Способ получения декагидрохинолинов, энантиомеров, диастереоизомеров, или их аддитивных солей с кислотами

Способ получения декагидрохинолинов, энантиомеров, диастереоизомеров, или их аддитивных солей с кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных декагидрохинолинов, в частности получения соединений общей формулы R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>N @ , где R<SB POS="POST">1</SB>=R<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-алкил или NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> - 5- или 6-членный гетероцикл

A - -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">0-2</SB> или -CH(CH<SB POS="POST">3</SB>)-

Z - нафтил или фенил (он может быть моноили полизамещен галогеном, CF<SB POS="POST">3</SB>, NO<SB POS="POST">2</SB>, алкоксигруппой), алкил или пиридинил, индолил, тиенил, бензотиенил, или их энантиомеров, дистереиоизомеров, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих сродством к опиатным рецепторам К, болеутоляющими, мочегонными, противоаритмическими, противоишемическими и гипотензивными свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых, обладающих широким спектром активности веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина с соответствующим амином с последующим восстановлением полученного соединения и дальнейшей конденсацией с функциональным производным кислоты формулы Z-A-C(O)OH. Целевой продукт выделяют в виде энантиомеров, либо дистереизомеров, либо необходимых солей. Для получения транс-изомеров восстановление лучше проводить в присутствии металлического натрия в вакууме 250-300 мм рт.ст., а для получения цис-изомеров лучше проводить каталитическое восстановление. Новые вещества малотоксичны и обладают лучшей, чем у аналогов, активностью. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК г

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н rlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028897/23-04 (22) 12. 01.87 (31) 8600354 (32) 13.01.86 (33) FR (46) 07.10.90. Бюл. К - 37 (71) Руссель-Иклаф (FR) (72) Франсуа Клеменс, Мишель фортэн, Одиль Де Мартрэ и франсуаз Дельвалле (FR) (53) 547.78/785.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — М.:

Химия, 1968, с. 445, (54) СПОСОБ ЛОЛУЧЕНИЯ ДЕКАГ1ДРОХИНОЛИНОВ, ЭНАНТИОМЕРОВ, ДИАСТЕРЕОИЗОЖРОВ ИЛИ ИХ АЛЛИТИВН11Х СОЛЕЙ С КИСЛОТАИИ (57) Изобретение касается эамещенных декагидрохинолинов, в частности получения соединений общей A-лы Р2

N— - С(0)-A- z, где R 1 R 1 — С f-С =алкил ли NR R 2

5- или 6-членный гетероцикл; А—

-(СН ) . — или -СН(011 3)-; Z — нафтил или фенил (он может быть моно- или

Изобретение относится к способу получения новых декагидрохинолинов, которые проявляют сильное сродство к опиатным ре;епторам, в частности к рецепторам К, обладают центральными болеутоляющими свойствами, а также мочегонными свойствами, кроме того, „„SU„„1598874 А 5 (51)5 С 07 D 215/40//А 61 31/47

2 полизамещен огеном СРЗ ° NOг. а коксигруппой), алкил или пиридинил, индолил, тиенил, бензотиенил, или их энантиомеров, диастереаизомеров, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих сродством к опиатным рецепторам К, болеутоляющими, мочегонными, противоаритмическими, противоишемическими и гипотензивными свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых, обладающих широким спектром активности веществ укаэанного класса. Синтез ведут реакцией 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина с соответствующим амином с последующим восстановлением полученного соединения и дальнейшей конденсацией с функциональным производным кислоты ф-лы Z-А-С(О) AH. Целевой продукт выделяют в виде энантиомеров либо диастереоизомеров, либо необходимьм солей. 1ля получения транс-иэомеров восстановление лучше проводить в присутствии металлического натрия в вакууме 250-300 мм рт.ст., а для получения цис-изомеров лучше проводить каталитическое восстановление. Новые вещества малотоксичны и обладают лучшей, чем у аналогов, активностью, 1 э.п. ф-лы, 2 табл. некоторые из них обладают противоаритмическими, противоишемическими и гипотензивными свойствами.

Цель изобретения — синтез новьм декагидрохинолинов, обладающих целым набором важных фармакологических свойств, а по целому ряду активностей

1598874 превосходящих структурные аналоги, обладающие тем же видом активности, Пример 1. Хлоргидрат $4aRS (4а с, 8o(, 8ао()3 (+-)декагидро-1-,(3,4дихлорфенилацетил)-8-(1-пирролидинил) хинолина.

Стадия А. 8-. Пирролидинил -5,6,7,8тетрагидрохинолин.

При нагревании и перемешинании в течение 7 мин прибавляют 50 мл пирролидина к раствору, содержащему 20 r хлоргидрата 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина в 50 мл воды. В конце прибаво ления температура достигает 57 С, пе- 15 ремешивают 1 ч 30 мин при этой температуре. Дают температуре опуститься б до 20 С, насыщают прибавкой 17 r хлористого натрия, экстрагируют эфиром, сушат соединенные органические слои, удаляют растнорители под уменьшенным давлением. Получают 20,22 r целевого продукта в виде масла.

Стадия Б. f4aRS(4ao(, Ra, 8ао/)) () Лекагидро-8- (1-пирролидинил) хинолин.

Этот продукт получают н виде смеси с другими диастереоизомерами восстановлением продукта, полученного на стадии А, путем каталитической гидро- 30 гениэации либо смесью натрий:этанол.

Стадия В. Хлоргидрат14аКБ(4М, Ba(, 8а4 7(+)декагидро-1 в ((3,4-дихлорфенил)ацетил 7-8-(1-пирролидинил)хинолина, Перемешивают н течение 1 ч при 2025 С раствор, содержащий 873 мг 3,4дихлорфенилуксусной кислоты, 690 мг карбонилдиимидазола в тетрагидрофуране, затем прибавляют 645 мг продукта, 40 полученного на стадии Б, в растворе в 3 мл тетрагидрофурана.

Перемешивают 4 ч при комнатной температуре, удаляют тетрагидрофуран под уменьшенным давлением при менее чем 40 С, остаток забирают н 20 мл эфира, .промывают раствор насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, насыщенной хлористым натрием, 1с -т эфирный слой и перегоняют Х- 50 суха под уменьшенным давлением. Получают 1,39 г сырого продукта в виде основания.

Приготовление хлоргидрата.

Растворяют 1,298 r последнего полученного продукта в 5 мл эфира, 55 фильтруют, прополаскивают эфиром, прибавляют 2 мл этанола к фильтрату и прибавляют 1,25 мл этанолоного раствора соляной кислоты (5,75 н.) до рН 1,?.

Затранляют кристаллизацию, оставляют 2 ч при 20-22 С, отсасывают, прополаскивают смесью этанол:эфир (3; 1) и эфиром, сушат под уменьшенным давлением при 60 С и получают 852 мг хлоргидрата. Перекристаллизуют 825 мг последнего в этаноле и получают

722 мг целевого продукта, т.пл . 233 С.

Найдено, X: С 58 7; Н 7,0; N 6 5;

С1 24,6.

Вычислено, 7: С 58,41; H 6,77;

N 6,48; С1 ?4,63.

Приготовление 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (хлоргидрат).

При комнатной температуре при перемешинании и в инертной атмосфере медленно прибавляют 3 мл хлорида ме- . тансульфонила к 1,49 г 5,6,7,8-тетрагидрохинолина. Затем нагревают 4 ч при 80-82 С, а потом охлаждают до о о

20 С. Выливают на 20 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия, а затем медленно прибавляют бикарбонат натрия до получения щелочного рН. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат соединенные органические растворы, перегоняют досуха под уменьшенным давлением и получают 1,53 г целеного продукта в виде масла.

Приготовление хлоргидрата.

Полученное масло растворяют в

2 мл этанола, прибавляют 2 мл этанолового раствора соляной кислоты (5,75 н.). Хлоргидрат кристаллизуется. Медленно разбавляют при 20-25 С в 4 мл эфира, отсасывают, прополаскинают смесью этанол:эфир (1:f), а затем эфиром, сушат под уменьшенным о давлением при 20 С. После перекристаллизации н этаноле получают 0,893 г целеного продукта, т.пл. 740 0.

Пример 2, Оксалат f4aRS(4a<, 8р, 8а ) )()декагидро-i — ((3,4-дихлорфенил)ацетил 7-Я-(1-пирролидинил)хинолина. !

Аналогично стадии В примера 1, но исходя иэ 876 мг (4аКБ(4ао(, 8р, ЯаоО (+)декагидро-8-(1-пирролидинил) хинолина получают 1,660 r продукта.

После хроматографии на двуокиси кремния (элюант — этилоный эфир уксусной кислоты, содержащий 17 триэтиламина) получают 316 мг целевого о продукта, т.пл. 90 .С, в ниде основания.

15988

Приготовление оксалата.

280 мг полученного продукта растворяют в 1,5 мл 1007-ного этанола, фильтруют, прополаскивают этанолом и к фильтрату прибавляют 130 мг щаве5 левой кислоты. Полученный раствор медленно разбавляют с помощью 6 мл эфира, затравляют кристаллизацию, оставляют 1 ч при комнатной температуре, отсасывают, сушат под уменьшенным давлением при 65 С и получают

319 мг продукта. Перекристаллизуют

286 мг в этаноле и получают 223 мг целевого продукта, т.пл. 140 C.

Найдено, 7.: С 54 5; Н 5 9;

N 5,4; Cl 13,2.

Вычислено, Ж: С 54,34; Н 5,89;

N 5,28; Cl 13,37.

Пример З..Хлоргидрат (4aRS 20 (4ao(, 8o(, Яа/Ь) 1(+)декагидро-1- ((3,4дихлорфенол)ацетил) -8-(1-пирролидинил)хинолина.

В течение 1 ч при 20-22 С перемеиивают раствор, содержащий 1,98 г 3,4- 25 дихлорфенилуксусной кислоты, 1,56 r карбонилдиимидаэола в 17 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляют 1,679 г !

4аКБ(4а, 8о(, 8 )g(<)декагидро-8(1-пирролидинил)хинолина в растворе 30 в 5 мл тетрагидрофурана.

Раствор перемешивают 4 ч при 20о

22 С, удаляют тетрагидрофуран под уменьшенным давлением при менее чем о

45 С. Полученный остаток сгущают в

l5 мл эфира и в 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, отсасывают, прополаскивают водой, а затем эфиром, сушат под уменьшенным давлением и получают 2,320 r целевого продукта 40 в вотще основания, т.пл. 138 С.

Приготовление хлорг щрата.

С обратным холодильником растворяют 2,309 r сырого основания в 2 мл эфира, прибавляют 2 мл этанолового 45 раствора соляной кислоты (5,75 н.), отфильтровывают в горячем виде, продукт кристаллизуется при охлаждении в фильтрате, отсасывают кристаллы, прополаскивают этанолом и эфиром, сушат 50 под уменьшенным давлением при 65-70 С о и получают 1,816 г целевого продукта, т,пл. 214 С.

Найдено, Х: С 58,6; Н 6,8;

N 6,6; Cl 24,6.

Вычислено, Х: С 58 41; Н 6,77;

N 6,48; Cl 74,63. T р и м е р 4. Фумарат f4aRS(4am, Яр, 8аа))(+)декагидро-1- ((3,4-ди74 6 хлорфенол) ацетил Ц -8- (1-пирролидинил) хин олина.

Аналогично стадии В примера 1, но исходя из 707 мг f4aRS(4am(,8/3,8аф)) (< ) декагидро-8- (1-пирр олидинил ) хинолина получают 1,384 г продукта.

Полученное масло сгущается затем в 10 мл н-гексана. Затравляют кристаллизацию, отсасывают, прополаскивают н-гексаном, сушат под уменьшенным давлением при 20 С и получают 746 мл целевого продукта в вотще основания, т.пл. 82-84 С.

Приготовление фумарата.

При 60 С растворяют 817 мг полу" ченного продукта в 8 мл этанола, фильтруют, прополаскивают кипящим этанолом, прибавляют к фильтрату

285 мг фумаровой кислоты, нагревают с обратным холодильником при перемешивании. Дают выкристаллизоваться охлаждением, отсасывают, прополаскивают этанолом и эфиром, сушат при

70 С под уменьшенным давлением и получают 0,49 мг продукта, т.пл. 220 С.

Найдено, Х: С 58,4; H 6,3;

N 5,4;, С1 13,7.

Вычислено, Е: С 58,71; Н 6,31;

N 5,48; Cl 13,86.

Приготовление диастереоизомеров, использованных в примерах 1-4: (4яЕБ(4а», 8d, Haa>3(+) декагидро-.

8- (1-пиррол щинил) хинолин (диастереоизомер цис-А);

j4aRS(4ao(, Вр, 8ao0$(+)декагидро8-(1-пирролидинил)хинолин (диастереоиэомер цис-В) (4aRS (4ag, 8», ЯаP)J (+ ) декаг щро8-(1-пирролидинил)хинолин (диастереоиэомер транс-А);

Г4аКБ(4а», Яр, 8аф) ()декагидро8-(1-пирролидинил)хинолин (диастереоизомер транс-В).

Эти диастереоизомеры получают восстановлением полученного на стадии А примера 1 8-пирролидинил-5,6,7,8-тетраг щрохинолина.

Каталитическое восстановление.

Вводят в аппарат гидрогенизации

6,24 r 8-пиррольщинил-5,6,7,8-тетрагидро-хинолина, 62 мл метанола, 6,2 мп соляной кислоты и 690 мг окиси платины. Подвергают гидрогенизации при 22-25 С под давлением око-, о ло 1850 мбар в течение 17 ч; поглощение водорода продолжается около

4 ч 30 мин. Отфильтровывают катализатор, прополаскивают и перегоняют

7 15988 досуха под уменьшенным давлением. Получают 8,67 r продукта восстановления.

Кристаллизация хлоргидрата диастереоизомера цис-А.

Полученную, смолу растворяют при 5

50-60 С в 16 мл изопропанола и затравляют кристаллизацию при 20 С. 3aтем разбавляют 12,5 мп эфира, отсасывают пропаласкивают смесью изопроЭ 0 панол: этиловый эАир (1:1), а затем эАиром, сушат под уменьшенным давлением при 50 0 кристаллизуют получено ный продукт в 42,5 мл изопропанола, содержащего 2Х. воды, отсасывают, про15 поласкивают изопропанолом, а затем эфиром. Получают 2, 156 r целевого продукта в виде хлоргидрятя, т.пл.

210 g.

Возвращение к основанию.

1 г хлоргидрята растворяют в

10 мл воды, прибавляют 2 мл. 2 н. гидроокиси натрия, экстрагируют эАиром, декантируют, промывают водой, насыщенной хлористым натрием. Сушат эфир-25 ный раствор и перегоняют досуха под уменьшенным давлением. Получают

0,680 r целевого продукта в виде основания.

Приготовительная хроматография маточных растворов кристаллизации хлор30 гидрята диястереоизомера цис-А.

Соединяют маточные растворы кристаллизации хлоргидрата изомера цис-А и производят возврат к основанию в воде и этиловом эАире уксусной кислоты 35 с помощью едкого натрия. Экстрагируют, промывают водой, нясьппенной хлористым натрием, сушат и перегоняют досуха под уменьшенным давлением. Производят хроматогряАию на двуокиси кремния при 40 комнатном давлении (элюант †. этиловый эфир уксусной кислоты:метанол:триэтилямин, 85:10:5). Собирают последовательно диастереоизомеры цис-В, транс-А и цис-А.

Диястереоизомер цис-В.

Доводят досуха под уменьшенным давлением однородные Аракции элюции и получают 2,059 r целевого продукта.

Диястереоизомер транс-А.

Доводят досуха под уменьшенным давлением следующие Аракции и получают

0,564 г продукта. Приготовляют хлоргидрят и кристаллизуют в смеси этанол:

:эАир (1:1), а затем производят возврат к основанию на 201 мг хлоргидрата B воде, эфире и 2 и. гидроокиси

74 8 натрия. Получают 139 мг целевого продукта.

Диастереоизомер цис-А.

Соответствующие элюанты доводят досуха под уменьшенным давлением и получают 0,686 r коричневой смолы, которая дает хлоргидрат, т.пл. 210 С.

Химическое восстановление.

При 20 С и под давлением 2 5-3 см рт.ст. нагревают с обратным холодильником раствор, содержащий 10,14 г 8пирролидинил-5,6,7,8-тетрагидро-хинолина в 400 мл этаноля, а затем при реАлюксе маленькими фракциями 7 ч вводят 18 г натрия. Доводят до 20 С под азотом и оставляют на ночь, затем заново нагревают с обратным холодиль|ником и вводят маленькими кусочками в течение 5 ч 14 r натрия. Доводят до 20 С в атмосАере азота и выливают реакционную смесь на 400 мл ледяной воды при перемешивянии, удаляют этанол перегонкой под уменьшенным давлео„ нием при ниже чем 50 С,.насыщают остаточную среду 28 г хлористого натрия, экстрагируют эАиром, промывают эфирные слои водой, нясьпценной хлористым натрием, сушат, перегоняют досуха под уменьшенным давлением, получают 6,68 r целевого сырого продукта в ниде смеси.

Зятем осуществляют приготовленную хроматографию для разделения диастереоизомеров транс-В, транс-А и цис-А.

ХромятограАируют на двуокиси кремния (элюант — этиловый эфир уксусной кислоты:метанол:триэтиламин 85:10:5).

Диястереоизомер транс-В. Доводят досуха под уменьшенным давлением фракции, содержащие первый изомер, и получают 1, 183 r масла. 1, 163 г этого масла растворяют в 2 мл этанола, Аильтруют, прополаскивают этанолом, а зятем прибавляют к Аильтрату 830 мг щавелевой кислоты. Полученный раствор медленно разбавляют 40 мл эфира, осадок образуется. Декантируют верхний слой, промывают эАиром смолу, растворяют ее в 7 мп воды, прибавляют 20 мл эАира и 2 мл натрового щелока.

Перемешивают в колбе, декантируют, промывают водой, насьш енной хлористым натрием, сушат эфирные растворы, проноласкивают и перегоняют досуха под уменьшенным давлением. Получают

1,010 г целевого продукта.

Диастереоиэомер транс-А. Доводят досуха под уменьшенным давлением однородные Аракции хроматографии, соот9 15988 нетстнующие изомеру транс-А, и получают 2,332 r масла. 7.,322 r этого масла растворяют в 2,5 мл этанола, разбавляют фильтрят в 9,5 мл эфира и прибавляют 5 мл раствора соляной кисло5 ты в этаноле (5,75 н.). Отсасывают полученный хлоргидрат, промывают смесью этанол:эфир (1:1) и эфиром, сушат о под уменьшенным давлением при 60 С и получают 2,569 r диастереоизомера в виде хлоргидрата. Возвращение к основанию ведется обработкой 2,464 r хлоргидрата 10 мл воды и 2 мп 32%-ного натрового щелока. Перемешивают, де- 15 кантируют, заново экстрагируют эфиром. Эфирные слои промывают водой, насыщенной хлористым натрием, сушат, перегоняют досуха под уменьшенным давлением и получают 1,679 г целево-, 20 го продукта. (Диастереоизомер цис-А. Доводят досуха под уменьшенным давлением однородные фракции хроматографии, соот-ветствующей диастереоизомеру цис-А, и получают 0.,579 г целевого продукта.

Растворяют последний в 5 мл изопропанола, прибавляют 2 мл раствора сухой кислоты в изопропяноле (4,4 If) фильт- ЗО руют, разбавляют в 7 мл эфира, прибавляют О, 15 мл воды, затравляют кристаллизацию, отсасывают, прополаскивают смесью изопропанол:эфир и эфиром, сушат под уменьшенным давлением при 35

600С и получают 504 мг диастереоизомера цис-А н ниде хлоргидрата, т.пл.

210 С. Возврат к основанию ведут на

64 мг хлоргидрата, как для хлоргидрата диастереоизомера транс-А. Получают 40

42 мг целевого продукта.

Пример 5. Хлоргидрат(4аКЯ(4аа, 84, 8ao() 3 (+) 1 — ((4-хлорфенил) яцетил 7 декагидро — 8-(1-пирролидинил) хинолина °

Аналогично стадии В примера 1 исхо- 45 дя из 554 Mr 4-хлорфенилуксусной кислоты, 527 мг карбонилдиимидазола и

520 мг продукта, полученного на стадии А примера i и, выдерживая реакционную среду при перемешивании в те- 50 чение 5 ч, после кристаллизации хлоргидрята в смеси изопропанол:эфир (1:1) получают 752 мг целевого продукта, т.пл. 222 С (разложение).

Найдено, : С 63,6;.Н 7,6; 55

N 6,8; Сl 17,8.

С,Н С1И2О, НС1 (397,391) .

Вычислено, I: С 63,47; Н 7,61;

N 7,05; Сl 17,84.

74 10

Пример 6. Хлоргидрат 74аКЯ (4ао(, Яа(, Яя .13 (Т) 1- (4-трифторметилфенил) ацетил декагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.

Аналогично примеру 5 исходя из

663 мг 4-трифторметилфенилуксусной кислоты и, выдерживая при перемешивании и течение 16 ч, после кристаллизации хлоргидрата в этаноле получают 9? 1 мг целевого продукта, т.пл . о, = 208 С (разложение) .

Найдено, : С 61,4; Н 7, i;

N 64; Cl 8,1; F 129.

С Н.зР N О, НС1 (430,944), Вычислено, : С 61,32; Н 7,02;

М 6ь50 Сl 8э23 Р 13ю22 °

Пример 7. Хпоргидрат 4аКЯ. (4ao(, 8а(, 8аа() J (f) 1 (4-бромфенил) ацетил) де кагидр о-8- (1-пирр олидинил) хинолиня, Аналогично примеру 5, употребляя

699 мг 4-бромфенилуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании в течение 20 ч, после кристаллизации хлоргидрята в иэопропаноле получают

685 мг целевого продукта, т.пл.

235 С (разложение).

Найдено, .: С 57,4; Н 6,9;

N 6,3; Сl 7,8; Вг 18,0.

С, Н 9BrN О, НС1 (441,847) .

Вычислено, : 57,09; Н 6,849

N 6 34; Cl 8 02; Вг 18 08.

Пример A. Хлоргидрат(4аКЯ (4а, Я (, Яао() 1(+) 1 — P(4-нитрофенил) аце тил дек агидр о-8- (1-пирр олидинил)— хинолина.

Аналогично стадии В примера 1 исходя из 471 мг п-нитрофенилуксусной кислоты, 422 мг карбонилдиимидазола и 417 мг продукта, приготовленного на стадии Б примера 1, и, выдерживая при перемешивании в течение 3 ч, после кристаллизации хлоргидрата в этаноле получают 606 мг целевого продукта, т.пл. 249 С (разложение).

Найдено, .: С 61,8; Н 7,5;

N 10,1; Cl 8,5.

Г2 Н29 130, НС1 (407,944) °

Вычислено, : С 61, 83; Н 7, 41;

N 10 30 Cl 8,67.

Пример 9. Хлоргидрат 4аКЯ (4aal, 8a, 8a+3(+) 1- 1(3,4-диметоксифенил) ацетилДдекагидро-8- (1-пирролидинил)хинолина.

Аналогично примеру 8, употребляя

510 мг 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты и выдерживая.при перемешивании н течение 20 ч, получают 571 мг

11 . 159887 целевого хлоргидрата, т.пл. 250 С (разложение), Найдено, 7.: С 65,3; Н 8,4;

N 6,4; Сl 8,4.

С VÄ N О, Нсl. (422,999) .

Вычислено, 7.: С 65,31; П 8,34;

N 6,62; Сl 8,38.

Пример 10, Хпоргидрат 4аКБ (4ао(, Яа(, 8аа ) 3 (t) 1 — ((2,4-дихлорфенил)ацетилЯдекагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.

Аналогично примеру 9, употребляя

533 мг 2,4-дихлорфенилуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании в течение 4 ч, получают целевой продукт, т.пл. ) 260 С.

Найдено, 7.: С 58 7; Н 6,8;

N 6,5; Cl 24,6.

С.„,Н Сl И О, Нсl (431,836). 20

Вычислено, %: С 58,41; Н 6,77;

N 6,48; Cl 24,63, Пример 11. Хлоргидрат(4аКЯ (4ao(, Яо, 8аоО (+ ) t-f (t -нафталенил) ацетил декагидро-8-(1-пирролидинил) 25 хинолина.

Аналогично примеру 8, употребляя

484 мг 4-нафтилуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании в течение

20 ч, получают 769 мг целевого про- 30 дукта, т.пл. 262 С.

Найдено, %: С 72,9; Н 8,2;

N 6,8; Cl 8,7.

С Н 11, О, НС1 (413, 007) .

Вйчислено, %: С 72,70; Н 8,05; 35

N 6,78; Cl 8,58.

Пример 12. Хлоргидрат (4aRS (4аа(, Яь(, Лаа0 3(+) 1- j2-(3, 4-дихлорфенил)-1-оксопропил декагидро-8-(1пирролидинил)хинолина (изомер А).

Аналогично примеру 8, употребляя

482 мг -метил-3,4-дихлорфенил уксусной кислоты, dl и выдерживая при перемешивании в течение 24 ч, получают

334 мг целевого хлоргидрата.

Найдено, %: С 59,2; Н 7,0;

N 6,3 Cl 23,6.

С Н С1Р,О, НС1 (445,863).

Вычислено, %; С 59,?6; Н 7,01;

N 6,28; Cl 23,85. 50

Пример 13. Хлоргидрат f4aRS (4ао(, 8a(, Ra©g (+) 1-(2-(3,4-дихлорфенил)-1 оксопропил декагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина (изомер В).

При комнатной температуре перемеши-55 вают 40 ч 570 мг d-метил-3,4-дихлорфенилуксусной кислоты, 417 мг продукта, полученного на стадии Б примера 1, в 5 см хлористого метилена в присут4 t2 ствии 20 мг 4-диметиламинопиридина и

635 мг дициклогексилкарбодиимида. Отфильтровывают образовавшуюся дихлоргексилмочевину и концентрируют досуха фильтрат.под уменьшенным давлением.

Остаток забирают в 50 см эфира, промывают водным раствором, насьпценным бикарбонатом натрия, а затем водой и сушат. Растворители удаляют под уменьшенным давлением, остаток забирают в эфир и отсасывают кристаллический продукт. Маточные растворы кристаллизации концентрируют досуха и получают 905 мг сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюант — этиловый эфир уксусной кислоты с 27 триэтиламина). Получают 378 мг изомера А и 303 мг изомера В в виде основания. 287 мг основания (изомер В) растворяют в t смз эфира, фильтруют, прополаскивают эфиром и этанолом, к фильтрату прибавляют 0,5 см этанолового раствора соляной кислоты (5,75 н.), концентрируют под уменьшенным давлением до объема в 0,5 см и прибавляют 1О смэ эфира. Кристаллический продукт отсао сывают, сушат при 70 С под уменьшенным давлением. Собирают 146 мг целео вого продукта, т.пл. 254 С (разложение). найдено, %: С 59,3; Н 7,0;

N 6,3; Cl 23,7.

С К зрС1 М,,О, НС1 (445,863)

Вычислено, %: С 59,26 Н 7,01;

N 6,28; Cl 23,85.

Пример 14. Хлоргидрат (4аКБ (4а (, М, Яаао3 () 1 — (бензо(б) тиен-4ил) ацетил декагидро-Я-(1-пирролидинил)хинолина.

Аналогично примеру 8, употребляя

500 мг 4-тианафталинуксусной кислоты и выперживая при перемешивании в течение 6 ч, получают 655 мг целевого хлоргидрата, т.пл. ) 260 С.

Найдено, %: С 65,8; H 7,6;

N 6 6; S 7,3; Сl 8,7 °

С,.зНзо Я О, НС1 (419, 032) .

Вычислено, %: С 65,93; H 7,46;

N 6,68; S 7,65; Cl 8,46.

Пример 15. Фумарат(4аКЯ (4а С, ЯЮ, Яас ) Д(+) 1- ((1Ч-индол-3-ил) ацетил декагидро-8-(1-пирр олидинил) хинолина.

Продукт приготовляют в виде основания, как в примере 8, употребляя

455 мг 3-индолуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании 40 ч. Фу-, 14

1598874

40

13 марат получают, как в примере 4, и после перекристаллизации в метаноле получают 233 мг целевого продукта, т.пл.260 С.

Найдено, %: С 70,8; Н 8; N 9;8.

C„v„ N О, 1/2С Н n (423,560).

Вычислено, %: С 70,89; Н 7,85;

N 9,92.

Пример 16 @умарат(4aRS (4ad, 3o(, 8a<3 (+) 1 — (фенилацетил) дека гидр о-8- (1-пирр олидинил) хин олина.

Аналогично примеру 14, употребляя

422 мг фенилуксусной кислоты, 527 мг карбонилдиимидазола и 521 мг продукта, полученного в примере 1 на стадии Б, и выдерживая при перемешивании 16 ч, после кристаллизации в этаноле получают 64 1 мл целевого фу-. марата, т.пл. 228ОГ, 20

Найдено, %: С 67,8; Н 7,8;

N 6,3.

С, Н дЧ О, С Н+0 (442,560) .

Вычислено, %: С 67,85; Н 7,74;

N 6,33. 25

Пример 17. Фумарат)4aRS(4ao(, 8o(, Яао01 (й) 1 — C(4- ìåòèëôåíèë) ацетилен декагидро-3-(2-пирролидинил) хинолина.

Аналогично примеру 8, но используя

390 мг паратолилуксусной кислоты и 30 перемешивая в течение 6 ч, получают продукт в форме основания, который переводят в фумарат методами, указанными в примере 4. После перекристаллиэации в изопропаноле получают 458 мг целевого продукта, т.пл, 198ОС.

Найдено, %; С 65, 1; Н 7,5;

N 5,3.

С, НВР гО, 1,5C4H О (514,624) .

Вычислено, %.: С 65,35; Н 7,44;

N 5,4. Пример 18. Фумарат 4аКБ(4а g

8,8aa)3 (+) 1- ((4-пиридинил)ацетил J декагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.

Аналогично примеру 8, употребляя

452 мг 4-пиридилуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании 3 ч, получают продукт в виде основания, который переводят в фумарат по способу, указанному в примере 4. Получают 50

373 мг целевого фумарата, т.пл. 232 С.

Найпено, %: С 62,2; Н 7, I

N 8,4. с н <>N n> 1,5 с н Од (501,585) °

Вычислено, %: С 62,26; H 7,03;

N 8,38.

Пример 19. Фумарат 4аКЯ(4аа(, Зо/, Bao(> j () 1-(2-тиенилацетил)декагид ро-8- (1-пирролидин) хинолина.

Аналогично примеру 13, употребляя

512 мг тиофенуксусной кислоты, 512 мг продукта, полученного на стадии Б примера 1, 816 мг дициклогексилкарбодиимида и 0 мг диметиламинопиридина, после 42 ч перемешивания при комнатной температуре получают продукт в виде основания, которое переводят в фумарат по способу, укаэанному в примере 4. Собирают 648 мг целевого кислого фумарата, т.пл. 252 Г (разложение).

Найдено, %: С 61,5; Н 7,3;

N 6,2; S 7,02.

c „H гв11 ns, C 11 0 (448,585) .

Вычислено, %: С 61, 58; Н 7, 19;

N 6,24; S 7,15.

Пример 20, ХлоргидратГ4аЕБ (4aot, 8e(, 3aa() 3 (+) 1-(3,4,5-триметоксибенз оил) декагидро-8- (1-пирр олидинил) хинолина °

При комнатной температуре в течение 40 ч подвергают взаимодействию

510 мг хлорида 3,4,5-триметоксибензоила с 417 мг продукта, полученного на стадии Б примера 1, в эфире. Получают сырой продукт в виде основания, которое переводят в хлоргидрат, как это указано в примере 1. Получают 3 19 мг целевого продукта, т.пл. " 260 С.

Найпено, %: С 62,7; Н 8,1;

6,3; Cl 8,0. N Nzn„>1cl (438,999) .

Вычислено, %: С 62, 93; Н 8, 04;

N 6,38; Cl 8,07.

Пример 21. Фумарат E4aRS (4ao(, 34, Baaed)g (+) 1-(4-бромбензоил) декагидро-8- (1-пирролидинил) хинолина.

Аналогично примеру 20, употребляя

483 мг хлорида бромбензола и выдерживая реакцию 22 ч при комнатной температуре, получают сырой продукт в виде основания, которое переводят в фума-рат по способу, указанному в примере 4. Собирают 457 мг целевого продукта, т.пл. 206 С (разложение).

Наидено, %: С 56,6; Н 6,2;

N 5,5; Вг 15,6.

C1o H 2 RrN 0, С !1 0 (507,434) .

Вычислено, %: С 56,80: Н 6,16;

N 5,52; Br 15,74.

Пример 22. Фумарат/4aRS(4ao(, Яо, 8аоО (+ ) 1-(3,4-дихлорбензоил) де- кагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.

Аналогично примеру 20, употребляя

461 мг хлорида 3,4-дихлорбензоила и выдерживая реакцию в течение 20 ч при комнатной температуре, получают

74 16

Возврат к основанию.

1,?37 r полученного продукта растворяют в 5 см воды, насыщают хлористым натрием, прибавляют 2 смз 2 н. гидроокиси натрия, экстрагируют эфиром, сушат и удаляют растворитель под уменыпенным давлением. Получают

0,962 r целевого продукта в виде основания.

Получение изомера цис-В.

Соединяют маточные растворы кристаллизации хлоргидрата изомера цис-A и концентрируют их досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 10 см воды, насыщают хлористым натрием, подщелачивают с помощью 2 н °, гидроокиси натрия, экстрагируют эфиром, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант— этиловый эфир уксусной кислоты:метанол:триэтиламин 85:10:5) собирают

384 г целевого продукта.

Стадия Ъ. Хлоргидрат 4аКБ(4ад(, 8oI, Ваа ) 3(+) 1 — p(3,4-дихлорфенил) ацетил декагидро-й-диметиламинохинолина.

1, 160 r дициклогексилкарбодиимида прибавляют к раствору, содержащему

855 г изомера цис-А в виде основания и 1, 160 r 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты н 15 см хлористого метилена.

Перемешивают 18 ч, удаляют фильтрацией образованную мочевину, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением и забирают осадок в 50 см эфира, промывают нодным раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, экстрагируют эфиром, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным давлением.

Собирают ?,5 г продукта в виде основания и растворяют его в 15 см этанола, прибавляют 2 см 5,75 н. этанолозого раствора соляной кислоты, дают выкрис,таллизоваться н течение 1 ч, OTAHJlbT ровывают и сушат кристаллы, прополаскивают их этанолом, а затем эфиром о и сушат при 50 С под уменьшенным давлением. Получают 1,064 r целевого продукта, т.пл. = 256 С.

Найдено, : С 56,1; Н 6,7;

N 6.3; Сl 25 8.

С, Н сС1 И О, HCl (405,798) .

Вычислено, 7.: С 56,24; Н 6,70;

N 6,90, С1 ?6,21.

Пример.,".4. Оксалат(4аКЯ(4ао(, 8р, 8"oP g(+)1- ((3,4-дихлорфенил)ацетил декагидро-8-диметиламинохинолина.

15 15988 сырой продукт в виде основания, которое переводят в фумарат по способу, указанному в примере 4. Собирают

547 мг целевого продукта, т.пл. 202 С.

Найдено, .: С 57,7; Н 6,2;

N 5,6; Сl 14,1. . С Н (Сl N О, С Н 0у (497,423) .

Вычислено, .: С 57,95; Н 6,08;

N 5,63; Сl 14,25.

Пример ?3. Хлоргидрат(4аНБ (4ao(Яа(, Яа о0 ) (+} 1- ((3, 4-дихлорфенил) ацетил)декагидро-8-диметиламинохинолина.

Стадия A. N,N-приметил-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинамин, Перемешивают в течение 75 мин

4,08 r хлоргидрата 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, полученного,как. в примере 1, в 20 см 40 -ного вод- 2Р ного раствора диметиламина. Нагревают

1 ч при 65 2 С,. дают остыть до комнатной температуры, насыщают реакционную среду хлористым натрием и прибавляют 0,3 см 2 н. гидроокиси нат- 25 рия. Экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным давлением. Получают

3,35 г целевого продукта, употребляемого в данном ниде в следующей ста- 3р дии.

Стадия Б. 1 4аКБ(4ad, >Ы, 8aoQ )(4-) (N,N-Диметилдекагидро-8-хинолинамин (иэомер цис-А) и (4aRS(4ае(, 8ф, >ao() (f)N N -диметилдекагидро-8-хинолинас

35 мин (изомер цис-В).

Каталитическое восстановление.

В аппарат гидрогенизации вводят

3,35 г полученного на стадии А продукта, 33 см метанола, 3,3 см соля- 4р ной кислоты в присутствии 0,37 r

80 -ной окиси платины. Гидрогенизие руют 7 ч при 22-24 С при давлении в

1840 мбар. Отфильтровывают катализатор, прополаскинают, концентрируют до- 45 суха под уменьшенным давлением и получают 4,85 r целевого продукта.

Кристаллизация хлоргидрата изомера цис-А.

Сухой экстракт забирают в 15 см 5р иэопропанола, затранливают кристаллизацию, оставляют 1 ч при комнатной температуре, фильтруют, прополаскива-. ют кристаллы изопропанолом и эфиром, сушат их под уменьшенным давлением о при 50 С и после перекристаллиэации в этаноле получают 1,27 г целевого продукта в ниде хлоргидрата, т.пл. 260 С.

Аналогично стадии В примера 23, исходя из 844 мг изомера цис-В, полученного на стадии Б примера 23, получают 2,065 г продукта в виде оснонания. 1,22 г этого основания и 0,7 r

5 двуводной щавелевой кислоты растворяют в 5 см этанола, фильтруют, прополаскивают этанолом, прибавляют к фильтрату 30 смз эфира, отсасынают

10 кристаллы, прополаскинают их смесью этанол:эфир (1:3), а затем эфиром и. сушат их под уменьшенным давлением при 70 С. Получают 1,132 г целевого оксалата, т.пл. 159 С.

Найдено, .: С 54 8; Н 6,0;

N69: :Cl 15 2.

С.,у П г ь С г Nã п (459, 373)

Вычислено, : С 54,90; Н 6,16;

N 6,10; Сl 15,44.

Пример 25. Хлоргидрат(4а11Б (4аа(, Я)(, ЯЫ) ) (+) 1 — ((3, 4-дихлорфенил)ацетил 1декагидро-8-(1-пиперидинил)хинолина.

Стадия А, 8-(1-Пиперидинил)-5,6,7, 25

8-тетрагидрохинолин.

3,9 см пиперидина вводят в раствор, состоящий из 2 г хлоргидрата 8хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина в

5 см воды, перемешивают 15 мин, нагревают 2,5 ч при 57t? С, охлаждают до комнатной температуры, насыщают среду хлористым натрием и экстрагируют эфиром. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением и получают

2,07 r целевого продукта.

Стадия Б, (4aRS(4ag, 8$, Яас()3 (й)

Декагидро-8-(1-пиперидинил)хинолин (изомер цис-А); (4aRS(4am(, Я/3, Яао Ц (Й)декагидро-8-(1-пиперидинил)хиколин

40 (еееиер Иис — В) и 4+Б (4ее(, Bat, 8е)е)) ( декагидро-8-(1-пиперидинил)хпколин (изомер транс-A).

В течение 6 ч при давлении

1850 мбар и комнатной температуре гид-45 рогенизируют 1,974 г продукта, полученного на стадии А, в 30 см этанола в присутствии 3 см соляной кислоты и 0,2 г окиси платины; отфильтровывают катализатор, прополаскивают и .концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением. Остаток заби)рают в 10 см воды, прибавляют 12 см натрового щелока, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным

55 давлением. Получают 2,04 r сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюант — этиловый

15988.74 18 эфир уксусной кислоты:метанол:триэтиламин 85:10:5). Получают 551 мг изомера цис-А, 733 мг изомера цис-В, и

353 мг изомера транс-А.

Стадия В. Хлоргидрат 4аЕБ(4а )(, Ro(, Яас0 7 (t) 1 — ((3, 4-дихлорфенил) ацетилен декагидро-Я-(1-пиперидил)хинолина.

В течение 6 ч подвергают нэаимодействию 479 мг 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты с 467 мг изомера цис"А, полученного на стадии Б, в 7,2 см хлористого метилена и присутствии 482 Mr дициклогексилкарбодиимида. Отфильтровывают образовавшуюся дициклогексилмочевину, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением и остаток забирают в 30 см этилового эфира уксусной кислоты. Органический слой промывают водным раствором, насыщен" ным бикарбонатом натрия, а затем во-. дой, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным давлением. Получают i 117 г сырого продукта в виде основания, которое переводят в хлоргидрат по спосо« бу, указанному в примере 1. Собирают

600 мг целевого продукта, т.пл.>260 С.

Найдено, : С 59,4; Н 7,2;

N 6,2; Сl 24,0.

С,П С1гИгО, Нсl (445.863).

Вычислено, : C 59,26; Н ?,01;

N 6,28; Cl 23,85.

Пример 26. Фумарат(4аВЯ(4ае е

Я(ь, 8 )3 (+) 1 в ((3,4-дихлорфенил)ацетил)декагидро-Я-(1-пиперидинил)хинолина.

Действуют, как на стадии В примера 25, употребляя 550 мг 3,4-дихлорфенилуксуской кислоты и 537 мг изомера цис-В, полученного на стадии Б примера 25, и дают реагировать в течение

20 ч при комнатной температуре. Получают 1,296 г сырого продукта в ниде основания, которое переводят в фумарат, как в примере 4. Собирают 202 мг целевого продукта, т. пл. 227 С.

Найдено, %: С 59,3; Н 6,8;

N 5,1; Cl 13,5.

С 2 р Н yp C 1 Ng 0 у С);) Н О . (5 25, 1 7 7) °

Вычислено, : С 59,43; Н 6,52;

N 5,33; Сl 13,49.

ll p и м е р 27. Бромид 4аВ.$(4ае(, Sod, 8а К) 7 (+) 1-. (1- (3, 4-дихлорфекил) аце" тил декагидро-8-хиноленил(1-метил) пирролидиния.

К 6 r бромтща метила прибавляют раствор,. содержащий 401 мг продукта примера 1 в виде оснонания в 6 см тетрагидрофурана. Перемещивают 24 ч

159

19 при комнатной температуре, отсасывают, прополаскивают кристаллизонанный продукт с помощью тетрагидрофурана, а затем эфиром и сушат под уменьшенным данлением при 70-80 С. Получают

455 мг целевого продукта, т.пл.

170 С.

Найдено, : С 53 8; Н 6 5;

N 5 5; С1 13 7; Br 14,9.

С Н, Вгс) И О (490,319)

Вычислено, : С 53 89; Н 6,37;

N 5,71; С1,14,46, Br 16,3.

Л р и м е р -28. Готовят таблетки следующего состава: продукт примера 1 200 мг; эксципиент в достаточном количестве до 800 мг (в качестве эксципиента применялись лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).

Пример 29. Готовят растворенное вещество для инъекции (внутримы- . шечно, следующего состава: продукт примера 1 50 мг; стерилизованный раст" воритель в. достаточном количестве до

5 мл.

Фармакологическое исследонание °

Связь с опиатными рецепторами К в пробирке.

Употребляют мембранные осадки от центрифугирования, сохраняемые при о, -30 С в течение около 30 дней, которые получены из мозжечков морских свинок.

Эти осадки вводятся в суспензию в буферный раствор Трис РН 7,7. Распределяют фракции по 2 мл н трубки гемолиза и прибанляют 1 нМ 9 Н этилкетоциклаэоцина и продукт изучения. Продукт сначала опробован при 5х10 M (3 раза). Когда исследуемый продукт перемещает более чем на 50 . радиоактивность, специфически связанную с рецептором, то он повторно опробуется по диапазону в 7 доз, чтобы определить дозу, которая ингибирует на 50 радиоактивность, специфически связанную с рецептором.

Таким образом определяют 50 -ную ингибирующую концентрацию.

Неспецифическая связь определяется прибавкой продукта V — 50488 Н при 10 М (3 раза). Инкубируют при

25 С в течение 40 мин, ставят на воо о дяную баню при О С на 5 мин, отфильтровывают в вакууме, прополаскивают буферный раствор Трис рН 7,7 и отсчитывают радиоактивность в присутствии сцинтиллятора Тритион.

8874 20

Результаты выражают н ингибирующей концентрации 50 (С? ), т,е. н концентрации изучаемого продукта, необходимой для перемещения 50% специфи5 ческой радиоактивности, фиксированной на изучаемом рецепторе .

Пример С1 о, нМ

1 ф 7

1Р

7 9,5

8 17

10 12

11 6

12 5,4

14 4,1

22 7,4

Болеутоляющая активность.

Проба горячей плитки.

20 Мыши-самки, весящие 22 — 24 r, помещаются по одной на медную плитку, о ныдерживаемую при 56 С: реакция боли проявляется в облизывании передних лап животным, время этой реакции от25 мечается и оставляются только мыши, реагирующие менее чем 8 с.

Животные распределяются однородными группами и обрабатываются изучаемым продуктом (вводится подкожно), 3р причем одна группа его не получает.

Время реакции к боли снова измеряется через 30-60 мин после введения продукта. Лктивной дозой (DA, ) является доза, которая увеличивает время реакции на 1ОО, ЗО мин после обработки, принимая во внимание изменения в