Производные оксадиазолилалкилпурина, проявляющие противокашлевую активность

Производные оксадиазолилалкилпурина, проявляющие противокашлевую активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производных оксадиазолилалкилпурина общей ф-лы: N(CH<SB POS="POST">3</SB>)-C(O)-NH-C(O)-C=C-N=CH-N- A -C=N-O-CR=N, где A=-CH<SB POS="POST">2</SB>-

R=C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>

CH<SB POS="POST">2</SB>CL

- @ H

C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>CH<SB POS="POST">2</SB>

CH<SB POS="POST">3</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB>

CH<SB POS="POST">3</SB>(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">4</SB>

(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-CH

CH<SB POS="POST">2</SB>- @ N<SP POS="POST">.</SP>HCL

-CH<SB POS="POST">2</SB>-N @ O<SP POS="POST">.</SP>HCL

CH<SB POS="POST">2</SB>-C=CH-C(OCH<SB POS="POST">3</SB>)=C(OCH<SB POS="POST">3</SB>)-CH=CH

(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB>-C(O)-OH

C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>

C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>-2-OH или C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>-2-C(O)-OH или, когда A=(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>, то при а)N=1 или 2, R=(C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>)<SB POS="POST">2</SB>N-CH<SB POS="POST">2</SB><SP POS="POST">.</SP>HCL

б) N=2 или 4 R= @ N-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB><SP POS="POST">.</SP>HCL

в) N=3 или 4 R=(C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>)<SB POS="POST">2</SB>N-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB><SP POS="POST">.</SP>HCL

г) N=1-4 R=CH<SB POS="POST">3</SB>, проявляющих противокашлевую активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез, например, 3,7-дигидро-3-метил-7-[(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1Н-пурин-2,6-диона ведут ацилированием 2-[3-метилксантин-7-ил]ацетамидооксима хлорацетилхлоридом в присутствии NA<SB POS="POST">2</SB>CO<SB POS="POST">3</SB> в среде безводного ацетона. Новые соединения при токсичности ЛД<SB POS="POST">50</SB>=250-700 мг/кг имеют более высокую противокашлевую активность при меньшей дозе, чем известные соединения, и они не оказывают блокирующего дыхание действия и значительно улучшают дыхание. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 Р 473/06

6ИЛI - .!й, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

2 Б.. т)"): )

Н А BTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4355201/23-04 (62) 4203547/23-04 (22) 19.0?.88 (23) 09. 10. 87 (31) 4230/86 (32) 09.10.86 (33) HU (46) 30. 10. 90. Вюл. № 40 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра, РТ (HU) (72) Деже Корбонитш, Эмиль 11инкер, Золтан Варгаи, Гергели Хейа, Габор Ковач, Агнеш Готтшеген, 11андор Антуш, Шандор Вираг, Андреа Волеховски, Йене Иартон, Каталин 11армароши, Лоранд Дебрецени, Ласло Тардош, Петер

Кермеци, Вера Гергели и Габор Хорват (HU) (53) 547. 857. 8 (088.8) (56) Arzneimittel -Forschung, 617-621 . (1966) .

J. Chem. Res (M), 1979, 80.1.

Авторское свидетельство СССР № 1344756, кл. С 07 D 473/08, 1983 ° (54) ПРОИЗВОДНЬ1Е ОКСАДИАЗОЗПП1АЛКИЛ11УРИНА, ПРОНВЛЯИ ЯЕ ПР051ВОКАЫПЕВУ10 АКТИВНОСТЬ .(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производных оксадиазолилалкилпурина общей ф-эээээ N(CH ) C(0) NH-C(0)-C=C N =CH H э

- А-C=N-О-CR=N, гЭЭе А = -СНе-, В. э- -СВНВ

ÄÄSUÄÄ 1602 2 А I

2 сн,с,-Ян; с, н,сн,, сн,-(сн,) „сн,(сн,) „,: (CH ),-CH; CH,Q HC1 - CHq-N Oo HC1

СН,-С СН (,) (,) Н (СН ) -С(0)-ОН; С Н - Сбн4.-2-0Н или

CsHq.— 2-C(0)-OH или, когда А = (СН )„, то при а) и = 1 или 2, R, = (С Н -) N-CH НС1; б) п = 2 или 4 К, C,N (

R < = (С

1-4 К = СН,, проявляющих противокашлевую активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез, например, 3,7-дигидро-3-метил-7-1(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил -1H-пу рин-2,6-диона ведут ацилированием 2-(3-метилксантин-7-ил)ацетамидооксима хлорацетилхлоридом в присутствии

1)1а СО в среде безводного ацетона.

Новые соединения при токсичности

ДД () = 250-700 мг/кг имеют более высокую противокашлевую активность при меньшей дозе, чем известные соединения, и они не оказывают блокирующего дыхание действия и значительно улучшают дыхание. 3 табл.

1602862 (СН,), СООН; © ;

0Н Н00С

Изобретение относится к новым производным оксадиазолилалкилпурина формулы I:

К вЂ” Ж Ж>А- (! о ж 1 .10

3 гдеА-СН-

R =-СН СН =СН Cl ДН - — ;

2 3> 2 ° \/

РВСН СН (СН2 ) Сн (СН ), 15 . (СН,),СН-, 1

-CH> -N НС1 СН вЂ” N О НС1

СН2 ОСН о осн, 30 когда А = (СН )„, где n = 1, 2

К = (С2Н МСН2) ° НС1; или когда А = (СН,) о,,где n .= 2, 4 . 1

>

К, =" (С,й. ),М(СН,), НС1; или когда А = (СЙ,)„, где и = 1 — 4

К1 = Снз т

10 проявляющие противокашлевую активность и которые могут найти применение в медицине при. заболевании органов дыхания, Цель изобретения — изыскание в ря5 ду производных оксадиазолилалкилпурина новых соединений, проявляющих более высокую противокашлевую активность.

Пример 1. а. 35;0 г (0,25 моль) 3- метилксантина растворяют в 81,4 мл (0,25 моль)

10%-ного раствора гидроокиси натрия, кристаллизация происходит в течение нескольких минут. Воду отгоняют при пониженном давлении, а следы воды удаляют азеотропной перегонкой с толуо55 лом. Остаток суспендируют в 350 мл о диметилформамида, после чего при 100 С при перемешивании добавляют по каплям а раствор 19,0 г (0,25 моль) хлорацетонитрила и 80 мл диметилформамида Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч о, при 100 С, фильтруют в горячем состоянии, осадок (хлористый натрий) промывают горячим диметилформамидом и соединенные растворы сгущают досуха при пониженном давлении. Остаток растирают с 100 мл ацетона, кристаллы фильтруют и основательно промывают ацетоном; Полученный таким путем 7-цианометил-3-метилксантин можно непосредственно перерабатывать дальше, т.пл.

285-287 С.

b. К раствору 3,2 r гидроксиламингидрохлорида и 36 мл воды добавляют частями 2,5 r карбоната натрия, 1< полученному таким путем раствору добавляют 10,0 r 7-цианометил-3-метилкаантина и 30 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 80 С и затем охлажпают. Осажденный 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксидоксим фильтруют и промывают небольшим количеством холодной воды. Выход 11,0 г (86%); т.пл. выше 320 С.

Н-ЯМР (DMSÎ-d ): 3,35 (s, ÇH, 3-Me); 4,85 (s, 2Н, ИСН -); 8,08 (s, 1Н, 8-Н); 9,79 (s, 1Н, N-ОН); 11,21 (bs 1Н, 1-NH). с. Смесь, образованную из 6,76 г натрия и 290 мл безводного этанола, раствора этилата натрия, 35,0 г 2(3-метилксантин-7-ил)ацетамидоксима и

43,0 мл этилацетата нагревают до кипения при перемешивании в течение 4 ч.

Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и фильтрат сщугают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 200 мл воды. рН раствора устанавливают до 7 при помощи 10%-ной соляной кислоты. Осажденный продукт фильтруют и дважцы кристаллизуют из воды.

Получают 18,0 r 3,7-дигидро-Ç-метил-7- ((5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метил)-1Н-пурин-2,6-диона, т,пл.

262-264 С.

"Н-ЯМР (DMSO-d<): 2,57 (s, ÇH, 5-Ne); 3,37 (s, ЗЙ, 3-Ме); 5,66 (s, 2Н, -СН ); 8,18 (s, 1Н; 6-Н);

11,19 (bs, iH, 1-NH).

Пример 2. Смесь 3 76 г (20 ммоль) З-метилксантиннатрия, 100 мл диметилформамида и 2,60 г (19,6 ммоль) Ç-.хлорметил-5-метил-1,2,4-оксадиазола перемешивают при

100 С 1,5 ч. Реакционную сясь фильтруют в горячем состоянии и к Аильт2862 6

4(45

5 160 рату добавляют 5 мл метанола.- Получают 3,65 r 3,7-диметил-Ç-метил-7- P(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метил)-1Н-пурин-2,6-диона, выход 69/, т.пл.

262-.264 С.

Пример 3. а. Раствор 2, 38 г 2- (3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима и 45,0 мл уксусного ангидрида перемешивают при

140 С в течение 10 мин. Охлажденный о раствор разбавляют водой до 10-кратного объема и перемешивают в течение

30 мин. Осажденный О-ацетил-2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоесим фильтруют и промывают небольшим количеством метанола. Получают 3,60 г продукта с т.пл. выше 220 С (разл.).. ff ßÌÐ (DMS0 ds): 2,01 (s, ÇH, 0Ac): 3,34 (s, ЗН, ЗМе); 4,97,(s, 2Н, ЯСНА-), 6 70 (bs, 2Н, NH); 8 07 (s, 1Н; 6-Н); 11,24 (bs, 1Н, 1-NH).

b 2,0 r О-ацетил-2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима перемешивают в смеси 160 мл буферного раствора

Бриттона-Робинсона (рН 7) и 200 мл ди метилформамида при 95 С в течение 6 ч.

Реакционную смесь сгущают при пониженном давлении, После кристаллизации остатка из воды получают 1,22 г 3,7-дигидро-3-метил-7- ((5-метил-1,2,4-оиоапиааоп-3-ип)-матип)-!Н-пурин-2,6-диона, т.пл. 262-264 С.

Пример 4, Раствор 2,38 г

2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидокси ма в 40 мл безводного ацетона ацилируют в присутствии 0,86 r бикарбоната натрия при помощи раствора 1,13 г хлорацетилхлорида и 5,0 мл ацетона. Получают 2,1 r 0-хпорацетил-2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима. Продукт сушат до постоянной массы при о, 105 С и при давлении 133 Па в течение

40 мин. Остаток кристаллизуют из метанола. Получают 1,6 г 3,7-дигидро-3.-метил-7- ((5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-Ç-ил)-метил -1Н-пурин-2,6-диона.

Пример 5. а. Смесь 1,5 г

3- ((метилксантин-7-ил)-метил -5-хлорметил-1,2,4-оксадиазола, 10 мл диэтил- амина и 10 мл толуола нагревают на водяной бане в течение 8 ч при перемешивании в снабженной магнитной мешалкой закрытой колбе. Реакциончую смесь сгущают, остаток промывают водой, растворяют в 5 мл горячего этанола и осветляют при помощи активного угля. Гидрохлорид образуют при помощи этанолового хлористого водорода и кристаллизуют из воды. Получают 1,4 r

3,7-дигидро-З-метил-7- (5-диэтиламино метил-1.2,4-оксадиазол-З ил)-метил1-1Н-пурин-2,6-дионгидрохлорида.

b. 1,41 r О-хлорацетил-2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима смешивают по каплям с 15 мл толуола, при сильном перемешивании с 1,5 мл диэтиламина. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 8 ч и после этого сгуц)ают. Остаток промывают водой. Гидрохлорид образуют в этаноле и кристаллизуют из воды. Получают 1,2 г 3,7-дигидро-3-метил-7- P(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метил)-1Н-пурин-2,6-дионгидрохлорида. с. 2,38 г 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима в 20 мл пиридина перемешивают с 3,0 г диэтиламиноацетилхлорида при температуре, не превы" о шающей 20 С. Реакционную смесь нагревают на водяной бане 2 ч и сгущают.

Остаток промывают водой. Гидрохлорид образуют с этаноловым хлористым водородом и кристаллизуют из воды. Получают 2,1 r 3- ((3-метилксантин-7-ил)-метил)-5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазолгидрохлорида.

d. Смесь 2,38 r 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима, 200 мл толуола, 1,36 г этилата натрия и 3,46 r простого этилового эфира / -диэтиламинопропионовой кислоть нагревают до кипения в течение 12 ч при перемешивании в снабженной водоотделителем колбе. Реакционную смесь сгущают при пониженном давлении, устанавливают рН до 7, осадок промывают водой и сушат. Гидрохлорид образуют в этаноле.

Получают 2,0 r 3,7-дигидро-З-метил-7- ((5-диэтиламинометил-!,2,4-оксадиазоп-З-ип)-матид)-1Н-пурин-2,6-дионгидрохлорида °

Пример 6 ° 2 38 r ?-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима в

25 мл этанола нагревают до кипения в течение 20 ч при перемешивании с раствором 0,45 г натрия в 25 мл этанола и с 3,12 г сложного этилового эфира циклогексанкарбоновой кислоты.

Реакционную смесь сгущают, остаток смешивают с водой и устанавливают рН до 7. Остаток кристаллизуют из водного этанола. Получают 2,51 г 3,7-дигидро-3-метил-7- $(5-циклогексил-1,2,4-оксатиазол-З-ил)-метил)-1Н-пурин-2,6-диона с т.пл. 245-248 С.

Пример 7. 2 38 г 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима обрабатывают как в примере 6 с 3,28 г сложного этилового эфира фенилуксусной кислоты и этилата натрия в этаноле, получают 2,7 г 3,7-дигидро-Ç-метил-7-, - (5-бензил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метил }-1Н-пурин-2,б-диона.

Пример 8. 2,52 г амидоксима

3-(3-метилксантин-7-ил)-пропионовой кислоты в 4,0 мл этилацетата нагревают до кипения в течение 5 ч с раство- 10 ром ),46 r натрия и 25 мл этанола., Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, фильтрат выпаривают, остаток обрабатывают 20 мл воды и устанавливаЬт рН до 7 ° Осадок кристаллизу-15 ют из воды. Получают 1,7 г 3, 1-дигидро-З-метил-7- 2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-)-ил-этан-1-ил -1H-пурин-2,6-диона с т.пл. 258 260ОС.

Пример 9. Смесь 2,52 г ами- 20 доксима 3-(3-метилксантин-7-ил)-пропионовой кислоты, 25 мл толуола, 1, 12 г распыленной гидроокиси калия и 3,70 r сложного этилового эфира

-пиперидинопропионовой кислоты нагре-25 вают до кипения в течение 10 ч при перемешивании в снабженной водоотде лителем колбе. Реакционную смесь сгущают. Остаток обрабатывают водой, устанавливают рИ до 7, осажденный осадок промывают водой, образуют гидрохлорид в этаноле. Получают 2,6 r

3,7-дигидро-Ç-метил-7- 2-(5-(2-пиперидино-этан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-з-ип1-этан-1-ип1-1н-пурин-2,6-пиэн-гидр охлорида.

Пример 10. Раствор 2,66 r амидоксима 4-(3-метилксантин-7-ил)-масляной кислоты в 4,0 мл этилацетата нагревают до кипения в течение

6 ч с раствором 0,46 r натрия и 25 мл этанола. Реакционную смесь обрабатывают описанным в примере 3 способом.

Получают 1,8 г 3,7-дигидро-З-метил -7-(3-(5-метил-1 2 4-оксадиазол-3-ил)э Ь

-пропан-1-ил -1Н-пурин-2, б-диона.

Пример ы 11-31. Сведены в . табл. 1 и получены аналогично описанным примерам.

Определяют успокаивающее кашель действие, оказанное на вызванный впры50 скиванием 15/-ной лимонной кислоты морским свинкам кашель, через 1 ч после перорального назначения тестсоединения, и полученные величины

Х0щ (мг/кг) указаны в табл. 2.

Из данных табл. 2 видно, что при оральном назначении тест-соединение 1 по абсолютной интенсивности успокаи1602862 в вающего кашель действия значительно превосходит примененные в качестве эталонного соединения тест-соединения

2-4 и 6. Производное ксантиниламидоксима соединение 5 практически не имеет никаких успокаивающих кашель свойств.

Успокаивающее кашель действие, оказанное на вызванный впрыскиванием

15Х-ной лимонной кислоты морским свинкам.кашель, при пероральном назначении 3,7-дигидро-Ç-метил-7- P(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метился-1H-пурин-2,6-диона (I) следующее:

Период предшествую- ID>, мг/кг щего лечения, ч

0 5 7,5

1,0 8,5

2,0 14,4

4,0 13,8

8,0 32,6

Измеренная на крысах острая токсичность (внутрибрюшинное назначение) тест-соединений следуюшая:

Тест-соединение Токсичность на крысах LD ., мг/кг

1 700,0

Аналог 1 529р7

Аналог 2 72,4

Соединение 1 — (3,7-дигидро-Ç-метил-7- (5-метил-1, 2,4-оксадиазол-З-ил)-метил)-.1Н-пурин-2,6-дион обладает не только при оральном применении, но и при внутривенозном очень сильной активностью, подавляющей кашель. Оно уменьшает в зависимости от дозы (0,58,0 мг/кг i.v) кашель, вызываемый механическим стимулированием Trachea

Bifureatio у наркотизированных нембуталом .кроликов.

Через 2 мин после внутривенного введения ЕД составляет 2,24 (1,85

2,72) мг/кг.

Терапевтический индекс соединения

1 в этом опыте в десять раз благоприятнее терапевтического индекса контрольных соединений.

Успокаивающее кашель. действие соединений формулы I определяют на морских свинках при пероральном назначении. Скрипинговые испытания проводят внутримышечно на мышах. Кашель вызывают ингаляцией спрея с содержанием 15Х-ной лимонной кислоты. Величину ID q (ингибиторная доза 50) определяют по дозе, которая может прод.лить период времени до первого приступа кашля в три раза на 50/ тести10

1602862

ОСН9

ОСН9 (сн, ), ооон; -©

ОН

НООС когда А = (СН )„, где п =

20 (t:,H ) NCH - НС1р или когДа А (СЙ2) „гдЕ п — N- ОК НС1;

25 или когда А = (СН,)я где и 3, 4 (C2Н ) ° И(СН2) ° НС1 или когда А (СН,), rye „1 4

R =СН проявляющие противокашлевую активность.

N О

Таблица I

-СН—

-СН2

-СН

-CH— г

-СН2

-СН—

-СН

СН9 СН2СН, СН, СН,—

9(2)9

СН9 (СН2 ) (СН9 ) 2 СННОСН2 СН2fc

12.13

1с

15

1с

16 ь 1с

-сн,-м"), -СН,- О

18

СН2 — СН2 i, ОСН9

ОСН

-СН

1с (СН2 ) 9 <-00Н

-СН— г

1с руемых животных. Каждую дозу испытывают на 10 животных. Основной период времени измеряют 24 ч перед экспери ментами.

Сравнение проводят с кодеин-гидрохлоридом и 3,7-дигидро-1,3-диметил-7- ((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-метил)-1Н-пурин-2,6-дионом, содержащим пуриновую структуру и кольцо оксадиазола. Токсичность определяют также на мышах при внутрибрюшинном введении.

Результаты испытаний даны в табл. 3, Таким образом, производные оксади- 15 азолилалкилпурина проявляют более высокую противокашлевую активность в меньшей дозе, чем известные и обладают при этом более низкой токсичностью. Соединения не оказывают никакого блокирующего дыхания действия, а значительно улучшают дыхание.

Формула и з обретения

Производные оксадиазолилалкилпурина общей формулы где А - СН

R = -СН СН ; -СН С1; QH,)РВСН 3 СН9 (СН ); СН (CH ) (СН,),СН; -Сн,-lag ., НС1;

СН2 -N НС1; СН2

160286 2

Продолжение табл,1

1с

ОИ

-СНг

С00Н (С,Н )2НСН2—

-СН -СН

2 2

-СН -СН—

2 2 (С,Н )2И(СН2)2— (С2Н )2Н(ОН2)2—

26

-СН -СН .2 2

-(СН2 ) С"-

-(СН ) (СН2 )4

СН (С2Н )2Н(СН2)2

30

Таблица 2 ческая номен

Тест-сое динение

8,5

2 (аналог) 111,2

60,5

4 (эталон)

65,7

При дозе 50 мг/кг при пероральном назначении неэффективности

29,0

Декстрометорфан

6 (этанол) 3,7-Дигидро-З-метил-7-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) -метил)-1Н-пурин-2,6-дион

3,7-Дигидро-1,3-диметил-7- /(5-метил-1,2,4-.оксадиазол-З-ил(-метил// -1Н-пурин-2,6-дион

3 3-(2,2-Дифенилэтан-1-ил)-5-(2-пипери(аналог) диноэтан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол х х НС1 (преноксдиазин НС1) Кодеин НС1 .

2-(3-Метил-ксантин-7-ил)-ацетамидоксим аивающее кашель вие на морских ах определенное

1 ч после пероого назначения, мг/кг

13 14

1602862

Таблица 3

700,0

250,0

457,2

12,9 сн, СН, 29,3

13,1

СН

480,0

20,3

СН, РЬЯН

583, 1

31 2

СН, (СНг ) г

687,0

461,0

18,5

СНз

254 (Ъ) 18, 4

250-251 26,5

248-250 17,7

238 13,8

232-234 15,4 (cH ) (СНг ) з

СН, !

Снг

680,5

654,0

13

СН, СН

230-232 19,0

235 24,0

241-243 31,2

220 (Ъ) 21,7

СН

СН

17 сн, 460,0

225 (Ь) 23,5

Снг

190

514,0

71,2

СН

467,0

250,0

200 (Ъ) 31,0

СН

235-237 49,5

307,0

250

34,,1

СН

254 (Ь) 29,5

300,0

23 сн, НООС

601,0 .

624,0

222 (Ъ) 19,0

228 (Ъ) 13» 1 (СНг ) г (СН ) 24

СН

СН С1 (с,н,),ясн,. Нс („К-СН,-СН, . НСi

Снз

СНз СНг

СН (СНг ) г

СНз (Снг ) з

СНз (СНг ) (СН, ), СННО(снг ) г

СНг-Н ) НС1

Снг — НО НС1 (СН ) СООН (Сг Н ) г Нснг ° НС1 (С, Н ) г Б (Снг }, ° Н(.1

262-264

240"241

220 (Ь)

245-248

188-190

259-260

624,0

617,0

589,0

555,0

693,0

448,0

16 1602862

ПРоцолжение табл,3 !. (сн, ) (снд ) д

26 (с,н ),и(сн,), нс1

©-(сн,) >- нс1

15,7

640,0

19,3

: 28, сн—

9 (с,н .) я(сн,), Hcl (сн,) (сн, ), 25,7

18,4 (м-(он,), (сн )

22,2

; Аналог 1

71,7

72,4

Аналог 2

71,7

529,7

Заказ 3360 Тираж 336 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при (КНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

234 (Ь)

232 (Ь)

251-253

217 (b)

210 (b) .Составитель В. Справцев

Редактор Н. Гунько Техред М.Моргентал Корректор Э. Лончакова

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

51 4, 0

670,0

571,0

540,0