Патент ссср 160185
Иллюстрации
Реферат
Со1оз СОВАМ ских
СОЦИМиСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБли К
ОП СА.НNЕ
И 3 О Б РЕТЕН ИМ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Класс
12р, 2
12ц,бвз
МПК
С 07d
С 07с
go 1п(11оп
Заявлено 30.Х11 1962 (№ 811457/23-4) ГОСУДАРСТВЕН НЬ1 И
КОМИТЕТ ПО ДЕЛАЕМ
ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ
СССР
УДК
Опубликовано 31.1.1964. Бюллетень № 3
Г одпасная группа М 45
5-Метокситриптамин является важным биологически активным соединением. Оно образуется в щитовидной .келезе человека, оказывает успокаивающее действие на центральную нервную систему, обладает высокой радиозащитной активностью. В связи с этим представляет интерес изучение его производных.
Предложен способ получения 1»1-, а-, P- u у-аминоацильных производных 5-метокситриптамина, состоящий в том, что 5-метокситриптамин обрабатывают активированными по карбоксильной группе а-, р- или у-аминокислотами (хлорангидридами или смешанными ангидридами), а затем удаляют карбобензоксизашиту гидрированием в присутствии 10%ного палладия на угле или обрабатывают уксуснокислым раствором бромистого водорода. Полученные соединения выделяют в виде хлоргидратов, бромгидратов, ацетатов или тартр атов.
Пример 1, а) Конденсация 5-метокситриптамина с карбобензоксиглицином. К охлажденному до — 10 С раствору 4,18 г (0,02 моль) карбобензоксиглицина добав,тяют
2,45 г (0,024 моль) триэтиламина и затем через 5 мин приливают 3,2 г (0,024 моль) изобутилового эфира хлоругольной кислоты. Реакционный раствор перемешивают 10 — 15 мин при — 10 С и затем сразу добавляют 3,80 г (0,02 люль) 5-метокситриптамина, растворенного в 200 мл абс. этилацетата. Перемешива1 I
°
Л, А. Щукина, Н. Н. Суворов, А. Д. Неклюдов и Н, П. Сорокина
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Х-а-, р- и у-АМИНОАЦИЛЪНЫХ (::,, ll
ПРОИЗВОДНЫХ 5-МЕТОКСИТРИПТАМИНА
1 ние продолжают при — 10 С в течение часа, после чего реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре до следуюшего дня. Выделившийся осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают, а маточный раствор последовательно промывают 0,5 н.
НС1, 5 /о-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой.
Этилацетатный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия, после чего этилацетат отгоняют в вакууме при температуре
35 — 40 С. Полученный N-карбобензоксиглицил-5-метокситриптамин растворяют с гексаном, а затем кристаллизуют пз этанола. Получают 5,9 г продукта (77 /о), т. пл. 124—
125 С.
Найдено в о/о.. С вЂ” 66,34; Н вЂ” 6,03; Х—
11,07.
СлтНзз04Кз.
Вычислено в о/о. С вЂ” 66,12; Н вЂ” 6,07; N—
11,01. б) Отщепление карбобензоксигруппы гидрированием над 10>/в-ным Pd на угле. 3,05 г (0,01»to,ãü) N-карбобензокспглицил-5-метокситриптамина растворяют в 100 мл метилового спирта, добавляют 0,5 г 10%-ного палладня на угле и гидрируют до прекращения поглощения водорода (2 — 3 час). Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом, растворнтель отгоняют в вакууме прн температуре 40 — 50 С до объема 20 — 30 мл. К остатку добавляют 0,7 г (0,012 моль) ледяной
Pjo 160185 уксусной кислоты(или 0,012,ноль HCI) и полученную соответствующую соль глицил-5-метокситриптамина выделяют добавлением абс. эфира.
Получают 2,3 г продукта (74 — 5%); т. пл.
122- 123 С.
Найдено в (%: С вЂ” 5861 Н вЂ” 6,88; N—
l 3,67.
С(ОН(О>М(СН3СООН
Вычислено в (%: С вЂ” 58,62; Н вЂ” 6,80; iU—
13,72. Т. разл. хлоргпдрата 223 — 225 "С.
Найдено в %: С вЂ” 54,80; Н вЂ” 6,37; М вЂ” 14,64;
CI — 12,18.
С,.H O N. НСI.
Вычислено в (%: С вЂ” 54,90; Н вЂ” 6,39; N—
14,98; Cl — 12,47.
Пример 2, а) К раствору 1,9 г (0,01 л(оль)
5-метокситриптамипа в 180 л(ë абс. этилацетата при температуре — 10 С и при энергичном перемешивании добавляют 2,04 лл (0,015 ноль) триэтаноламина, растворенного в 15,ил абс. этилацетата, и растворенный в 75 >ил абс. этилацетата дихлорангидриддикарбобензоксиI -цистина, полученный из 2,54 г (0,005 лоль) дикарбобензокси-1 -цистина и 2,60 г PCI;,.
Перемешивание реакционного раствора ведут в течение часа при — 10 С, затем еще 2 час при комнатной температуре, после чего реакционную смесь оставляют стоять до следующего дня. Выпавший осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают, а маточный раствор последовательно отмывают 0,5 н. НСI, 5(%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Зтилацетатный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия, после чего этилацетат отгоняют в вакууме при температуре 35 — 40 С досуха.
Полученный ди-N-карбобензокси-1 -цистинил-ди-5-метокситриптамин растирают с гексаном и затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан (1: 1).
Получают 3,0 г продукта (68(%); т. пл, 176—
178 С. (а) „= — 23,9 (с 1 тетрагидрофуран).
Найдено в (%: С вЂ” 61,67; Н вЂ” 5,67; iU—
7,53; S — 7,53.
С44Н„К„О.$, Вычислено в (%: С вЂ” 61,93; Н вЂ” 5,67; И—
9,85; $ — 7,51. б) Получение бромгидрата L-цистинил-ди5-метокситриптамина. 1,7 г (0,002 моль) ди-Nкарбобензокси-L-цистинил-ди-5-метокситрнптамипа, полученного в примере 2, а, растворяют в 2,4 лл ледяной уксусной кислоты, после чего добавляют 2,6 л(л 30 -ного раствора
НВг в ледяной уксусной кислоте и оставляют стоять на час при комнатной температуре.
Отделившийся уксуснокислый слой декантируют. Осадок промывают сначала абс. эфиром, а затем абс. этилацетатом, после чего переоса>кдают из абс, спирта абс. этилацетато(и (1: 3).
Получают 1,2 г продукта (72,2(%), т. разл.
208 — 209 С, (o); = 21,8 (с 1, вода).
Найдено в (%: С вЂ” 40,58; Н вЂ” 4,98; N—
10,08; $ — 7,90; В г — 28,91.
C>((Hq(;N(;O
Вычислено в %: С вЂ” 40,64; Н вЂ” 4,74; N—
10,15; S — 7,73; Br — 28,72.
По аналогии с получением глицил-5-метокситриптамина были синтезированы следующие вещества.
1) Ацетат 13-аланил-5-метокситриптамина
С„Н„,О,1 :, . С,,Н,О,, Выход 58%, т. пл. 133 — 135 С (абс. спирт— абс. эфир, !: 3) .
Найдено в %: С вЂ” 60,06; Н вЂ” 7,27; N—
13,23.
Вычислено B %. С вЂ” 59,79; Н вЂ” 7,21; N—
13,07.
2) Тартрат; -аминобутирил-5-метокситриптамина (C(:Н (О Хз) С4Н О НО.
Выход 60(%, т. пл. (с разл.) 151 — 155 C.
Най(ено в %: С вЂ” 56,68; Н вЂ” 7,05.
Вычислено в %: С вЂ” 56,81; Н вЂ” 6,96.
3) Тартрат L-аланил-5-метокситриптамина
С(4Н„О>Х:, . С,Н.О. Н,О.
Выход 87%, т. разл. 62 — 64 С. (и)д = +3,2 (с 1,29; 80% этанол) .
Найдено в (%: С вЂ” 50,18; Н вЂ” 6,43; N—
9,69, Вычислено в %: С вЂ” 50,34; Н вЂ” 6,34; N—
29,79.
4. L-u-глутаминил-5-метокситриптамин
С Í Î,N .
Выход 85(%, т. разл. 128 — 131 С (абс. спирт — абс. эфир, 1: 4), (а) = +21,8 (с 1;
80% этанол).
Найдено в %: С вЂ” 60,37; Н вЂ” 6,68; N—
13,13.
Вычислено в %: С вЂ” 60,17; Н вЂ” 6,62; N—
13,15.
5) Тартрат 5-метокситриптофил-5-метокситриптамина. С >H>>O>Ng ° С.(Н О Н. О.
Выход 64%, т. разл. 87 — 89 С (абс. спирт— абс. эфир, 1: 4).
Найдено в %: С вЂ” 56; Н вЂ” 6,23; N — 9,75.
Вычислено в %: С вЂ” 56; Н вЂ” 5,96; N—
9,75, 6) Тартрат L-триптофил-5-метокситриптамина С Í ON, .С,Н О Н О.
Выход 68%, т. разл. 98 — 101 С (абс. спирт — абс, эфир, 1: 4), (а) = +36,7 (с1,1;
95% этанол).
Найдено B %: С вЂ” 5745; Н вЂ” 605; N
9,98.
Вычислено в (%: С вЂ” 57,23; Н вЂ” 6,09; N—
10,27. № 160185
Составитель А. П. Клягина
Редактор Л. К. Ушакова Техред А. А. Кудрявинкая Корректор И. А. Шпынева
Подп. к печ. 7/ГП вЂ” 64 r. Формат бум. 60 90 /з Объем 0,35 нзд. л.
Заказ 415/5 Тираж 525 Цена 5 коп.
ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССР
Москва, Центр, пр. Серова, д. 4.
Типография, пр. Сапунова, 2.
7) Ацетат глицил-глицил-5-метокситриптамина С1,HcpOpN4 СвН40а.
Выход 82%, т. пл. 134 — 135 С (абс. спирт— абс. эфир, 1: 4).
Найдено в %: С вЂ” 55,98; Н вЂ” 6,66; Х—
15,44.
Вычислено в о/е: С вЂ” 56,03; Н вЂ” 6,63; N—
15,37.
8) Тартрат 1-и-аминобутирил-5-метокситриптамина С,-Н,. О,.Хз С4НрОр.
Выход 75%, т. пл. 158 — 159 С (абс. этанол), (nj = -1-12,4 (8О / этанол).
Найдено в %: С вЂ” 53,47; Н вЂ” 6,39; N—
10,02.
Вычислено в i%: С вЂ” 53,63; Н вЂ” 6,39; N—
9,87.
9) Тартрат 1.-аргинил-5-метокситриптамина
С,-,На,О>Ма г,зС,Н,Ов 2НаО.
Выход 76",;, т. разл. 92 — 96 С, (u)„ = +18,2 (с 1,01; 80% этанол) .
Найдено в %: С вЂ” 45,52; Н вЂ” 6,46; N—
13,53.
Вычислено в %: С вЂ” 45,46; Н вЂ” 6,46; N—
13,83.
Предмет изобретения
Способ получения N-а-, P- и у- аминоацильных производных 5-метокситриптамина, выделяемых в виде солей (хлоргидратов, ацетатов, тартратов или бромгидратов), о т л и ч а юшийся тем, что 5-метокситриптамин обрабатывают активированными по карбоксильной группе а-, р- или 1-аминокислотами (хлорангидридами или смешанными ангидридами) с последующим удалением карбобензоксизащиты.