Способ получения производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров или фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты

Способ получения производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров или фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных хинолина, в частности получения соединений общей формулы I @ , где A - галоген или -N-CH<SB POS="POST">2</SB>-chr<SB POS="POST">2</SB>-NR<SB POS="POST">1</SB>chr<SB POS="POST">3</SB>-chr<SB POS="POST">4</SB>

R<SB POS="POST">1</SB>-H, CH<SB POS="POST">3</SB>, C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>

R<SB POS="POST">2</SB> - H, CH<SB POS="POST">3</SB>, CF<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> равны или различны -H или CH<SB POS="POST">3</SB>, или фармацевтически приемлемых солей, например аддативных солей кислоты, проявляющих антибактериальную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией аммиака с соединением формулы I, где карбоксил замещен Y-H или низший алкил, а вместо NH<SB POS="POST">2</SB> имеется галоид. При необходимости полученное соединение гидролизуют в кислоту. Целевой продукт выделяют в виде кислоты либо в виде нужной соли. Новые соединения малотоксичны - ЛД<SB POS="POST">50</SB> более 2000 мг/кг и имеют лучшую, чем известные вещества, активность. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (3l) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

С(0 0H (7) N где А — галоген или

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГККТ СССР

1 (21) 4203548/23-04 (62) 4028442/23-04 (22) 27.10.87 (23) 27.10.86 (31) 242257/85; 285323/85) 32627/86 (32) 29 ° 10 851 17 ° 12.85> 17 ° 02 ° 86 (33) JP (46) 07.10.90. Бюл. Ф .37 (71) Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд. (ЛР).

1 (72) Юн-Ичи Мацкмото, Теруюки Миямото, Хироси Эгава и Синичи Накамура (JP) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Бюлер К., Цирсон Д. Органические, синтезы. ч. 1. — M.: Мир, 1973, с. 504. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИ. ЕМЛЕМЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ФАРМАЦЕВ-..

ТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается производных хинолина, в частности получения сое-. динений общей A-лы

Изобретение относится к способу получения новых соединений хинолина, проявляющих высокую антибактериальную активность.

Цель изобретения — синтез новых соединений ряда хинолина, обладающих более высокой активностью, чем структурные аналоги с тем же видом активности.

Пример 1. Получение 5-амино1-циклопропил -6,8-дифтор-7-(3-метил-, (51)5 С 07 D 215/22, 401/04//

//А 61 K 31 /4 7

Х СН2 CHRIS NB1CHRg CHR 4

R, — Н СН1СН R7 Ht СПЗ1СР3

R и R — одинаковы или различны, Н или СН, или их фармацевтическиприемлемых солей, например аддитивных солей кислоты, проявляющих антиба..артериальную активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых бо-. лее активных веществ укаэанного клас= са. Синтез ведут реакцией аммиака с соединением ф-лы Т, где карбоксил замещен Y — Н или низший алкил, а вместо NH имеется галоид. При необходимости полученное соединение гидролиэуют в кислоту. Целевой продукт вь(пе" ляют в виде кислоты либо в. виде нужной соли. Новые соединения малотоксичны — go более 2000 Mr/кг и имеют большую, чем известные вещества, активность. 5 табл. 1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновой кислоты.

Смесь 1-циклопропил-5,6,8-трифтор7-(3-метил-1-пипераэинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты ,(150 мг) и 28Х-ного водного аммиака (15 .мл) нагревают при 100 С 48 ч в запаянной трубке. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют хлороформом. После высу1598873 шинания экстракт выпаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола, чтобы получить

5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7(З-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (93 мг), т.пл. 251-253 С.

П р к м е р 2. Получение 5-амино1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пипера- 1р зинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты.

По способу, описанному в примере 1, 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 15

3-карбононая кислота взаимодействует с аммиаком н этаноле в запаянной трубке для получения 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4диг ðo-4-оксохинолин-3-карбоновой 20 кислоты, т.пл. 263-264 С.

Пример 3, Получение 5-амино1-циклопропил-б,8-дифтор-7-(4-метил1-пипераэинил)-1,4-дигидра-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 5

По способу, описанному в примере

1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(4-метил-1-пипераэинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбононая кислота взаимодействует с аммиаком в диметилформами-30 де в запаянной трубке для получения

5-амино-1-циклопропил-б,8,7-(4-метил1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбононой кислоты, т.пл. 254255 С. . Пример 4. Получение 5-бенэиламино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4метил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Смесь 1-циклопропил-5,6,8-трифтор- 40

7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,0 r), бензиламина (420 мг) и пиридина (5 мл) нагревают при 100-110 С

3 ч. Реакционную смесь выпаривают до- 45 суха при пониженном давлении. После добавления воды к остатку смесь подкисляют 107.-ной водной уксусной кислотой и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и выпаривают. Получаю-50 щиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира, чтобы получить 5-бензиламино-1-циклопропил-6,8дифтор-7;(4-метил-1-пиперазинил)-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбононую

55 кислоту (730 мг), т.пл. 132-133 С °

Пример 5. Получение этилового эфира 5-бензиламино-1-циклопропил6, 7, 8-трийтор-1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 1-циклопро-.. пил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбононой кислоты (28,2 r), полученного н примере (стадия 2), бензиламина (9,8 мл), безводного карбоната калия (23,6 r) и ацетонитрила (140 мл) нагревают при 100-110 С н течение 1 ч, чтобы получить этиловый эфир 5-бенэкпамино1-циклопропил-б,7,8-трифтор-1,4-ди-. гидро-4-оксохиноЛин-3-карбононой кислоты (21,4 г), который перекристаллизовынают из этанола, т.пл. 134135 С.

Хемотерапевтические актинности соединений предлагаемого изобретения представлены в примерах 6-9, описанных ниже, Испытанные соединения включают соединение 1: 5-амико-1-циклопропил-б,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбононая кислота; соединение 2; 5амико- 1-циклопропил-б,8-дифтор-7(3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 3: 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил)—

1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 4: 5-амино-1циклопропил-б,8-дифтор-7-(4-метил-1пиперазинил)-1,4-дигидро — 4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 5: 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-этил-1-пиперазинил)-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 6: 5-амино-1циклопропил-6,8-дифтор-7-{3-фторметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение A: 5-амино-1-этил-б,8-дифтор7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (известное)

Щ О

СООН

HN N N

Г

С2Н5

Пример 6. Антибактериальная активность ин витро представлена в табл. 1. Числа в табл. 1 показывают

1 минимальные концентрации ингибирования (МКИ), р г/мл, вычисленные для свободного основания. Минимальная

159887 концентрация ингибирования была опре= делена с помощью известного метода . двукратного разбавления агара с использованием агара Мюллера-Хинтона.

Одна целая петля выращенной за ночь культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Мюллера-Хинтона была инокулирована на десятимиллилитровые агарные слои в чашках Петри, содерТ а б л и ц а 1

Штамм

Соединение

1 2 3 4 5 6 А

0,05

0,05

0,05

0 05

0,1

0,05

0,025

0,025

0,05

0,1

0,025 0,2

0,0125 0,2

0,0063 0,2

0,025 0,39

0i025 0,39

0,1

0,05

О, 025

0,05

0,1

О, 025

0,0125

0>0125

О, 025

0,05

0,05

О, 025

0,0125

О, 025

0,05

О, 0125

О, 025

0,1

0,1

0,2

О, 0063 0,2

0,05 0,39

0 05 0,78

0,2 0,78

0,1 3,13

0,025

0,1

0,2

0,2.

0,39

О, 0125

0,05

0,2

0,39

0,39

О, 0125

0,05

0,2

0,2

0,39

0 05

0,1

0,2

0,2

0,39

Лечение. Четыре раза, немедленно, 6, 24 и 30 ч спустя после заражения в случае Streptoc.pneumoniae 1. Дважды, немедленно и 6 ч спустя после эа35 ражения в случае других микроорганиз-. мов.

Наблюдение. В течение 14 дн. в случае Staphylococcus aureus 505774 и

Streptococcus pneumoniae 1 neufeld.

В течение 7 дн. в случае других микроорганизмов.

Пример 7. Ин виво эффективность против систематических инфекций у мышей представлена в табл. 2.

Каждое из соединений растворяют в диониэированной воде. Каждый из растворов вводят орально мышам, зара.— женным кая лым из испытуемых микроорганизмов при показанных ниже условиях, и усредненную эффективную дозу (ЭЛ ) вычисляют с помощью зондируемого анализа. Цифры в табл. 2 показывают значения ЭД О, мг/кг, вычисленные для свободного основания.

Экспериментальные условия.

Мыши: самцы мьппей (ddY — S) весом примерно 20 г. Инфекция: Staphylococcus aureus 50774. Внутривенное заражение 5х10ь клетками на мьппь, суспендкрованными в физиологическом растворе Streptococcus pneumoniae 1 neufeld.

Внутрибрюшинное заражение 3x10 клетками на мышь, суспендированными в жидкой среде на основе настоя сердцевины головного мозга Streptococcus pyonenes 12. Внутрибрюшинное заражение с примерно 5х10 клетками на мьппь, суспендированными в жидкой среде триптосои с 47 муцина.

Таблица2

Соединение

1 t А

Шт™м

1,35

S.aureus 50774

1 neufeld

S.pyogenes A65

P.aeruginosa 12

10,9

5,26 >25

1,11 15,0

Пример 8. Антимиконлазматическая активность соединения I представляется в табл. 3. Цифры в таблице показывают минимальные концентрации ингибирования (МКИ), р г/мп, вычисленГрамм-положительные

St.aureus 209 P JC-1

St.aureus 50774

St.aureus 80

St.epidermidis 8

St.subtilis PCI 219

Грамм-отрицательные

Ас.calcoaceticus P-6901

Е.coli P-51213

Al faecalis P-7001

P.aeruginosA 12

М.bovis P 7101

3 6 жащих лекарство. Бактериальная иноку.-. ла содержит приблизительно 10 колонию-образующих единиц. Бактериальный рост наблюдают после 20-часового выращивания при 37 С. МКИ быпа определена в виде низшей концентрации лекарства, которая предотвращает видимый бактериальный рост.

1598873

Соединение Х

Штамм

0,025

0,2

0,05

0,0063

0,2

О, 0125

0,1

0,1

0,2

Мас.

CH-19299

PG-21

РС-18

PG 21

CH-20247

PG-8

Г-230

BST-7

M.ðnåumonI.àå

M.orale

M.hominis

M.fermentans

M.salivarium

М.buccale

А.laidlawii

M.arginini

М.hyorhinis

Пример 9. Антибактериальная активность соединения I против Campylobacter j ejuni представлена в табл.4.

Цифры в таблице показывают минимальную концентрацию ингибирования (МКИ), р г/мл, вычисленную для свободногб основания. Минимальная концентрация 45 ингибирования определена с помощью метода двукратного разбавления агара, при использовании содержащего кровь агара Мюллера-Хинтона. Одну целую петлю культуры испытуемых микроорганиз50 мов в жидкой среде Мюллера-Хинтона инокулируют на 10-миллилитровый слой агара, содержащего лекарство, в чашках Петри. Бактериальный рост наблюе дают после 48 ч выращивания при 37 С.

55 в микроаэробных условиях, MKH определяют в виде самой низкой концентрации лекарства, которая предотвращает видимый бактериальный рост, ные для свободного основания. Минимальную концентрацию ингибирования определяют с помощью метода двукратного разбавления агара, используя агар Чанока. 3 р л культуры испытуе5 мых микроорганизмов в жидкой среде

Чанока инокулируют на 10-миллилитровые агаровы слои, содержащие лекарства, в чашках Петри. Рост микоплазмы наблюдают после выращивания при 37 С

0 при представленных ниже условиях. МКИ определяют в виде самой низкой концентрации лекарства, которая предотвращает рост микоплаэмы микроскопичес-15 ким путем.

Условия выращивАния Мусор1азта

pneumoniae — в. течение 7 дн в аэробных условиях; Mycoplasma arginini.u

Acholeplasma laidlawii — в течение

2 дн в аэробных условиях; Nycoplasma

hyorhinis — в течение 3 дн в аэробных условиях. Другие микроорганизмы — в течение 2 дн в анаэробных условиях.

Таблица 3

Таблиц а 4

Штамм

Соединение I

Пример 10 (острая токсичность). Раствор, содержащий каждое из соединений 1 — 3 настоящего изобретения в различных концентрациях, орально вводят мышам-самцам (ddY) при дозе

О, 1 мл на 10 п живого веса. Количество погибших мышей подсчитывают спустя

7 дней, а величину средней летальной дозы (ЕВ о, мг/кг) вычисляют в соответствии с методом Бехренса — Кабера.

Результаты представлены в табл. 5.

Т а б л и ц а 5

Соединение LD

)2000

>2000

>2000

Из результатов, представленных в таблице 5, видно, что соединения 1

3 настоящего изобретения имеют низкую оральную токсичность.

Формула изобретения

Способ получения производных хинолина формулы

И2М О

Г с00н (Т) где А — атом галогена или группа формулы

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

CaIIIpylobacter

j ejuni

j ejuni

j ejuni

jejuni

)еjuni

j ejuni

jejuni

j ejuni

jejuni

j ejuni

j ejuni

j ejuni

jejuni

1?

77

А-11-3

А-19-3

А-24-2

19804

19806

19807

19812

О, 0125

0,0125

0,0063

0,0125

0,0125

0,05

0,05

0,05

0,0125

0s0125

0,0125

0,0125

0,025

1598873 2 1 Л 3

R2

Ri NmNP —

R3 4

Х О

coos ®

Г

20 где R - атом водорода;

-атом водорода;

R - метильная группа;

R< -атом водорода или R — R

1 № атомы водорода.

17.02.86 при А — группа формулы

Ц

Ri-ÛðÛ«P-»

R3 6

3 где R — этильная группа; — метильная группа;

К№ — метильная группа.

Приоритет по признакам:

29,10.85 при А — группа формулы

Составитель Г.Жукова

Техред Л.Олийнык Корректор В.Гирняк

Редактор Е.Пайп

Заказ 3076 Тираж 324.- Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина„101 где R< — атом водорода или метильная или этильная группа;

R — атом водорода или метильная

1 или фторметильная группа;

R> и R¹ — одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или метильная группа, или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров или фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, отличающийся тем, что соединение формулы где Х вЂ” атом галогена;

Y — атом водорода или низший алкил . А имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с аммиаком и при необходимости гидролизуют слож ный эфир для получения карбоновой кислоты с выделением целевого продукта в виде кислоты или фармацевтически приемлемой аддитивной соли кис.лоты. где R — метильная группа; Э и R¹ — атом водорода или К вЂ” метильная группа; или А - атом галогена.

17.12.85 при А — группа формулы