Соль бис-( -гидроксиэтил)- [ -гидрокси- - (n- толилоксиметил)этил]амина моно (n-толил)амида фумаровой кислоты, ингибирующая агрегацию тромбоцитов

Соль бис-( -гидроксиэтил)- [ -гидрокси- - (n- толилоксиметил)этил]амина моно (n-толил)амида фумаровой кислоты, ингибирующая агрегацию тромбоцитов

Реферат

 

Изобретение относится к солям моноамидов дикарбоновых кислот, в частности к соли бис-(-гидроксиэтил)-[-гидрокси--(n-толилоксиметил)этил]амина моно(n-толлил)амида фумаровой кислоты, ингибирующей агрегацию тромбоцитов, и может найти применение в медицине. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией бис-(-гидроксиэтил)-[-гидрокси--(n-толилоксиметил)этил] амина с моно(n-толлил)амидом фумаровой кислоты. Выход 92,4%, т. пл. 121 - 123^oC, брутто-ф-ла C₂₅H₃₄N₂O₇. Новое соединение при одинаковом терапевтическом индексе (ТИ = 385) в 1,7 раза более эффективно по сравнению с известным препаратом при снижении агрегации тромбоцитов. 1 табл.

Изобретение относится к солям моноамидов дикарбоновых кислот, а именно к соли бис-(-гидроксиэтил)-[-гидрокси--(n-толилоксиметил)этил] амина моно(n-толлил)амида фумаровой кислоты формулы I ингибирующей агрегацию тромбоцитов, что может найти применение в медицине. Целью изобретения является поиск в ряду органических солей соединений, обладающих повышенным антиагрегатным действием в отношении тромбоцитов. Пример . Соль бис-(-гидроксиэтил)-[-гидрокси--(n-толилоксиметил)этил] амина моно(n-толлил)амида фумаровой кислоты (1). К раствору 2,45 г (0,01 моль) бис-(-гидроксиэтил)-[-гидрокси--(n-толилоксиметил)этил] амина в 30 мл этанола прибавляют 2,2 г (0,01 моль) моно(n-толлил)амида фумаровой кислоты. Реакционную смесь кипятят 15 мин, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, кристаллический продукт перекристаллизовывают из смеси этанол:гексан = 1:1 (по объему). Выход 4,17 г (92,4%), т.пл. 121 - 123^oC. Найдено, %: C 63,34; H 7,74; N 5,62. C₂₅H₃₄N₈O₇ Вычислено, %: C 63,30; H 7,17; N 5,91. ПМР-спектр (ДМСО-d₆, ), м.д.: 2,21 (с, 6H-CH₃), 2,84 (м, 6H-CH₂N), 3,54 (т, 4H-CH₂O), 3,91 (м, 3H-OCH₂CHO), 6,21 (м, 2H-CH=CH), 6,80 (д, 2H-CH=C-C), 7,05 (д, 2H-CH=CO), 7,08 (д, 2H-CH=C-C), 7,47 (д, 2H-CH=CN). Соединение I представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворяется в этаноле, ДМСО, ДМФА, не растворяется в неполярных органических растворителях, малорастворимо в воде, устойчиво при хранении в обычных условиях. Острую токсичность определяют на нелинейных белых мышах массой 16 - 23 г. Исследуемое вещество вводят в хвостовую вену в виде водного раствора в возрастающей дозе из расчета 0,1 мл на 10 г массы. При этом учитывают дозы, вызывающие гибель животных от 0 до 100%. Результаты обрабатывают статистически методом Литчфилда и Уилкокксона с вычислением ЛД₅₀ при Р = 0,05. Результаты испытаний острой токсичности представлены в таблице. Антиагрегантную активность исследуют фотометрически методом Борна с тромбоцитами плазмы собак и оценивают в процентах падения оптической плотности. Агрегацию тромбоцитов вызывают АДФ в дозе 0,05 мг/мл. В качестве эталона сравнения используют известный лекарственный препарат - гидрохлорид папаверина. Соединение I и эталон сравнения испытывают в дозах, которые в пересчете на массу животных составляют 1/10 от ЛД₅₀. Результаты испытания антиагрегантной активности представлены в таблице. Таким образом, при одинаковом терапевтическом индексе (ТИ = 385) соединение I в 1,7 раза более эффективно по сравнению с известным препаратом при снижении агрегации тромбоцитов.

Формула изобретения

Соль бис-(-гидроксиэтил)-[-гидрокси--(n-толилоксиметил)этил] амина моно(n-толил)амида фумаровой кислоты формулы ингибирующая агрегацию тромбоцитов.

РИСУНКИ

Рисунок 1