1598879 - Способ получения трициклических пиридонпроизводных

Способ получения трициклических пиридонпроизводных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение касается трициклических пиридонпроизводных, в частности получения соединений общей формулы I @ где R<SB POS="POST">A</SB> - фенил, галоидфенил

R<SB POS="POST">B</SB> и R<SB POS="POST">C</SB> вместе с α-углеродом образуют незамещенную или замещенную галогеном, низшим алкилом или NO<SB POS="POST">2</SB> группу формулы: а) Σ<SB POS="POST"> </SB>@ -S-СН=СН-, б) Σ<SB POS="POST"> </SB>@ -СН=СН-S-, в) Σ<SB POS="POST"> </SB>@ -СН=СН-СН=СН-

R<SB POS="POST">D</SB> - -(АО)<SB POS="POST">м</SB>-С(О)-NR<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">4</SB> при M=0 или 1, A - низший алкилен и R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, низшие алкил или алкоксиалкил

NR<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">4</SB> - 3-7-членный азотогетероцикл, который может быть замещен OH, низшими алкилом, алкокси-, оксиалкилом или алкоксиалкилом (он может содержать атом кислорода)

R<SB POS="POST">E</SB> - H, низшие алкил, алконоил, арилнизший алкил

R<SB POS="POST">F</SB> - H, низший алкил, обладающих миорелаксирующим, седативно-гипотическим, анксиолитическим и/или противосудорожным действием. Цель - создание новых веществ указанного класса с нехарактерной для него активностью. Синтез включает а) восстановление соединения формулы I без заместителя R<SB POS="POST">E</SB> боргидридом щелочного металла или его производным в присутствии или в отсутствии муравьиной кислоты, б) алкилирование или ацилирование с помощью R<SB POS="POST">E</SB>-X, где X - отщепляемая группа, R<SP POS="POST">Ъ</SP>-R<SB POS="POST">E</SB>, но без водорода, или в) взаимодействие соединения формулы I , где R<SB POS="POST">D</SB> - (A)<SB POS="POST">M</SB>-OH, с реакционным производным кислоты формулы R<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">4</SB>-N-C(O)-OH, г) выделение целевого продукта в свободном виде. Новые вещества могут быть использованы для лечения судорог и состояний страха, их токсичность ЛД<SB POS="POST">50</SB> 3000 - 5000 мг/кг, эффективная доза ЭД<SB POS="POST">50</SB> до 18,4 мг/кг. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„.SU„„1598

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY 4 Rc

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4355854/23-04 (22) 03.06.88 (31) 2206/87 1297/88 (32) 12.06.87; 08.04.88 (ЗЗ) СН (46) 07.10.90. Бюл. ¹ 37 (71) Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко., АГ (СН) .(72) Улрих Видмер (СН) (53) 547.852.7.07(088.8) (56) EP ¹ 183994, кл. С 07 D 495/14, 31.10.85. (54) СПОСОБ ПОЛУЧГНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ

ПИРИДОНПРОИЗВОЛПЫХ (57) Изобретение касается трициклических пиридонпроиэводных, в частности получения соединений общей ф-лы I где R (вЂ” фенил, галоидфенил R g и к с вместе с o(-углеродом образуют незамещенную или замещенную галогеном, низшим алкилом или ИО группу ф-лы: а) > С,Г-Б-СН=СН-, б) >С, -СН=СН-S-, в) >С, -СН=СН-СН=СН-; Rd=-(A0) „;С(ЩвЂ”

Изобретение относится к способу получения новых трициклических пиридонпроизводных, которые обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности миорелаксирующим, седативно-гипнотическим,анксиолитическим и/или противосудорожным действием(51)5 С 07 В 495/14//А 61 К 31/50 (С 07 D 495/14, 271:00, 237:00, 333:00) 2

-NR>R при m=0 или 1, А - низший алкилен и R u R вЂ” Н, низшие алкил или алкоксиалкил; NR R q вЂ” 3-7-членный азатогетероцикл, который может быть замещен ОН, низшими алкилом, алкокси-, оксиалкилом или алкоксиалкилом (он может содержать атом кислорода); RzH, низшие алкил, алканоил, арилнизший алкил; Rg вЂ” Н, низший алкил, обладающих миорелаксирующим, седативногипнотическим, анксиолитическим и/или противосудорожным действием. ЦельвЂ” создание новых веществ указанного класса с нехарактерной для него активностью. Синтез включает a) восстановление соединения ф-лы Х без заместителя Нр боргидридом щелочного металла или его производным в присутствии или в отсутствии муравьиной кислоты, б) алкилирование или ацилирование с ( помощью R p-Õ, где Х вЂ” отщепляемая группа, Rq=Rq, но беэ водорода, или ( в) взаимодействие соединения ф-лы I где R I вЂ” (А)„;ОН, с реакционным производным кислоты ф-лы R К N-С(О) -ОН, r) выделение целевого продукта в свободном виде. Новые вещества могут бить использованы для лечения судорог и

cocToIIHHA còIIéõé, их токсичность ЛД

=3000-5000 мг/кг, эффективная доза

ЭЛ до 18,4 мг/кг. 1 табл.

Цель изобретения вЂ” получение новых трициклических пиридонпроизводных, проявляющих миорелаксирующее, седативно-гипнотическое, анксиолитическое и противосудороЖное действие, что является нехарактерным для соединений аналогичной структуры.

1598879

Примеры синтеза исходных соединений.

Пример 1. 13 9 г 7-нитро-1(2Н)-фталазинона и 16,.3 r реагента по Лаусону в 170 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии. Полученный фильтрат охла щают в ледяной бане и полученные кристаллы отсасывают. После сушки в вакууме и перекристаллизации получают 7 -нитро-1(2Н)-фталазинтиона в виде желтых кристаллов, т.пл.

233-234 С (из смеси метанола и ацето- 15 нитрила).

Пример 2. А. 66,95 r тиено (2,3-Й)пиридазин-7(6Н)-тиона суспендируют в 3200 мп метиленхлорида в атMochepe аргона, а потом прибавляют по щ каплям 102,7 r хлорангидрида o(-бромфенилуксусной кислоты. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 30 мин, после чего прибавляют по каплям 121 мл триэтил- 25 амина, охлаждая до температуры 2530 С. Смесь перемешивают примерно

40 мин. После выпаривания растворителя в вакууме остаток выливают в

1000 мл воды и 200 мл диэтилового эфи-30 ра, после чего перемешивают примерно

30 мин. Осаждаемые кристаллы отсасы- вают, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат в течение ночи. Высушенные кристаллы вновь перемешивают с

100 мл воды. После отсасывания краснофиолетовые кристаллы промывают водой и сушат в вакууме. Получают гидроокись З-окси-2-фенилтиазоло(3,2-Ь)тиено(2,3-й)пиридазин-4-ия (внутренняя о

4 соль), т.пл. 260"264 С (с разложением) .

Б. Аналогичным образом получают из 7-хлор-1(2Н)-фталазин-тиона и хлорангидрида; g(-бромфенилуксусной кисло- 45 ты после перекристаллизации гидроокись 9-хлор-3-окси-2-феннлтиазоло (2,3-а)фталазин-4-ия (внутренняя соль) с т.пл. 296-298 С (из хлороформа).

В. Из 4-метилтиено(2,3-6)пиридазин7-(6Н)-тиона и хлорангидрида o(- бромфенилуксусной кислоты пблучают гидроокись 7-окси-4-метил-8-фенилтиазоло 3,2-Ь1тиено(2,3-д)пиридазин-б-ия (внутренняя соль) с т.пл. 294-296 С в5 (из хлороформа) .

Пример 3. А. 041 r 7-нитро1(2Н)-фталазин-тиона и О, 37 r 3-фенил-2,2-оксирандикарбонитрила в 10 мп ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 30 ч. После охлаждения в ледяной бане полученные фиолетовые кристаллы отсасывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме.

Получают гидроокись 9-нитро-3-окси-2фенилтиаэоло(2,3-а)фталаэин-4-ия (внутренняя соль), т.пл. 303-305 С.

Б. Аналогичным образом получают из

7-хлор-1(2Н)-фталазин-тиона и 3-(рхлорфенил)-2,2-оксирандикарбонитрила гидроокись 9-хлор-2-(р-хлорфенил)-3окситиазоло(2,3-а)фталазиния (внутренняя соль), т.пл. )300 С (из смеси

N,N-диметилформамида и диэтилового эфира). вЂ” В. Иэ 7-хлор- 1(2Н)-фталаэин-тиона и 3-(m-хлорфенил)-2,2-оксирандикарбонитрила получают гидроокись 9-хлор2-(m хлорфенил)-3-окситиаэоло-(2,3-а ) фталазиния (внутренняя соль) т.пл. 298300 С (из N,N-диметнлформамида). !

Г. Из 7-хлор-1(2Н)-фталазин-тиона и 3-(о-хлорфенил)-2,2-оксирандикарбонитрила получают гидроокись 9-хлор-2(о-хлорфеннл)-3-окситиазоло- 2,3-аД фталазиния (внутренняя соль) с т.пл.

289-291 С (из N,N-диметилбормамипа).

Пример 4. А. 13,5 r гидроокиси 3-окси-2-фенилтиазоло(3,2-а3фталазиния (внутренняя соль) и 8 1 мл меO

1 тилового сложного эфира пропиоловой

I кислоты нагревают в 200 мл толуола с обратным холодильником без доступа влажности в течение 24 ч. Затем смесь охлаждают и перемешивают ее в ледяной бане в течение 1 ч. Полученные кристаллы отсасывают, сушат и, наконец, их перекристаллизовывают из толуола.

Получают метиловый сложный эфир 4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо(2,2-а)-фталазин1-карбоновой кислоты в виде кристаллов, т.пл. 174-175 С.

Б,. Аналогичным образом получают из гидроокиси 3-окси-2-фенилтиазоло ! 3, 2-b Зтиено (2, 3-d 3-пиридазин-4-ия (внутренняя соль) и метилового эфира пропиоловой кислоты после перекрис--. таллизации из ацетонитрила метиловый эфир 7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо (1 2-bj тиено(2,3-д пиридаэин-10-карбоновой кислоты в виде желтых кристаллов с т. пл. 198-199 С.

В. Из гидроокиси 9-хлор-3-оксифенилтиазоло12,3-а)фталаэнн-4-ия (внутренняя соль) и метилового эфира пропиловой кислоты после перекристаллизации из ацетонитрила получают ме5 15988 тиловый эфир 10-хлор-4-оксо-3-фенил4Н-пиридо(2, 1-а фталазин-1-карбоновой кислоты в виде желтых кристаллов с т.пл. 234-236 С.

Г. Из гидроокиси 9-нитро-3-окси-2ФенилтиазолоГ2,3-а фталазин-4-ия (внутренняя соль) и метилового эфира пропиоловой кислоты получают метиловый эфир 10-нитро-4-оксо-3-фенил-4Нпиридо 2,1-a)-фталазин-1-карбоновой кислоты с т.пл. 227-230 С (из смеси

N,N-диметилФормамида и метанола).

Д. Из гидроокиси 9-хлор-2-(p-хлорфенил)-3-окситиазолоГ2,3-а1-фталазиния (внутренняя соль) и метилового эфира пропиоловой кислоты получают метиловый эфир l0-хлор-3-(р-хлорфенил)-4-оксо-4Н-пирицо 2,1-а1фталаэин1-карбоновоч кислоты с т.пл. 233- 20

237 С (из смеси 2-пропанола и N,N-диметилформамида).

F.. Из гидроокиси 7-окси-4-метил8-Фенилтиаз оло 3, 2-b тиено (2, 3-д) пиридазин-6-ия (внутренняя соль) и метилового эфира пропиоловой кислоты получают метиловый эфир 4-метил-7-оксо-8-Фенил-7Н-пиридо (1, 2-Ъ )тиено (2, 3-d |пиридазин-10-карбоновой кислоты с т.пл. 183-184 С (из этилацетата). 30

R. Из гидроокиси 9-хлор-2-(ш-хлорФенил)3-окситиазолоi 2,3-а1фталазиния (внутренняя соль) и метилового эфира пропиоловой кислоты получают метиловый эфир 10-хлор-3-(ш-хлорфенил)-4-ок-л5 со-4Н-пиридо (2, 1-а фталазин-1-карбоновой кислоты с т.пл. 234-235 С (из смеси N,N-диметилформамида и метанола) .

3. Из гидроокиси 9-хлор-2-(о-хлор- g() фенил) -3-окситиазоло (2, 3-а )-Фталазиния (внутренняя соль) и метилового

/ эфира пропиоловой кислоты: метиловый эфир 10-хлор-3-(о-хлорфенил)-4-оксо4Н-пиридо(2, 1-а фталазин-1-карбоновой 4g кислоты с т.пл. 220-222 С (из ацетонитрила).

Пример 5. A. 11 r метилового сложного эфира 4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо1.2, 1-а фталазин-1-карбоновой кис- 50 лоты выливают в 300 мл этанола в атмосфере аргона, после чего к этой смеси прибавляют раствор 3,7 r гидроокиси калия в 30 мл воды. Эту смесь нагревают с обратным холодильником до завершения реакции. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 2200 мл воды. Посредством прибавления водного раствора 1 н.

79 б соляной кислоты значение рН доводят до 7 и загрязнения удаляют путем двукратного экстрагирования 300 мл метиленхлорит,а. Водную фазу подкисляют с помощью водного раствора 2 н, соляной кислоты до рН 1, и образовавшиеся кристаллы отсасывают. После многократной промывки водой и сушки в вакууме получают 4-оксо-3-Фенил-4Н-пиридо(2, 1-а1фталазин-1-карбоновой кислоты в виде желтых кристаллов, т.пл.

236-?37 С (с разложением).

Б. Аналогичным образом получают из метилового эфира 7-оксо-8-фенил7Н-пиридо(1,2-Ь7тиено(2,3-сЦФталазин1-карбоновой кислоты после перекристаллизации из диметилформамида 7-оксо-8-Фенил-7Н-пиридо(1,2-Ь тиено 2,3-Й3пиридазин-10-карбоновую кислоту в виде желтых кристаллов с т.пл.

262-364 С (с разложением).

В. Из метилового эфира 10-хлор-4оксо-З-Фенил-4Н-пиридо(2, 1-а1-Фталазин-1-карбоновой кислоты после перекристаллизации иэ смеси ацетонитрила и диметилформамида получают lO-хлор4-оксо-3-вменил-4Н-пир: ; Г2, 1-а фталазин-1-карбоновую кислоту в виде желтых кристаллов с т.пл. 242 С (с разложением).

Г. Из метилового эфира 4-метил-7оксо-Я-Фенил-7Н-пиридо(1,2-Ь)тиено (2,3- 1 пирщ азин- l0-карбоновой кисло-ты получают 4-метил-7-оксо-8-фенил7ll-пиридо t1, 2-Ь тиено(2, 3-сЦпиридазин-10-карбоновую кислоту с т,.пл.

243-245 С (из смеси ацетонитрила и о

N, N вЂ” диметилформам ща) .

Пример 6, А. 3,68 г 4-окс-З-фенил-4Н-пиридо(2, 1-а)фталазин-1карбоновой кислоты суспендируют в

80 мл толуола без доступа влажности,, после чего прибавляют 5, 1 мл тионилхлорида и 0,2 мл N,N-диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре примерно в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, полученный остаток выливают в 50 мл толуола, а затем смесь вновь выпаривают в вакууме. Полученный таким образом чистый хлорангидрид карбоновой кислоты вводят в 90 мл диоксана, а затем последовательно прибавляют

6,52 мл триэтиламина и 1,4 г 3-оксиацетидингидрохлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. После удаления растворителя в вакууме полученный остаток

1598879 8 подвергают взаимодействию со смесью

200 мл воды и 100 мп насыщенного водного раствора НС1. Реакционную смесь охлаждают примерно до 2 С и перео

5 мешивают в течение 30 мин. Полученные кристаллы отсасывают и два раза промывают 15 мл воды. Полученные таким образом кристаллы сушат s вакууме при 70 С. Водную фазу экстрагируют три раза метиленхлоридом; объединяемые органические фазы один раз промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают.

Полученные кристаллы объединяют с по- 15 лученным материалом и перемешивают с

150 мл дизтилового эфира в течение

30 мин. Диэтиловый эфир удаляют за счет фильтрования и полученные желтые кристаллы сушат. Получают 3-окси- 20

1- ((4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо(2, 1-a) фталазин-1-ил)карбонил)ацетидин, т.пл. - 260-264 С (с разложением).

Аналогичным образом получают иэ

4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо(2, 1-а3

25 фталазин-1-карбоновой кислоты.

Ба Из морфолина получают 4-((4оксо-3-фенил-4Н-пиридо(2,1-а)фталазин-1-ил карбонил)морфолин с т.пл.

246-248 ОС (из ацетонитрила). 30

В. Иэ (R) -2-(метоксиметил)-пирролидина получают (R)-2-(метоксиметил)1-Ц4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо-(2, 1-а) фталазин-1-ил}карбонил)пирролидин с т.пл. 187-189 С (из этилацетата).

Г. Из диметиламина получают N N-диметил-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо-(2, 1-а) фталазин-1-карбоксамид с т.пл. 239240 С (из этанола).

Д. Из (R)-3-метокси-пирролидина по-10 лучают (R)-3-метокси-1-(14-оксо-3фенил-4Н-пиридо(2, 1-а)фталаэин-1-илj карбонил)пирролидин о т.пл. 208-209. С (иэ этанола).

Е. Из (S)-3-метокси-пирролидина по-45 .лучают ($)-3-метилкси-1((4-оксо-4. фанни- 4н-лилино (2, 1-а) атал анин-1-ил 1 карбонил)пирролидин с т.пл. 205-206 С (из ацетонитрила).

Аналогичным образом получают из 50

:10-хлор-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо (2, 1-а)фталазин-1-карбоновой кислоты.

Ж. Из N"ýòèë-N-(2-метоксиэтил)амина получают N-этил-N-(2-метоксиэтил)10-хлор-4-оксо-3-фенип-4Н-пиридо 55 (2, 1-а) фталазин-1-карбоксамид с т. пл.

167 С (из этилацетата).

3. Иэ 3-метоксиазетидина получают

1- ((10"хлор-4-оксо-3-„-фенил-4Н-пиридо (2, 1-а)фталазин-1-ил3карбонил )-3метоксиазетидин с т.пл. 238-240 С (иэ ацетонитрила).

И. Из диметиламина получают N,Nдиметил-10-хлор-4-оксо-3-фенил-4Нпиридо(2, 1-а)фталазин-1-карбоксамид с т.пл. 244-246 С (из этанола).

Й. Из (R)-3-метоксипирролидина получают (R)-1-I 110-хлор-4-оксо-3фенил-4Н-пирипо 2,1-a)фталазин-1-ил карбонил)-3-метокси пирролидин с т.пл. 204-206 С (из ацетонитрила).

К. Из ($)-3-метоксипирролидина получают (S) -1- Д10-хлор-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо (2, 1-а) фталазин-1-ил j карбонил)-3-метоксипирролидин с т.пл. 204-206 С (иэ ацетонитрила).

Л. Иэ ($)-пролинола получают (S)1-((10-хлор-4-оксо-3-Аенил-4Н-пиридо (2, 1-а )-фтала зин-1-ил карб онил) -2-пирролидин-метанол с т.пл. 245-255 С (с разложением иэ ацетонитрила).

Аналогичным образом. получают из

4-метил-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо (1,2-Ь:.)тиено(2,3-й3пиридазин-10-карбоновой кислоты.

M. Иэ диметиламина получают N,N-4триметил-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо (1,2-Ь)тиено(2,3-Й)пиридазин-10-карб:оксамид с т.пл. 244-246 С (иэ этанола).

Н. Иэ 3-метоксиазетидина получают

3-метокси-1-(14-метил-7-оксо-8-фенил7Н-пиридо51,2-Ъ)тиено(2,3-d)пиридаэин10-ил карбонил)-азетидин с т.пл. 240241 С (из этанола) .

О. Из (R)-2-(метоксиметил)-пирролидина получают (К)-2-(метоксиметил)1-(14-метил-7-оксо-8 -фенил-7Н-пиридо (1 2-Ъ)тиено(2,3-d)пиридазин-10-илj карбонил)пирролидин с т.пл. 209-212 С (из этанола).

П. Из (R)-пролинола получают (R)1-((4-метил-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо (1,2-Ъ)тиено(2,3-03пиридазин-10-илj карбонил )-2-пирролидинметанол с т.пл.

271-274 С (из этанола).

Синтез предлагаемых соединений.

Пример 7. А. К 1,26 r 1- (10хлор-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо(2,1-а)фталазин-1-ил)карбонил)-3-метоксиацетипина и 0,75 г цианоборгидрида натрия в 30 мл метанола прибавляют по каплям насыщенную метанолическую соляную кислоту при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакция завершается пооле короткого времени.

Реакционную смесь выливают в 70 мп ледяной воды и полученные желтоватые:

1598879

10 кристаллы отфильтровывают. Промывают1 о их три разя по 2 мл и сушат при 60 С в вакууме. После перекристаллиэации сырого продукта иэ смеси этилового сложного эфира уксусной кислоты и ацетона (соотношение i:1) получают

1-И 10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо(2, 1-а фталазин-1-ил карбонил 1-3-метоксиацетидин в виде желтоватых кристаллов, т.пл. 238239 С.

Вместо метанола можно использовать также и смесь тетрагидрофурана и ук сусной кислоты в качестве растворителя, причем в этом случае нет необходимости прибавлять метанолическую соляную кислоту.

Б. Аналогичным образом получают из N-этил-10-хлор-N-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо(2, 1-я 1 фталаэин-1-карбоксамида в смеси метанола и ледяной уксусной кислоты (10:1), но без добавки насьпценной метанолической соляной кислоты N-этил- 25

10-хлор-б,7-дигидро-N-(2-метокснэтил)-4-оксо-3-фенил-4Н-пирро(2, 1-aj фталазин-1-карбоксамид с т.пл. 184185ОС (из этилацетата).

В. Из 10-хлор-И,N-диметил-4-оксо- 30

3-фенил-4Н-пиридо (2, 1-а )-фталазин-1вЂ” карбоксамида в смеси метанола и ледяной уксусной кислоты (10:1), но беэ добавки насьпценной метанолической соляной кислоты получают 10-хлор-6 735 дигидро-N, N-диметил-4-оксо-3-феннл4Н-пиридо (2 1-я1фтялазин-1-карбоксао мид с т,пл. 250-252 С (иэ этаноля) .

Г. Из 4- Н4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо (2, 1-я)фтялязин-1-ил ) -карбонил) мор-40 фолина в смеси метанола и ледяной уксусной кислоты (10: 1), но без добавки насьпценной метанолической соляной кислоты получают 4- ()6,7-дигидро-4-оксо. З-фенил-4Н-пиридо(2, 1-я -фталазин-1- 45 ил карбонил морфолин с т.пл. 254257 С (из яцетонитрила) .

Д. Из метилового эфира 7-оксо-Яфенил-7Н-пиридо (1,2-Ь 1-тиено (2,3-d7 пиридазин-10-карбоновой кислоты в ук50 сусной кислоте получают метиловый эфир 4,5-дигидро-7-оксо-З-фенил-7Нпир що (1, 2-Ь Зтиено (2, 3-d Зпиридязин-10о карбоновой кислоты с " ïë. 218 С (из ацетонитрила).

Е. Из (R)-1-((10-хлор-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо(2, 1-я)фталязин-1-ил) карбонил 1-2-(метоксиметил)пирролидина получают (R)-1 в (10-хлор-б,7-дигндро4-оксо-3-фенил-4Н-пкридо(2, 1-ajфталазин-1-ил)карбонил 1-2-(метоксиметил) пирролидин с т.пл. 161-164 C (из смед си этилацетата и диэтилового эФира) .

Ж. Из 4- Я10-хлор-4-оксо-3-Аенил4Н-пирро (2, 1-я3 фталязин-1-ил1 кярбонил )морфолиня получают 4-((10-хлор6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо (2, 1-а3фталазин-1-ил карбонил1морфолин с т.пл. 256-258 C (из яцетонитрила) .

3. Из (R) -1- (10-хлор-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо(2, 1-я j- Фталазин-1-ил)карбонил j-3-метоксипирролидина получя! ют (R) вЂ” 1 вЂ” ((10-хлор-б, 7-дигидро-4-оксо3-вменил-4Н-пиридо (2, 1-a j-фталаэин-1ил )карбонил J-3-метоксипирролидин с т.пл. 180-181 С (из ацетонитрила) .

И. Иэ (S) -1- (j10-хлор-4-оксо-3-фенил-4Н-пирро (2, 1-а j-фтяляэин-1-ил j карбонил)-3-метоксипирролидина получают (S)-1-и 10-хлор-б,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-И4-пирро(2, 1-а7-фталазин1-ил)карбонил 1-3-метоксипиррольщин с т,пл. 179-181 С (иэ ацетонитрила) .

Й. Из (R)-()7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо (1, 2-bj тиено(2, 3-d J-пиридазин-10-ил карб онил j "2-пирр олидинмета иола получают (К)-1 вЂ (,5-дигидро-7-оксо-8Фенил-7Н-пирро (1, 2-b тиено-(2, 3-d «3 пиридазин-10-ил J кярбонил )-2-пирроо лидинметанол с т.пл. 218-219 С

К. Иэ N-этил-N-(2-метоксиэтил)-7" оксо-8-фенил-7Н-пиридо(1,2-Ь)тиено (2,3 d)пиридазин-10-кярбоксамида, N-этил-4,5-дигидро-N-(2-метоксиэтил)вЂ”

7-оксо-Я-фенил-7Н-пиридо(1,2-Ь)-тиено (2,3-Й)пир щазин-10-карбоксамид с ,т.пл. 148-149 С (из этилацетатя).

Л. Из N-(3-метоксипропил)-7-оксо8-фенил-7Н-пиридо(1,2-Ь j-тиено(2,3-d3 пиридаэин- t0-карбоксамида получают

4,5-дигидро-N-(3-метоксипропил)-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо(1,2-Ь)тиено (2,3-сцпиридазин10-карбоксам щ с т,пл. 220-221 С (из ацетонитрила).

M. Из (R)-3-метокси(f7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо(1, 2-Ь j-тиено(2, 3-d 3 пиридязин-10-ил}карбонил)пирролидина получают (R) -1- f f4, 5-ди гор о-7-оксо8-фенил-7Н-пиридо f1,2-b )-тиено (2, 3-d j ! пиридаэин-10-йл ) кар бонил 1-3-мет аксипирролидин с т.пл, 160-161 С (из этилацетата).

Н. Из 4- ((7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо (1, 2-ь )тиено (2, 3- сЦ-пирьщазин-10-ил j карбонил3морфолина получают 4-((4,512

Х. Из 3-метокси-1-((4-оксо-З«фенил-4Н-пиридо(2, 1-а)-фталазин-1-ил j карбонил3азетидина получают 1-((6,7дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо (2,1-а)фталазин-1-илjкарбонил.(-3метоксиазетидин, т.пл. 196-197 С (из этанола).

Пример 8, А. 2,7 r 10-хлорN,N-диэтил-4-оксо-З-фенил-4Н-пиридо (2, 1-а3фталаэин-1-карбоксамида суспендируют в 65 мп тетрагидрофурана в атмосфере аргона, после чего к этой смеси прибавляют"150 мг боргидрида лития, перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, прибавляют еще раэ 75 мг боргидрида лития и продолжают перемешивание до завершения реакции. Реакционную смесь выливают в 300 мл ледяной воды, вследствие чего полученный продукт выкристаллизовывается. Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле. В результате перекристаллизации иэ толуола получают 10-хлор-N Nдиэтил-6,7-дигидро-4-оксо-З-фенил-4Нпиридо(2, 1-аjфталазин-1-карбоксамида, т.пл. 192-194 С (толуол).

Б. Аналогичньм образом получают из (S) -1 (10-хлор-4-оксо-3-фенил-4Нпиридо(2, 2-а )-д талазин-1-ил )карбонил -2-(метоксиметил)пирролидина (S).1-.(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-З-Женил-4Н-пиридо- (2, 1-а )-фталаэин-1-ил $ карбонил 3-2- (метоксиметил) пирролидин с т,пл. 166-167 С (из этилацетата).

В. Из (R) -1-((4-метил-7-оксо-8фенил-7Н-пиридо (1, Z-b j-тиеноI 2, 3-d ) пирида зин-10-ил) кар бонил 1-2- (мето ксиметил)-пирролидина получают (R)-1((4,5-дигидро-4-метил-7-оксо-8-фенил7Н-пиридо(1,2-b)тиено(2,3-d3пиридазин10-ил карбонил )-2-(метоксиметил)пирролидин с т.пл. 150-155 С (из смеси толуола и диэтилового эфира).

Г. Иэ (8)-1- (10-хлор-4-оксо-3-Ьенил-4Н-пиридо (2, 1-а )-фталаэин-2-ил карбонил)2-пирролидинметанола получают (S)-1-((10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-З-фенил-4Н-пиридо(2, 1-а )-фталазин1-HJI)карбонил 2-пирролидинметанол с т.пл. 222-225 С (из смеси метанола и N,N-диметилформамида).

Д. Из N,N-диметил-4-оксо-З-фенил4Н-пиридо(2, 1-а)-фталазин-1-карбоксамида получают 6,7-дигидро-N,N-диметил-4-оксо-З-фенил-4Н-пиридо(2, 1-a) фталазин-1-карбоксамид с т.пл. 26611 1598879 дигидро-7-оксо-8-вменил-7Н-пиридо (1,2-13тиено(2,3-dfпиридаэин-10-ил}карбонил морфолин с т.пл. 275-278 С (иэ ацетонитрила).

О. Из 3-метокси-1-((4-метил-7-оксо)

8-фенил-7Н-пиридо (1, 2-Ь)тиено (2, 3-d 3 пиридаэин-10-илj карбонилДазетидина получают рац-1-((4,5-дигидро-4-метил-7оксо-8-фенил-7Н-пиридо(1,2-Ь 3-тиено (2,3-43пиридаэин-10-ил)карбонил|-З-метоксиазетидин, т.пл. 169-170 С (иэ зтанола).

П. Из З-.метокси-1-((7-оксо-8-фенил7Н-пиридо (1, 2-Ь 3-тиено-(2, 3-d )пиридазин-10-ил карбонил )азетидина получают

1-(4,5-дигидро-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо (1, 2-Ь Зтиено (2, 3-d 3-пиридаэин-10ил)карбонил)-3-метоксиазетидин с т.пл.

254-255 С (иэ смеси N,N-диметилформа- 20 мида и метанола).

P. Иэ N,N-p ymr-7-оксо-8-фенил7Н-пиридо(1,2-b)-тиено-(2,3-д 1пиридазин-10-карбоксамида получают N,Nдиметил-4,5-дигидро-7-оксо-8-фенил7Н-пиридо(1,2-Ь3тиено(2,3-Л3пиридазин-10-карбоксамид с т.пл. 179-180 С (иэ зтилацетата).

С. Из N,N-диметил-7-оксо-8-фенил7Н-ниридо (1, 2-.Ъ )тиено-(2, 3-d 3пирида- 30 зин-10-карбоксамида получают 4,5дигидро-N N-диметил-7-оксо -8-фенил7Н-пиридо(1,2-Ь тиено(2,3-с 3пиридазин-10-кярбоксамид, т.пл. 246-250. С о (из смеси этанола и N,N-диметилформамьща) .

Т. Из (S)-2-метоксиметил-1-((7оксо-8"фенил-7Н-пиридо-(1,2-Ь)тиено (2,З-6)пиридаэин-10-ил}карбонил)пирролидина получают (S)-1-(((4 45-дйгид 40 ро-7-оксо-8-вменил-7Н-пиридо(1,2-Ь3тиено-(2,3-Й)пиридаэин-10-ил)карбонил -2-(метоксиметил)пирролидин с т.пл. 172-173 С (иэ этанола).

У. Из (R)-2-(метоксиметил)-1-((745 оксо-8-вменил-7Н-пиридо(1,2-Ъ|тиено (2,3-Й3пиридазин-10-ил3 карбонил3пирролидина получают (R)-1-(f4,.5-дигид" ро-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо(1,2-Ь) тиено(2,3-63пиридазин-10-ил карбонил)2-(метоксиметил)пирролидин с т .пл.

170-172 С (из этанола).

Ф. Иэ N,N,4-триметил-7-оксо-8-Менял-7Н-пиридо(1,2-Ъ)-тиено(2,3-d3пиридазин- 10-карбоксамида получают 4,5дигидро-N,N,4-триметил-7-оксо-8-фе55 нил-7Н-пиридоР1, 2-Ь)тиено (2, 3- djпиридазин-10-карбоксамид с т.пл. 172174 С (иэ толуола).

13 1598879

268 0 (из смеси N,N-диметилформамида и этанола).

E. Из (В)-3-метокси-1-((4-оксо-3фенил-4Н-пиридо(2 1-а)-Фталазин-1-ил}

5 карбонил)пирролидина получают (R)-1((6,7-дигидро-4-оксо-З-Фенил-4Н-пиридо(2, 1-а)фталазин-1-илf-êaðáîíèë 1-3метоксипирролидин, т.пл. 175-176ОС (иэ толуола).

Ж. Из (S)-3-метокси-1-((4-оксо-3фенил-4Н-пиридо(2, 1-а)-Аталазин-1-ил карбонил)пирролидина получают ($)-1((6,7-дигидро-4-оксо-З-Аенил-4Н-пиридо(2, 1-а)фталазин-1-ил»карбонил)-3метоксипирролидин, т.пл.174-175 0 (из толуола).

3. Из 10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)8-фенил-7Н-пиридо (1,2-Ь)тиено(2,3-й)пиридазин-7-она 20 получают 10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5-дигидро-7-оксо"8фенил-7Н-пиридо (1, 2-Ъ )тиено (2, 3-сЦ пиридазин с т.пл. 202-204 С (из толуола). 25

И. Из метилового эфира 10-нитро-4оксо-3-фенил-4Н-пирро-L2,1-а)фталаэин-1-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 6,7-дигидро-10-нитро-4оксо-3-фенил-4Н-пиридо(2, 1-а)Фтала- 30 эин-1-карбоновой кислоты, т.пл. 232233 С (из N,.N-диметилформам ща).

Й. Из метилового эфира 7-оксо-8-Аенил-7Н-пирицо(1,2-Ь)тиено(2,3-Л)пиридазин-10-карбоновой KHcJIQThl получают

4,5-дигидpQ-10-(оксиметил)- Я-Аенил7Н-пиридо 1, 2-b )тиено f 2, 3-й)пиридазин7-он с т.пл. 205-206 С (из ацетонитрила) .

Пример 9. А. К 0,34 r метилового сложного эфира 7-оксо-8-Фенил-7Нпиридо(1,2-Ь)тиено(2,3-й)пиридазин-10карбоновой кислоты в 10 мп муравьиной кислоты прибавляют по каплям 0 31 г цианоборгидрида натрия в 2 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона при

25-ЗОО С. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч.

Полученный раствор выливают в 50 мл ледяной воды. Получаемые желтоватые кристаллы отфильтровывают и промывают водой. После сушки в вакууме их перекристаллизовывают иэ уксусного сложного эфира. Получают метиловый сложный эфир 4„5-дигидро-5-метил-7-оксо-8-фенил-7Н-.пиридо(1,2-Ь)тиено(2,3-d)пиридазин-10-карбоновой кислоты, т.пл.

180-181 С.

Б. Аналогичным образом получают иэ

3-метокси-1-((7-оксо-Л-фенил-7Н-пиридо(1,2-bJ тиено(2,3-d)ïèðèäàçèí-10-ил) карбонил1азетидина 1-(f4,5-дигидро-5метил-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо(1.2-Ь) тиено(2,3-d)пиридазин-10-ил)карбонилЯ

3-метоксиаэетидин с т.пл. 22 1-222 С (из метанола).

В. Из N,N-диметил-7-оксо-8-фенил7Н-пиридо(1,2-Ь)тиено(2,3-6)пиридаэин10-карбоксамида получают 4,5-дигидроN,N"òðèìåòHë-7-оксо-8-вменил-7Н-пиридо(1,2-Ь)тиено(2,3-Й)пир щазин-10карбоксимид, с т.пл. 247-249 С (из метанола).

Г. Из (R)-2-(метоксиметил)-1-((7оксо-8-фенил-7Н-пиридо(1,2-b)тиено (2,3-й)пиридазин-10-ил)карбонил)пир-, рол щина получают (R)-1-((4,5-дигидро-5 метил-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо (1,2-Ь3тиено(2,3- )пиридазин-10-ил карбонилД-2-(метоксиметил)пирролидин о

У т.пл. 204-207 С (из этанола).

Л. Из (S)-1-((7-оксо-8-Аенил-7Нпиридо (1, 2-Ь Зтиено(2, 3-6) пиридазинt0-ил) карбонил)-2-(метоксиметил)пирролидина получают (Б)-1-((4,5-дигндро-5-метил-7-оксо-8-фенил-7Н-пирицо (1, 2-Ь)тиено(?, 3-d )пиридаэин-10-ил j карбонил)-2-(метоксиметил)-пирролидин, т.пл. 208-209 С (из этанола).

E., Иэ N N,4-триметил-7-оксо-й-фенил-7Н-пиридо(1,2-Ь)тиено(2,3-Й)пири35 дазин-10-карбоксамида получают 4 5Ф дигидро-N,N-4,5-тетраметил-7-оксо-8фенил-7Н-пиридо(1,2-Ъ)тиено(2,3-d) пиридазин-10-карбоксамид, т.пл, 189-191 С (из толуала ..

4О И. Из (R)-2-(метоксиметил)-1(4-метил-7-оксо-8-Фенил-7Н-пирро

f1, 2-Ъ )тиено(2, 3-п)пиридазин-10-ил j карбонил -пирролидина получают (R)-1f(4,5-дигидро-4,5-диматил-7-оксо-845 Фенил-7Н- пиридо (1, 2-b)тиено (2, 3-d 3 пиридазин-10-ил карбонил)-2 (метоксиметил)пирролидин, т,пл. 155-157 С (из смеси этилацетата и диэтилового эфира).

3. Из 3-метокси-1-((4-оксо-3фенил-4Н-пиридо(2, 1-а)-фталаэин-1-ил1 карбонил)азетидина получают 1-((6,7дигидро-6-метил-4-оксо-3-Фенил-4Нпиридо(2, 1-а)фталазик-1-ил) карбонил)

3-метоксиазетидин с т.пл. 226-227 С (из толуола).

И. Из (R)-2-метоксиметил-1-((4-ок. со-3-Фенил-4П-пиридо (2 1-а )Аталазин1-ил карбонил1пирролидина получают

15 159887 (R) -1 Г (6, 7-дигидр о-6-метил-4-оксо-3фе нил-4Н-пир идо (2, 1-я )фтала з ин-1-ил . карбонил1-2-(метоксиметил) пирролидин с т.пл. 158-159 С (из смеси этилацетата и диэтилового .эфира).

Й. Из N,N-диметил-4-оксо-З-фенил4Н-пиридо(2, 1-я)фталазин-1-карбоксамида получают 6,7-дигидро-N,N,6-триметил-4-оксо-3-фенил- 4Н-пиридо(2 1-я

Х 10 фталазин- t-кярбоксамид с т.пл. 131132 С (иэ ацетонитрила).

К. Иэ 4-(!1Ч-хлор-4-оксо-3-фенил4Н-пиридо(2, 1-я)фталазин-1-ил3карбонил3морфолина получают 4-((10-хлор6,7-дигидро-б-метил-4-оксо-Ç-фенил4Н-пиридо(2, 1-я|пиридазин-1-ил)карбонил)морфолин с т.пл. 282-284< (из ацетонитрила). Л. Из 10-хлор-N,N-диэтил-4-оксо-3- 20 фенил-4Н-пиридо(2, 1-я)фталазин-1карбоксамида получают 10-хлор-N,N, диэтил-б,7-дигидро-б-метил-4-оксо-Зфенил-4Н-пиридо(2, 1-я)фтялазин-1-карбоксамид с т.пл. 187-188 С (из толу" 25 ола).

М. Из 10-хлор-4-оксо-З-фенил-N,N, диметил-4Н-пиридо(?, 1-я|фталязин-1-. карбоксамида получают 10-хлор-б,7-дигидро-З-фенил-N,N,б-триметил-4Н-пи- 3р ридо(2, 1-я2фталазин-1-карбоксямид с т.пл. 231-233 С (из ацетонитрила).

Пример 10, 0,54 г метилового сложного эфира 4,5-дигидро-7-оксо-8фенил-7Н-пиридо(1 2-ЬЗтиено(2 3-с13пи9

35 ридазин-10-карбоновой кислоты суспендируют в 16 мл ангидрида уксусной кислоты и нагревают до 100 С в течение 3 ч.

Реакционный раствор выпаривают в 4р вакууме и полученный остаток вводят в 32 мл воды и перемешивают. Эту смесь два раза экстрагируют по 30 мп и еще 1 раз 15 мл дихлорметана. После сушки над сульфатом натрия смесь 45 .фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток сроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметана и ацетона (в соотношении 9: 1), В результате перекристаллизации из диэтилового эфи- 5р ра получают метиловый сложный эфир

5-ацетил-4,5-дигипро-7-оксо-S-фенил7Н-пиридо (1, 2-b тиено (2, 3-4 )пиридязин10-кярбоновой кислоты, т.пл. 132134 С.

Пример 11. А. Аналогично примерам 5,6 и 8 получают из метилового эфира 10-хлор-3-.(р-хлорфенил)-4-оксо- .

4Н-пиридо(2,1-а3фталазин-1-карбоновой

9 16 кислоты 3-((10-хлор-3-(р-,хлорфенил)вЂ”

6, 7-дигидро-4-оксо-4Н-пиридо 2, 1-a3вЂ” фталазин-1-ил) карбонил) морфолин, т.пл. 238-240 С (из ацетонитрила).

Б. Из метилового эфира 10-хлор-3- ( (m-хлорфенил)-4-оксо-4Н-пиридо(2, 1-а3 фталазин-1-карбоновой кислоты получают 4-((10-хлор-З-(m-хлорфенил)-6,7-дигидро-4-оксо-4Н-пиридо-(2, 1-а3фталаэин-1-ил кярбонил морфолин, т.пл. 256259 С (из смеси N,N,äèìåòèëôîðìàìèäà и метанола).

В. Из метилового эфира 10-хлор-3(о-хлорфенил)-4-оксо-4Н-пиридо 2, 1-а1 фталязин-1-кярбоновой кислоты получают 4-((10-хлор-З-(о-хлорфенил)-6,7-ди. гидро-4-оксо-4Н-пиридо-(2, 1-а фталазин-1-ил карбонил1морфолин, т,пл.

200-202 С (из этилацетата).

Пример 12. А. 1,26 r 4-((10хлор-6,7-дигидро-4-оксо-З-фенил-4Нпиридо(2,1-а3фталаэин-1-ил)кярбонил3 морфолина растворяют в 30 мл дихлорметана в атмосфере аргона, после чего к этому раствору прибавляют 1,01 г гидросульфат тетрабиутиламмония.

1,4 r этилиодида и 1,45 мл 50 -ного раствора гидроокиси натрия. Этот раствор перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. К ре". акционной смеси прибавляют 3 мп воды, органическую фазу отделяют и сушат, а растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле. В результате перекристаллизации получают 4-((6-этил-10-хлор6,7-дигидро-4-оксо-З-Женил-4Н-пиридо

t 2, 1-а) Ьталазин-1-ил карбонил морфолина в виде желтых кристаллов, т.пл.

288-289 C (из ацетонитрила).

Б. Аналогичным образом получают из 4-((10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-Зфенил-4Н-пиридо(?, 1-я)фталаэин-1-ил карбонил )морфолиня и из бензилхлорида 4-(16-метил-10-хлор-6,7-дигидро4-оксо-З-фенил-4Н-пиридо(2,1-я)фталазин-1-ил карбонил морфолин, T ° ïë.

180-183 С (из смеси толуола и диэтилового эфира).

Пример 13. 2,62 г 4,5-дигидро,10-(оксиметил)-8-фенил-7Н-пиридо (1,2-Ь)тиено(2,3-d пиридазин-7-она растворяют в 80 мл N,N-диметилформамида и охлаждают в ледяной бане до о

3 С. К этой смеси прибавляют порциями

440 мг 557.-ной,дисперсии NaH и после прибавления последней порции перемешивают еще 1 ч. После этого прибавля17

1598879 ют по каплям раствор 1,5 r N-хлоркарбонилмарфалина в 3 мл N,N-диметил-формамида, Полученную смесь перемешинают еще примерно при 5 С в течение 45 мнн, после чего реакционную смесь выливают в 800 мл ледяной воды, причем сырой продукт выкристаллизовывается.

После промывки водой и сушки сырой продукт очищают посредством хроматографии на силикагеле и перекристаллизации. Получают 4,5- дигидра-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридоff,2-bjтиено (2, 3-d)пиридазин-10-ил-метил-4-морфолинкарбоксилата, т.пл. 207-210 С (из ацетонитрила).

Исходные соединения обладают выраженными миорелаксирующими, седативно-гипнотическими, противосудорожными и/или анксиолитическими свойствами и проявляют лишь незначительную токсичность.. Наличие этих свойств доказывается, например, тестом на .отсутствие реакции на пентетразол (Antipentetrazol test), применение которо- 25 го общепринято для выявления подобных свойств.

В этом тесте, который проводится с крысами, животным орально внодят испытуемое соединение и через 30 мин

30 внутрибрюшинно 120 мг/кг пентетразо.ла, который у незащищенных животных через 1-4 мин после впрыскинания пентетразола вызывает эмпростотонус и тоническое раэгибание передних и/или 35 задних конечностей. Для каждой дозы испытуемого нещества используют по

10 подопытных животных. После подсчета защищенных животных определяют дозу ЭЛ z . ЭД, вЂ” это та доза, при

40 которой 507..подопытных животных защищено от приступов судорог, вызванных пентетразолом. В таблице сведены результаты теста, полученные с репрезентативными представителями класса

45 предлагаемых соединений. Кроме того, в таблице приведены данные острой токсичности (ГЩ,) при разовом оральном введении у мышей следующих соединений. 50

А. 4- L(f p-хлор-6, 7)-дигидро-4-оксо3-фенил-4Н-пиридо(?, 1-а )фталазин-1ил)карбонил)морфолин;

Б. (R)-1- ((10-хлор-6,7-дигидро-4 )оксо-З-фенил-4Н-пирида(2, 1-а)фталазин1-ил)карбонил -2(метоксиметил)-пир ролидин;

В. 1 Г(10-хлор-6, 7-дигидро-4-оксо З-фенил-4Н-пиридо(2, 1-a ôòàëeçèí-1ип)карбонил1-3-метоксиаэетидин;

Г.. 1p-хлор-6,7-дигидра N,N-PHMeT

4-оксо-фенил-4Н-пиридоГ2, 1-а фталаэин-1-карбоксамид;

Л. (В)-1- (4,5-дигидро-7-окса-8-фенил-7Н-пиридо(1,2-Ь3тиено(2,3-61пиридазин-10-ил)карбонил1-3-метоксипирролидин;

Е. 1- ((4,5-диг ðo-4-метил-7-оксо8-фенил-7Н-пиридо(1,2-Ь3тиено(2,3-dl пиридаэин-10-ил)карбонил 1-3-метоксиазетидин;

)К, 1-((4,5-дигидро-5-метил-7-оксо8-фенил-7Н-пиридо(1,2-Ь1тиено(2,3-Й) пиридазин-10-ил)карбонил 1-3-метоксиазетидин;

3. 4,5-дигидра-N,N-диметил-7-оксо1

8-фенил-7Н-пиридо (1, 2-Ь 1тиено(2, 3-Й пиридаэин-10-карб окс амид.

И. N-этил-10-хлор-6, 7-дигидро-N(2-метоксиэтил)-4-оксо-3"вменил-4Н-пиридо(2,1-а1фталазин-1-карбоксамид;

К. (R)-1-((4,5-дигидро-7-окса-офенил-7Н-пиридо (1, 2-Ь 1тиено(2, 3-d3 пи-, ридазин-10-ил) -карбонил1-2-пирролидинметанол;

Л. 4,5-дигидро-N-(З-метоксипрапил 7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо(1,2-Ь1тиено (2,3-с13пиридазин-10-карбоксамид;

М. (4,5-дигидра-7-оксо-8-фенил-7Нпирида(1,2-Ь1тиено(2,3-d7пиридазин10-ил)метил-4-морфалинкарбоксилат;

Н. (4-(6,7-дигндро-4-оксо-З-фенил 10-хлор-4Н-бензо(а1хинолизин-1- ил) карбонил1-2,6-диметилморфолин.

Предлагаемые соединения могут при,меняться в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты

) яогут быть введены орально, например н вотще таблеток, лаковых таблеток, драже, твердых и мягких желатинаных капсул, растворов, эмульсий или суспенэий, или же ректально, например р виде суппозиториен,или парентерально, например в виде растворов для инъекций.

Предлагаемые продукты можно использовать для лечения или предупреждения заболеваний, в частности для лечения судорог и состояний страха, а также для приготовления лекарств, обладающих миорелаксирующим, седативно-гипнотическими, противосудорожными и/или анксиолитическими свойствами

I 598879 мг/кг (и/о.) Соединение ЭД -О, мг/кг (и/о.) К

Составитель А.Свиридова

Редактор С.Патрушева Техред Л.Олийнык Корректор Л.Пилипенко

Заказ 3076

Тираж 320 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101

Г д

И.

3, 10 ) 3000

0,44 ) 3000

0,56

0,23

1,40

3,30 3000

8,20 т 5000

0,29 ) 5000

4, 9 (внутривенно)

11,4

18,4

3,3

1,2 ) 5000

1598879

20 где R К,К,Rg н Rg имеют указанные значения, восстанавливают боргидридом щелочного металла,или производным это5

ro соединения в присутс".âèè или отсутствии муравьиной кислоты и полученное соединение общей формулы

Rg Rc

R(О

1 где Кс, вЂ” незамещенный или замещенный галогеном фенил;

Rg u R вместе с атомом углерода, обозначенным через o(, представляют собой неэамещенную или эамещенную галогеном, низшим алкилом или N0 группу формулы С г-К-СН=СН-(а), )С -CH=

=СН-S-(б) или ) г СН=СН-СН=СН- (н )

R вЂ” группа формулы -(А 0)

-СОЕК 1«, где т=о или 1, A - вЂ” низший алкилен, R и R вЂ” водород, низший алкил или низший алкоксиалкил илиR3 и К вместе с атомом азота образуют 3-, 7-членный насыщенный И-гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом, оксигруппой, низшим алкокси, низшим оксиалкилом или низшим алкоксиалкилом, который может еще содержать атом кислорода;

Ке вЂ” водород, низший алкил, ниэ» ший алканоил или арилнизший алкил и

R g вЂ” водород HJIH HHSIIIHH cUIKHJI отличающийся тем, что соединение общей формулы нО-Ю.)„, R

О (R

Rd Rc

R(Формула изобретени

Способ получения трициклических пиридонпроиэводных общей формулы

5 .д R,R,R,R< и К им

Способ получения трициклических пиридонпроизводных

Патент 1598879