 1,4-дигидропиридина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных 1,4-дигидропиридина, в частности получения соединений общей формулы 3-NO<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>-CH-C[C(O)OCH<SB POS="POST">3</SB>]=C(CH<SB POS="POST">3</SB>)-NH-C(CH<SB POS="POST">3</SB>)=C-C(O)-O-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>-4-YR<SB POS="POST">1</SB>, где Y=-O- иои -NH-

R<SB POS="POST">1</SB> - группа A<SB POS="POST">1</SB> или A<SB POS="POST">2</SB>, т.е. A<SB POS="POST">1</SB>- -CH<SB POS="POST">2</SB>-(CHOH)<SB POS="POST">P</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>OH

A<SB POS="POST">2</SB> - -CH-CH(CH<SB POS="POST">2</SB>-OH)<SB POS="POST">2</SB> при P=0 или 1, N=1 или 2, проявляющих антигипертензивную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединения формулы 3-NO<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>-CH-C[C(O)OCH<SB POS="POST">3</SB>]=C(CH<SB POS="POST">3</SB>)-NH-C(CH<SB POS="POST">3</SB>)-C-C(O)-O-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>-4-Y-R<SB POS="POST">1</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB> - -A<SB POS="POST">1</SB> или A<SB POS="POST">2</SB>, т.е. A<SB POS="POST">1</SB> - -CH<SB POS="POST">2</SB>-(CH-OG<SB POS="POST">1</SB>)<SB POS="POST">P</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-OG<SB POS="POST">2</SB> и A<SB POS="POST">2</SB> - -CH<SB POS="POST">2</SB>-CH(CH<SB POS="POST">2</SB>-OG<SB POS="POST">1</SB>)<SB POS="POST">2</SB>, где G<SB POS="POST">1</SB> и G<SB POS="POST">2</SB> - (независимо) - H или бензил, но при условии, что один из них H, или G<SB POS="POST">1</SB> + G<SB POS="POST">2</SB>) - -C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB> - или соседние G<SB POS="POST">1</SB> и G<SB POS="POST">2</SB> вместе образуют группу -C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-. Из указанного вещества удаляют защитную группу обработкой разбавленной HCL в протонном растворителе в случае, когда G<SB POS="POST">1</SB> и G<SB POS="POST">2</SB> или соседние G<SB POS="POST">1</SB> и G<SB POS="POST">2</SB> образуют группу -C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-, либо проводят дезалкилирование в условиях каталитического гидрирования, когда G<SB POS="POST">1</SB> и/или G<SB POS="POST">2</SB> означают бензильную группу. Новые вещества малотоксичны и проявляют активность в дозах 1-20 мг/кг. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) (51)5 С 07 1) 211/82, 211/90//

//А 61 К 31/445

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИРМ пРН ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА (57) Изобретение касается производных

1,4-дигидропиридина, в частности получения соединений общей ф-лы

3-NP>-С Н -СН вЂ” С(С(0)ОСЩ=С(СНз) — NH-C(CHg)=С-С(0 -О-(СН 111 C6Hq- " Л(1 °

3 - 02-С,Н,-СН-С(С(0) ОСНОВ=С(СН,1- NH С(СН,)=С-С(0)-0-(СН, „-С6Н - t-У-И1, Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений, н частности производных

1,4-дегидропиридина общей Аормулы (21) 4023644/?3-04 (22) 10,02.86 (31) 700439 (32) 11.02.85 (33) US (46) 07.10.90. Бюл. Р 37 (7 1) Синтекс (И.С.А.) Инк. (US) (72) Робин Дуглас Кларк (VS) и Моисей

Майкл Повжитков (53) 547.822.07(088.8) (56) Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Сингде Y—

-О- или †)(Н вЂ ; R †. группа A или А т.е. А„- -СН вЂ” (CHOH) — CH

-CHq-CH(CH — ОН) при р=О или 1, п=1 или 2, проявляющих антигипертензив( где Р., А, или А, т.е. А, — -CH -(СН-ОС„),,—

-Сн,-ж, и Л, — -СН,-СН(СН;ОО,),, где Г и С (независимо) — Н или бен1 эил, но при условии, что один иэ них

Ф Н, или (Г +С.,) С(СН ) или со седине Г, и Г, вместе образуют группу =С(СН ) †. Из указанного вещества удаляют эащитпую группу обработкой

2 тетические методы органической химии. — M.: Химия, 1982, с. !43.

Машковский М.Д. Лекарственные средства. — М.: Медицина, 1986, т. I, с ° 429, .95. ную активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных и.менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединения ф — лы разбавленной НС1 в протонном растворителе в случае, когда Г и (или 1 соседние Г, и, образуют группу

=C(CII ) вЂ, либо проводят деэалкилирование в условиях каталитического гидрирования, когда С, и/или О означают бенэильную группу. Новые вецества малотоксичны и проявляют активность в дозах 1-20 мг/кг. 3 табл.

1598870

О сн,оос соо-(сн, -©тр

I с 3 с 3

Н

1 где Y — группа -0-, — группа формулы А, или А, где А — -CH (CH )H) р -CH

А — -СН,-СНГ<,ц »17„ где р=0 или 1;

n=1 или 2, проявляющих антигипертензивную ак- 15 тивность, что может найти применение в медицине.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения соединений, проявляющих 2Р высокую антигипертензивную активность. при низкой токсичности.

Пример 1. Раствор 21 г 2,6-ди- метил-3-метоксикарбонил-4-(3-нитро- фенил)-5-(2-(4-(2,?-диметил-1,3-диок- 25 салан-4-ил)метоксифенил1этоксйкарбонил)-1,4-дигидропиридина в 150 мл ацетона и 50 мл воды обрабатывают

10 мл соляной кислоты, после чего смесь кипятят 6 ч. После добавления 3р

500 мл воды смесь экстрагируют эфиром.

Эфирный слой высушивают над На 80 и после испарения растворителя полученное масло очищают хроматографией умеренного давления на силикагеле (907 этилацетата в гексане) с получением

12 r 2,6-диметил-3-метоксикарбонил-4(З-нитрофенил)-5-(2-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)этоксикарбонил)-1,4дигидропиридина (I) в виде густого 4р масла, кристаллизующегося при промывании .этилацетатом, т.пл. 117-118 С. о

Найдено, %: С 61 42; H 5,76;

N 5,31.

Вычислено, 7: С 61, 59; Н 5, 74;

N 5,32.

Пример 2. Аналогично примеру 1,но с использованием вместо 2,6диметил-3-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-5-12-(4-(2,2-диметил-1,3-диоксалан-4-ил)метоксифенил этоксикарбонил )-1,4-дигидропиридина соответствующих исходных соединений, получают следующие соединения:

1 — 2,6-диметил-3-метоксикарбонил4-(3-нитрофенил)-5-(4-(3,4-дигидроксипропокси)фенил)метоксикарбонил-1,4дигидР опиридин, ИК: 3600 -3 100, 1 680, 124 см- ;

2 — 2,6-диметил-3-метоксикарбонил4-(3-нитрофенил)-4-13-(4-(2,3-дигидроксипропокси) -фенил)пропоксикарбонилj—

1,4-дигидропиридин, т.пл.121-124 С;

3 — 2,6-диметил-3-метоксикарбонил4-(3-нитрофенил)-5-(4-(1,3-дигидроксипропокси)фенил)метоксикарбонил-1,4дигидропиридин, т.пл. 58-60ОС;

4 — 2,6-диметил-3-этоксикарбонил-4(З-нитрофенил)-5-f2-(4-(1,3-дигидроксипропокси)фенил3 этоксикарбонилf-1,4дигидропиридин, T ° tryer. 56-58 С;

5 — 2,6-диметил-3-метоксикарбонил—

4-(3-нитрофенил)-5-f 2-С4-(2-гидроксиметил-3-гидроксипропокси)фенилДэтоксикарбонил}-1,4-дигидропиридин, ЯМР (CDC1 ) 2,3 (синглет, ЗН), 2,34 (синглет, 3Н), 2,85 (мультиплет, 2Н), 2,65 (синглет, ЗН), 3,92 (дублет, 4Н), 4, 1 (дублет, 2Н), 4,25 (триплет, .2Н), 5,04 (синглет, 1Н), 6,8 (дублет, 2Н), 7,05 (дублет, 2Н), 7,35 (триплет, 1Н), 7,5 (двойной триплет, 1H), 7,95-8,05 (мультиплет, 2Н); б — (а+)-2,б-диметил-3-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-5-12-(4-(2,3дигидроксипропокси)фенил3этоксикарбонил1-1,4-дигидропиридин (1а-, -33 5 )7 — (а-)-2,6-диметил-3-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)"5-(?-(4-(2,3дигидроксипропокси)фенкл) этоксикар-. бонкп 1,4-дигидропиридин (1а-, Ы,=

=-28 )y

8 — (Ь+)-2,6-диметил-3-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-5-12-(4(2,3-дигидроксипропокси)фенил)этоксикарбонил -1,4-дигидропиридин (1Ь+, Q =+29,24);

9 — (Ъ-) -2,6-диметил-3-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-5- 1?-j4-(2,3дигидроксипропокси)фенил этоксикарбонил)-1,4-дигидропиридин (1Ь-, o(+=

=+34 )

Пример 3. В соединениях формулы (II), защищенных в виде бензиловых простых эфиров, защитную группу удаляют следующим образом.

Раствор 6,2 r 2,6-диметил-3-мето" ксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-5-(2-(4(2-бенэилоксиэтокси)фенил)этоксикарбонилj-1,4-дигидропиридина в 100 мл этанола гидрируют 18 ч под давлением

50 фунт/дюйм (3,.5 ати) в присутствии, 0,5 r 103-ного палладия на угле. Полученную смесь фильтруют и после ис5 15988 парения фильтрата получают 2,6-диметил-3-метоксикарбонил-4-(3-нитрофе-. нил)-5-(2-(4-(2-гилроксиэтокси)фенил этоксикарбонил-1,4-дигидропиридина, т.пл. 133-135 С.

Пример 4. Аналогично приме" ру 3, но с использованием вместо 2,6диметил-3-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-5-(2- 4-(2-бензилоксиэтокси)феннл)этоксикарбонил -1,4-дигидропиридина соответствующих исходных соединений получают следующие соединения:

1 — 2,6-диметил-3-метоксикарбонил4-(3-нитрофенил)-5-12-(4-(2-гидроксиэтиламино)фенил) этоксикарбонил)- t,4дигидропирипин, т.пл. 102- t04 .С;

2 — 2,6-диметил-3-метоксикарбонил4-(3-нитрофенил)-5-12-(4-ди(2-гидроксиэтил)аминофенил3этоксикарбонил)-, 29

1,4-дигидропиридин, т..пл. 90-92 С.

Биологические испытания.

Опыты на спонтанно гипертонических крысах. Двадцать четыре предварительно тренированные взрослые мужские 25 особи спонтанно гипертонических крыс распределяют на 6 групп (4 зверька в группе) с примерно одинаковым средним систолитическим кровяным давлением.

После этого 6 групп изучают в одновре-30 менных двухдневных опытах по отбору соединений.

Каждой группе произвольно назначают испытуемые соединения. Пять групп получают потенциально противогиперто- 35 нические средства и одна контрольная группа получает только носитель (воду и твин).

Примерно эа 17 ч перед первым днем щ дозировки иэ клеток крыс удаляют пищу.

В утро первого дня группе в 4 крысы перорально вводят (через желудочный зонд) 12,5 или 25 мг/кг соединения формулы (I), растворенного (суспендированного в воде) с 2-3 каплями твин80 с помощью гомогенизатора в такой концентрации, что 0 1 мл раствора приходится на 10 г массы тела. Через 4,5 ч после введения дозировки пищу возвра-. gp щают в клетки и оставляют на 2,5 ч, после чего пищу снова убирают. Утром второго дня крысам описанным способом снова вводят дозировку соединения.

Сразу же после введения дозировки крыс 55 заключают в фиксаторы и помещают в нагретую камеру (30+1 С) на 4 ч. Нормальное кормление возобновляют в конце опыта на второй день.

70 6

Систолическое кровяное давление (т.е. давление при появлении первого пульса) регистрируют с помощью фотоэлектрического датчика. Копчиковые артерии у 3 крыс (из группы, находящейся в горизонтальном положении) одновременно закрывают с помощью хвостовых манжет, в которых автоматически насосом создают давление в 300 мм Hg„ которое затем сбрасывают. Кривую давления и хвостовой пульс одновременно регистрируют с помощью самописца.

Записывают четыре последовательных сигнала (с интервалом в 30 с) для каждой крысы через 1,2,3 и 4 ч.после введения соединения. Аналогично проводят испытания и для каждой последовательной группы в горизонтальном положении.

Подсчитывают среднее систолическое кровяное давление (С1Я) для каждой крысы в каждом наблюдаемом значении . времени. Использованием одностороннего анализа с дисперсным критерием сравнивают СКД зверьков в каждой дозироночной группе с СЩ зверьков в контрольной группе (только носитель) в каждом наблюдаемом отрезке времени.

Соединения, показывающие р 0,05 в любом наблюдаемом отрезке времени, считают проявляющими значительное противогипертоническое действие. Соединения, снижающие кровяное давление на 20 мм Hg или более от контрольных значений во всех четырех наблюдаемых отрезках времени, рассматривают как заслуживающие дальнейшего исследования. В этих случаях измеряют сердцебиение и испытывают на значительные изменения сердцебиения по сравнению с контрольными измерениями, используя для этого двухвостовой способ испытания. Давление также регистрируют через 1,2,3 и 4 ч после дозировки на первый и второй день. Испытанные в опытах предлагаемые соединения прояв.ляют пративогипертоническую активность (см. табл. 1).

II. Эхокардиография в опытах на собаках. Отбирают группу беспородных собак массой 18-25 кг для созданиячетких изображений, которые можно по.лучить на них с помощью ультразвуко-.. вой эхокардиографии в двух измерениях (2ИЭ). Из отобранной группы собак используют двумя способами с применением 2ИЭ. В первом случае собак анестезируют, во втором случае они нахо-.

1598870 дятся в сознании и не подвергаются действию успокаивающих средств.

В обоих случаях в небольшое ответвление бедренной артерии через .разрез в артерии вводят канюлю в виде заполненной водой трубочки, связанной с датчиком давления. B случае собак, находящихся с сознании, разрез бедренной артерии анестезируют местно с помощью подкожной инъекции лидокаина. Такой датчик дает возможность регистрировать давление. Кровяное давление и ЭКГ регистрируют на двухканальном самописце. 15

В правое подбрюшье в четвертом или пятом межреберном пространстве помещают ультразвуковое сканирующее устройство, связанное со специальным преобразователем на 3 мкГц, создающим 20

2ИЭ-изображения. Такие изображения включают вид вдоль длинной оси левого желудочка, обозначенного в виде одновременной изображаемой верхушки, митрального клапана и .круглого лево- 25 го предсердия, по короткой оси получают изображение аосочкового мышечного слоя. Для дальнейшего анализа все изображения записывают,.на видеопленку. Анализ проводят с помощью компьютиризованной графической программы, связанной с видеомагнитофоном и хранилищем информации.

В первом случае собак анестезируют

J с помощью барбитала натрия. Их помещают на правый бок на станке, позволяющем осуществлять доступ через разрез в правое подбрюшье. В ходе дневного опыта собакам внутривенно вводят дозировки в 50, 100, 200 и 500 мг/кг 40 предлагаемого соединения. Соединения растворяют в смеси дистиллированной воды с диметилацетамидом (2:1). Для каждой дозировки получают контрольные значения и измерения проводят через 45

3,5, 10, 15 и 30 мин после введения каждой дозировки.

Во втором случае собак обучают спокойно стоять несколько часов в станке.

Правое подбрюшье этих собак доступно через находящуюся в станке кнопочную панель. Внутривенно вводят дозировки

200 и 250 мг/кг предлагаемого соеди-, нения, растворенного в смеси дистиллкрованной воды с зтанолом (7: 1), а также дозировки 150 и 100 мг/кг соединения, растворенного в смеси дистиллированной воды с диметилацетамидом (3:1). Кроме того, перорально вводят

I дозировки в 5,2, 1 и 0,75 мг/кг соединения в желатиновых капсулах. Перед каждой дозировкой получают контрольные значения. При внутривенном введении дополнительные измерения проводят в интервалы в 5, 10 15,30,45 и 60 мин после введения каждой дозировки. При пероральном введении дополнительные замеры получают в интервалах 10,20,30, 45,б0,75,90,105,120 и 180 мин после введения каждой дозировки. В проведенном опыте предлагаемые соединения показали положительную активность.

А. Опыты на анестезированных собаках. Беспородных собак массой 14- .

21 кг анестезируют с помощью пентабарбитала натрия (35 мг/кг, внутривенно),.после чего им вводят канюлю и вскрывают грудь в левом пятом межреберном пространстве. Животные имеют датчики для измерения следующих параметров: систолического, диастолического и среднего кровяного давления, скорости сердцебиения, давления в левом желудочке, значения dp/dt max в левом желудочке, легочного капиллярного клиновидного давления, центрального венозного давления, минутного объема сердца, соматического сосудистого сопротивления, силы сжатия и венечного кровяного патока.

Давление в левом желудочке измеряют с помощью катетера Миллара с микронаконечником. Электронный разбаланс этого сигнала дает значения dp/dt max.

Систолическое, диастолическое, усередненное кровяное давление и центральное венозное давление получают с по- . мощью заполненного жидкостью датчика давления !Чтатхэма. Минутный объем сердца и легочное капиллярное клиновидное давление измеряют с помощью катетера Свона-Ганца, связанного с датчиком давления 1!1татхэма; заполненного жидкостью, .и цифровым компьютером. Силу сжатия измеряют с помощью монометрической дуги Уолтона-Броуди, вшитой в левый желудочек. Соматическое сосудистое сопротивление подсчитывают на основе измерений минутного объема сердца и кровяного давления.

Эпикардиальный кровяной поток замеряют с помощью электромагнитного датчика потока (производство компании

Каролина Медикл Электроникс). Миокардиальный кровяной поток замеряют с помощью микросфер с меченными атомами 5: >> Sr 1 Се "> Бп Cr 4 Бс) .

1598870

Данные обрабатывают с помощью гаммасчетчика модели Паккард 3500 и многоканального микроаналиэатора модели

Канберра и анализируют с помощью компьютера.

Предлагаемое соединение готовят для введения в диметилацетамиде (в качестве носителя) или соленом растворе для внутривенных инъекций, или в диметилацетамиде и воде для внутридуоденального использования. Проводят соответствующие контрольные измерения.

Одной группе животных внутривенно вводят предлагаемое соединение в следующих дозировках: 25,50, 10,200 и 500 мг/кг. Указанные параметры замеряют по меньшей мере через 30 мин после каждой дозировки.

Другой группе животных предлагаемое соединение вводят в вену для выявления непосредстненного местного .дейстния соединения. Все указанные параметры замеряют через 10-15 мин 25 после введения лекарства (эа исключением радиоактивного метода для измерения миокардиального кровяного потока). Применяемые дозы составляют

1,2,5, 10 и 20 мг/кг. 30

Полученные данные суммируют при усереденных значениях стандартное отклонение от среднего значения. Там, где указано, проведена статистическая обработка на основе парного и непарного t-анализа Стьюдента.

В табл. 1 †. 3 приведены результаты опытов. !

Как видно иэ приведенного предлагаемые соединения активны. б

Формула изобретения

Способ получения производных 1,4- дигидропиридина общей формулы 45 сн,оос соо-(сн,1„-©- в, снз х снэ

Н где Y — группа -О-, -NH-;

Rq — группа формулы А, или А, где А — -СН -(CHOH-) -CH ОН;

А, — -СН,-СН (СН,ОН4 ю гдер=0или1;

n-=1 или 2, отличающийся тем, чтов соединении общей формулы

N02

If сн,оос соо-(сн,1„-©-уд, I сн,х сн, где Y — - группа -О-, -NH-;

R, — группа формулы А, или А, где А, — -СН -(СНОС,) -СН ОС, . А - -CH -СН(СН ОГ )

1 2 . ю р имеет укаэанные значения;

G, и С - независимо друг от друга нодород или бензил, при условии, что один иэ них обязательно отличен от водорода, или С, и G вместе образуют группу формулы =С(СН ), или з г соседние Г, и G нместе обт разуют группу Формулы (В) j удаляют защитную группу обработкой разбавленной соляной кислотой н протонном растворителе, н случае, когда

С, и С или соседние С, и Г, образуют группу =.С(СН ), либо в случае, когда

G, и/или С вЂ” бензильная группа, деэалкилированием в условиях каталитического гидрирования.

1598870

Таблица 1 о-(сн, „-©

YRi

3(: Щ

Процент снижения от исходного кровяного давления через, ч.Доза, мг/кг

R, 1 2 3 4 сн он

Снг СН сн он

-СН -СН ОН и-NO СН

1 12 5 39 27 25 18

2 12,5 38 26 31 25 м-NOc СН

-СН -СН-СН q ан ЬН

n-NOz CH о 2 10 41 16 27 26

Таб лица 2

3С

Соеди нение снз 2

СН9 2

СН 2 (НС1-соль)

Снз 2

Таблица 3

Контроль бра **, мм Hg/ñ, через

Соеди нение

СО*, л/мин, через

Доза, мг/кг

5 мин 10 мин 15 мин Конт- 5 мин 10 мин 15 мин роль

-СН -СН-(СН ОН)

-сн,-он-(сн,он), -(сн ) он

-(сн,),он

-(СН () СОН сн,он

1 10 1,57

25 1,78

50 1,91

100 1,49

200 2,03

500.. 2,66

2 10 1,98

25 1,83

1,39 1,56

1,55 1,73

1,64 1,91

1,34 1,52

1,44 . 2,16

1,56. 2,85

1,94 2,00

1,87 1, 90

О о

О

NH .о м-NO@ м-NO м-NO

M-NO

1 м-NO т

1,55

19 79

1,76

1,51

1,90

2,37

1,87

1830 2070

2070 2265

2100 2220

1560 1725

1680 2280

1605 3000

2640 2655

2565 2715

2010 2070

2250 2205

2160 1830

1635 1860

2220 1995

2910 2565 . 2640 2565

2580 2580

1598870

Продолжение табл.3dp/dt**, мм Hg/ñ, через

CO*, л/мин, через

Доза, мг/кг

Контроль

Соеди кение

5 мин 10 мин 15 мин

Контроль

5 мин 10 мин 15 мин

40 1.0

4194

5085

3,13

4,34

4,11

3,23

4,69

3,89

*Минутный объем сердца.

**Степень сжимаемости или изменения давления в левом желудочке.

***Соединение испытано в интервале 5-20 мг/кг, вводится собакам внутрипуоденально, никакого токсичного действия не отмечено. Все дозировки внутривенно.

Составитель Н.Банникова

Редактор С,Пекарь Техред Л.Олийнык Корректор Н.Ревская

Заказ 3076

Тираж 322 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 101

100

200

500

3 25

100

200

4 25

100

200

5*** 25

100

200

500

1, 15

i 07

0,97

1,09

1,86

1,70

1,85

1,31

1,35

1,53

1,44

1,56

2,31

2,30

2,63 2,66

2,26

1,20

1,19

1,31

2,07

2,54

2,29

2,61

1,97

1,48

1,83

2,08

2,22

2,73

2,73

3,19

4,22

3,89

1,08

1, 1 0

1,17

1,74

2,41

2,21

2,30

2,05 I, 55

1,71

1,89

2,26

1,07

1,07

1,09

1,51

2,26

2,10

2,26

1,75

1,53

1,68

1,73

1,95

1780 1860

1785 2010

1785 2040

1830 3060

2520 2940

2100 2610

2160 2880

1740 2760

1920 2010

2100 2250

2040 2280

2010 2265

2910 3345

2960 3300

3040 4020

3287 4551

2745 4220

4420

2235