Способ получения производных пирролидина или их солей

Способ получения производных пирролидина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных пирролидина общей формулы I:R<SB POS="POST">4</SB>-CH=CR<SB POS="POST">5</SB>-CH-NR<SB POS="POST">1</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH(NR<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB> - трет-бутоксикарбонил, фенилсульфонил (он может быть замещен галоидом, низшим алкилом, CF<SB POS="POST">3</SB>, низшей алкоксиили NO<SB POS="POST">2</SB>-группой), тиенилсульфнил или фенилкарбамоил

R<SB POS="POST">2</SB>-фенилсульфонид (он может быть замещен галогенидом, CF<SB POS="POST">3</SB>, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой)

R<SB POS="POST">3</SB>-H или низший алкил

R<SB POS="POST">4</SB>-карбокси(низший)алкил, низший алкил, замещенный карбокси и двумя атомами галогена, карбокси, защищенный низшим алкилом, карбоксифенил, защищенный низшим алкилой

R<SB POS="POST">5</SB>-H или низший алкил, или их солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве антагонистов тромбоксана A<SB POS="POST">2</SB>. Цель создание новых активных соединений указанного класса. Синтез ведут взаимодействием соединений общих формул II и III:R<SB POS="POST">5</SB>-C(O)-CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH(NR<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>-NR<SB POS="POST">1</SB> и (R<SB POS="POST">6</SB>)<SB POS="POST">3</SB>-P=CH-R<SB POS="POST">4</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">5</SB> см. выше

R<SB POS="POST">6</SB> - арил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения проявляют ингибирующее агрегацию тромбоцитов действие в концентрации JC<SB POS="POST">50</SB>=2,7<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-8</SP>-7,1<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-3</SP> при токсичности ЛД<SB POS="POST">50</SB>*981000 мг/кг. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (!9) (И> (gI)g С 07 D 207/14

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4355708/23-04 (22) 29.04.88 (31) 8710352, 8730027 (32) 01.05.87, 23.12.87 (33) GB (46) 07.11.90, Бюл. 1 - 41 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко„

Лтд (.ХР) (72) Хироюки Сетои, Хидео Хираи, Хироси Марусава, Акио Курода, Хироказу Танака и Масаси Хасимото (3Р) (53) 547.743. 1.07(088.8) (56} Патент CIIIA 1! - 4258058, кл. С 07 С 143/78, 1981. ,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЗЩДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных пирролидина общей формулы 1:

Г

1 — СИ=С К ь- СН вЂ” Я Е вЂ” С Нз — СН(Х К К }-СН„ где RI — трет-бутоксикарбонил, фенилсульфонил (он может быть замещен галоидом, низшим алкилом, СР низшей алкокси- или Ю -группой), тиенилсульфонил или фенилкарбамоил;

Изобретение относится к получению новых производных пирролидина общей ,.формулы .К

К вЂ” фенилсульфонил (он может, быть . замещен галогенидом, CI, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой};

R — Н или низший алкил; R< — карбокси(низший)алкил, низший алкил, замещенный карбокси и двумя атомами галогена, карбскси, защищенный низшим алкилом, карбоксифенил. защищенный низшим алкилом; К вЂ” — Н или низший алкин, или их солей, которые .могут быть использованы в медицине в качестве антагонистов тромбоксана A Цель — создание новых активных соединений указанного класса.

Синтез ведут взаимодействием соеди нений общих формул ТХ и ХТ?:

Г

R — C(0j — СИ вЂ” CII — CH(М Кз} CH>-.NR и (В 6) >-P=CH — Rq, где R <-R < имеют указанные значения, R — ария, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Новые соединения проявляют ингибирующее агрегацию тромбоцитов действие

-S в концентрации IC = 2,7 10 — 7,1 ,Х 10 при токсичности ЛД р

>1000 мг/кг. 1 табл. где В.1 — трет-бутоксикарбонил, фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, трифторметилом, низшей алкоксигруппой или нитро, тиенилсульфонил или фенилкарбамоил, R — фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галоге1605922 ном, трифторметилом, низшим алкилом или низшей алкоксигруппои

R3 — водород или низший алкил, R — карбокси (низший) алкил, 4 низший алкил, замещенный карбокси и двумя атомами галогена, карбокси, защищенный низшим алкилом, кар-ig боксифенил, защищенный, низшим алкилом;

R — водород или низший алкил, или их солей, которые могут быть использованы в качестве антагонистов тромбоксана А .

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений пирролидинового ряда, обладающих ценным фармакологическим свойством.

Пример 1. К раствору (4-карбоксибутил)-трифепилфосфонийбромида 25 (17,3 г) в диметилсульфоксиде (45 мл) добавляют метилсульфонилметилидн:атрий (78,0 мяоль), приготовленный из гидрида натрия (3,12 г) и циметилсульфоксида (45 мл), раствор перемешивают при комнатной температуре

20 мин. К полученному раствору добавляют (2$,4R) 1-трет-бутоксикарбонил-4 †(4-хлорфенилсульфониламино)—

-2-формилпирролидин (5,06 г) в ди— метилсульфоксиде (30 мл) и смесь

35 перемешивают при комнатной температуре 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и водный раствор промывают этилацетатом. Водную фазу доводят до рН 2,0 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на колонке силикагеля смесью хлороформ — метанол (40:1) в качестве элюента,и получают (2$ 4R) †1 †трет50

-бутоксикарбонил-2- ((Е и Z) -5-карбокси-1-пентрнил1-4- (4-хлорфенилсульфо-ниламино) -пирролидин (7, 64 г) в виде бледно-коричневого масла.

Аналогичным примеру 1 способом

55 получают следующие соединения; (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-2— (E и Z)-5-карбокси- 1-пентенил)-4-heнилсульфониламинопирролидин; (2S,4R)- I-трет-бутоксикарбонил-2— ((E и Z)-5-карбокси-1-пентенил)-4-фенисульфониламинопирролидин, (22,4$)-2- ((Е и Z)-5-карбокси-1-пентенил - 1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламипопирролидин, (2R,4R) 2 †L(E и Z) -5-карбокси-1-пентенил1-1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидин, (2$,4К)-2-((Е и Z) -5-карбокси-1—

-(4-хлорфенилсульфонил))-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин о

> т.пл.,149-150 С, (2S,4R) 2- ((Е и Z) 5-карбокси-1—

-пентенил) -4- (4-хлорфенилсульфонилами н о) — 1-фенилс ул ьфонилпир р олидин, (2$, 4R) -2- ((Е и Z) -5 — кар бокси-1—

-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-1-(4-метилфенилсульфонил)-пирролидин, т.пл.116-119 С, (2S 4К) — 2- ((Е и Z) -5-карбокси-1-пентенил) -4-(4-хлорфенилсульфониламино)-1 †(4-трифторметилфенилсульфонил)-пирролидин, т.пл. 152154 С; (2S,4R) — 2- ((F и Z) -5-карбокси-1-пентенил1-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-1 †(4-метоксифенилсульфонил)—

-пирролидин, т.пл.158-160 С, (2$,4R) 2- (Е и Z) 5-карбокси-1—

-пентенил 1-4 †(4-хлорфенилсульфониламино) †1 †(4-фторфенилсульфонил)-пирролидин, т.пл. 78-82 С, о (2S, 4R) — 1- (4-бромфенилсульфонил)—

-2- ((Е и Е)-5-карбокси-1 — пентенил1-4- (4-хлорфенилсульфониламино) -пирролидин, т. пл. 116-120 С (2S,4R) — 2- ((Е и Z) 5-карбокси-1-пентенил -4- (4 — хлорфенилсульфониламино)-1-(4-нитрофенилсульфонил)-пирролидин, т.пл. 70-73 С, (2S,4Р)-2- $(E и Z)-5-карбокси-1-пеятенил) -1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидин", (2S 4Е) †2 (Е и Z) — 5-карбокси-1пентенил) †1 †(4 — хлорфенилсульфонил)—

-4-фенилсульфониламинопирролидин, (2S,4S)-2- f(E и Z) 5-карбокси-1—

-пентенил)-1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидин, (2S,4К) — 2- ((Е и Z) 5-карбокси-1-пентенил) -1-фенилкарбомоил-4-фенилсульфониламинопирролидин, (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-2((Е и Z)-4-карбокси-1-бутенил -4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин.

Пример 2. К суспензии трифенил-(4-метоксикарбонилбензил)-фос ) 6 тата (2:1) в качестве:элюен-.а и и лучают (2S,4R) 1-трет-бутон,:икярбонил-4-(4-хлорфенилсульфонила11ино) -2— — (Е)-2- этоксикарбонил)-винил — tIIip ролидин (1,15 г) в виде масла.

Аналогично получают (2S,4К)-2— ((Е и Е)-5-карбокси-1-метил-1-пептенил-1 †(4-хлорфенилсульфонил) †4 †(4—

-хлорфенилсульфониламино)-пирролидш, т.пл. 106-110 С.

Пример 5. К раствору (4-карЬ бокси -4-метилпентил-трифенилфосфонийбромида (3,83 r) в диметилсульфоксиде (21 мл) добавляют метилсульфинилметилиднатрий (19,5 ммоль), полученный из гидрида натрия (468 мг) и диметилсульфоксида (17 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. К полученному раствору добавляют (2S,4R) 1-трет-бутоксикарбонил-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-2-формилпирролидин (1,0 г) в диметилсульфоксиде (3,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре

1 ч. После добавления воды (50 мл) раствор промывают этилацетатом и доводят рН водного слоя, равный 1,0, с помощью 1н. хлористоводородной кислоты. Водный раствор экстрагируют этилацетатом и органическую фазу последовательно промывают водой и рассолом. Раствор сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают в вакууме и получают (2$,4К)-1-трет-бутоксикарбонил -2- ((Е и Z)-5.-карбокси-5-метил-1-гексенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин в виде масла °

Аналогично примеру 5 получают следующие соединения: (2S,4R) 1-трет-бутоксикарбонил-2— ((Е и Z)-6-карбокси-1-гексенил -4†(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин, (2$,4R) 1-трет-бутоксикарбонил-2— ((Е и Z)-5-карбокси-1-гексенил -4†(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин, (2$,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-2— ((Е и Z) -5-карбокси-1-метил-1-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин; (2$,4R)-1 òðåò-бутоксикарбонил-2-1 Е и Z)-5-карбокси-1-пентенил(-4-

-(ч-метилфенилсульфониламино)-пирролидин, (2$,42)--1-трет-бутоксикарбонил-2(Е и Е)-5-карбокси-1-пентенил)-45

16059? фонилхлорипя (88,49 г) в тетрягидрофуране (500 Mtl) добавляют по частям гидрид натрия (4,75 т) при охлаждении в ледяной бане и смесь перемешивают в ледяной бане 1 ч.

К полученной желтой суспензии по каплям добавляют раствор (2$,4R) — 1—

-трет-бутоксикарбонил-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-2-формилпирролидина (70,0 r) в тетрагидрофуране (200мл) при охлаждении в ледяной бане и смесь перемешивают 1 ч в ледяной бане.

К смеси добавляют насышенный водный раствор хлористого аммония (50 мл) и этилацетата (1,5 л). Раствор последовательно промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают в вакууме и получают не- 20 очищенный (2S,4К)-1- трет-бутоксикарбонил-4-(4-хлорфенилсульфониламино-2- ((E и Z)-2-(4-метоксикарбонилфенил)-винил)-пирролидин. Сырой про— дукт разделяют на колонке силикаге- 25 ля (1 кг) с использованием смеси н-гексанэтилацетат (4:1 — 2:1) в качестве элюента и получают (2$,4К) — 1—

-трет-бутоксикарбонил-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-2- f(Z) — 2-(4-мето- 30 ксикарбонилфенил)-винил1-пирролидин (Z-и".омер,менее полярньп, 15,98 г, т.пл.178-179 С) в виде белого порошка и (2$,4R) — 1-трет-бутоксикарбонил-4-(4 †хлорфенилсульйонилами)—

-2- ((Е) -2- (4-метоксикарбонилфенил)—

-винил1-пирролидин (Е-изомер, более полярный, 21,94 r, т.пл.164165 С) в виде белого порошка.

Пример 3. Аналогично приме- 4О ру 2 получают следующие соединения: (2$,4R) — 1-трет-бутоксикарбонил-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-2-( (Z) — 2-(3-метоксикарбонилфенил -винил -пирролидин, т.пл.154-156 С, 45

2$,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4†(4-хлорфенилсульфониламино)-2- ((Е)—

-2-(3-метоксикарбонилфенил)-винил)о

-пирролидин, т.пл.126-128 С.

Пример 4. Смесь (2S,4R) †1 5(, -трет-бутоксикарбонил-4-(4 †хлорфенилсульфониламино)-2-формилпирролидина (1,00 г) и этоксикарбонилметилентрифенилфосфорана (1,50 г) в дихлорметане (20 мл) перемешивают при ком- 55 натной температуре 2 чи растворитель. выпаривают в вакууме. Оставшееся ма сло хроматографируют на колонке силикагеля смесью н-гексана и этилаце1605922 — (4-метоксифеии:(с-/}(ь(}}онит(ами}(О) -((Hp ро|(идин }

{2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-25 — (Е и Z) 5-карбокси-1!-пентенил1-4†(4-трифторметилфенилсульфониламино)пирролидин, П р и и е р 6. Аналогично примеру 5 получают следующие соединения: (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-2((Е и 7.) -5-карбокси-5,5-дифтор-1-, -пентенил1-4-(4-хлорфенилсульфонипамино)-пирролипин; (2S,4R)-2- P(N)-5-карбокси-5-метил-1-гексенил)-1-(4-хлорфенилсульфо- 15 нил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)—

-пирролидин, т,пл. 159-160 С (2$,4К)-2- P(N)-6-карбокси-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин, т.пл. 20

112-114 С, (2S,4R)-2- $(Z)-5-карбокси-1-гексенил) †1 †(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин, т.пл. 159-160 С, 25 (2S, 4R) -2- ((Е и Е) -5-карбокси-1—

-метил-1-пентенил-1 — (4-хлорфенилсульфонил) -4- (4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин, т.пл. 106-110 С; (2S,4R) 2- f(Z)-5-карбокси-1-пен- 30 тенил1-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4†(4-метилфенилсульфониламино)-пирроо лидин, т.пл. 98-101 С; (2S,4R)-2- 1(Е)-5-карбокси-1-пентенил) — 1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4- 35

-метоксифенилсульфониламино)-пирроо,. лидин, т.пл.90 (2S,4R)- f(Z)-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-трифторметилфенилсульфониламино)- 40

-пирролидин, т.пл. 140-14 1 С; (} (2S,4R) -2- p(Z) -5-карбокси-1-пентенил1-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-1-(2-тиенилсульфонил)-пирролидин, 115-116 С, 45 (2S,4R) - g(Z) -5-карбокси-1-пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил) -4- N— (4 — хлорфенилсульфонил) -N-метиламио но)-пирролидин, т.пл.90-92 С; (2$,4R) -2-p(Z) -5-карбокси-5,5-ди- 50 фтор-1-пентенил)-1 — (4-хлорфенилсульфонил) -4- (4-хлорфенилсул ьфониламио но)-пирролидин, т.пл.145-147 С.

Пример 7. Раствор (2$,41 )-2- $(E и Z) 5-карбокси-1-пентенил)— 1 — (4-хлорфенилсульфонил) -4- (4 — хлорфенилсульфониламино)-пирролидина (300 мг) в смеси метанола (0,5 мл), 1н. гидроокиси натрия (0,6 мл) u I(oды перемешивают при комнатной температуре 30 мин и раствор промывают дихлорметаном. Водную фазу загружают в колонку и промывают водой. Элюирование проводят 507-ным водным метанолом, элюат лиофилизируют и получают натриевую соль (2$,4В)-2-((Е и

Z) — 5-карбокси-1-пентенил -1 †(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина (220 мг) в о виде белого порошка, т.пл. 114-121 С (с разложением) .

Аналогично примеру 7 получают следующие соединения: натриевая соль (2S,4R) 2-((Е и Z)—

-5-карбокси-1-пентенил1-4-(4-хлорфенилсульфониламино) — 1-фенилсульфо— нилпирролидина, натриевая соль (2S,4R) 2- ((Е и Z)—

-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидина; натриевая соль (2S,4R) — 2-((Е и Z)—

-5-карбокси-1-пентенил1 -1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-фенилсульфониламинопирролидина, натриевая соль (2S,4R) 2-((E и Z)—

-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилкарбамоил-4-фенилсульфониламинопирролидина, натриевая соль (2S,4S) — 2- ((Е и Z)

> .

-5-карбокси-1-пентенил(-1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидина, натриевая соль (2R,4S)- 2- (Е и Z)—

5-карбокси-1-пентенил(-T-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидина, натриевая соль (2R,4R)- 2-i(Е и Z)— 5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидина.

Пример 8. Смесь гидрата

L-лизина (4,01 г) и (2S,4R)-2-((Z)—

-5-карбокси-1-пентенил1-1 †(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфиниламино)-пирролидина (12,0 г) растворяют в смеси горячей воды (9 мл) и горячего этанола (170 мл).

Раствор охлаждают до комнатной температуры. Преципитат (белые кристаллы) собирают фильтрацией, промывают этанолом, сушат в вакууме и получают

Ь-лизиновук соль (S,4R)-2-$(Z) 5-карбокси-1-пентенил1-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина (13;4 г) в вио де белых кристаллов, т.пл.176-178 С °

Аналогично примеру 8 получают

L-аргининовую соль (2S,4R)-2-((Е)-5-карбокси-1-пентенил1-1-(4-хлорфенил1605922 сульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфонилаMlfHo) ïèððîëèäènà, т.n .. 139 — 145 С.

Для доказательства, что соединения формулы (I) или их соли являются антагонистами тромбоксана Л изучают .их действие на индуцированную 9,11— азо-РСН агрегацию тромбоцитов кролика ин витро. Берут соединения: 10

4-(2)-бензолсульфониламино-(этил)феноксиуксусная кислота (соединение а) (известное, патент CUIA N - 4258058), (2S,4R)-2- ((Е и Z) 5 — карбокси-1-пентенил 1-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-1 †(4-метилфенилсульфонил)—

-пирролидин (соединение 1), (2$,4R) -2-((Е и Z) 5-карбокси-I

-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино) — 1-(4-трифторметилфенилсульфо- 20 нил)-пирролидин (соединение 2), Д (2S,4R) 2- ((Е и Z) 5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино) †1 †(4-метоксифенилсульфонил)— пирролидин (соединение 3), 25 (2S,4R) 2-((Е и Z)-5-карбокси-1-пентенил j-4- (4-хлорфенилсульфонилами но) — 1 — (4-фт орф енилс ул ьфонил ) -пирролидин (соединение 4), (2S, 4К) -1-(4-бромфенилсульфонил) — 30

-2- (Е и Z) -5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 5), (2S,4R) 2- ((Е и Z) 5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфонил35 амино) -1 — (4-нитрофенилсульфонил)—

-пирролидин (соединение 6) хлористьп натрий (2S,4Ð)-2- P(E и

Z) -5-карбокси-i --пентенил)-1 — (4-хлорфенилсульфонил) — 4- (4-хлорфенилсуль40 фониламино) -пирролидин (соединение 7); хлористый натрий (2S, 4R) -2- ((Г и

Z)-5-карбокси-1-пентенил -4-(4-хлорфенилсульфониламино) — 1-фенилсульфонилпирролидин (соединение 8), 45 хлористьп натрий (2S,4Ð) — 2-1(Е и

Z)-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидин (соединение 9), хлористый натрий (2S)4К)-2-f(E и

1Z)-5-карбокси-1-пентенил1-1 †(4-хлорфенилсульфонил)-4-фенилсульфонилами. нопирролидин (соединение 10), (2S,4R) -2-$(Z)-5-карбокси-5-метил-1-гексейил -1- (4-хлорфенилсульфо55 нил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 11); (2S,4R)-2- ((Z)-6-карбокси-1-гексе.нилД-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-хпорфенилсульфониламино) -пирролидин (соединение 12) (2S,4R) 2- f(Z)-5-карбокси-1-гексенил — 1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4- "

-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 13), (2S,4R) 2- ((E и Z) 5-карбокси-1—

-метил-1-пентенил) †1 †(4-хлорфенилсульфонил) — 4-(4-хлорфенилсульфонипамино)-пирролидин (соединение 14), (2S,4R)-2-((2)-5-карбокси-1-лентенил1 -1 †(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-метилфенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 15); (2S,4R)-2-((Z) — 5-карбокси-1-пентенил)-1 †(4-хлорфенилсульфонил -4-(4-метоксифенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 16), (2S,4Р) 2- j(Z)-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-трифторметилфенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 17)1 (2S,4К) -2- P(Z)-5-карбокси-1-пентенил) -4-(4-хлорфенилсульфониламино)—

«с — 1 — (2-тиенилсульфонил) -пирролидин (соединение 18), (28, 4К) -2- p(Z) -6-карбокси-5, 5-дифтор-1.-пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 19).

В экспериментах in vitro кровь отбирают из сонной артерии кроликов в пластиковые сосуды, содержащие 0,1 объема 3,8Z-ного водного цитрата натрия. Богатую тромбоцитами плазму получают центрифугированием при 150 g в течение 15 мин. Агрегацию тромбоцитов изучают с использованием нефелометрического метода на агрегометре (NKK Hematracer 1). К 225 мл богатой тромбоцитами плазмы добавляют

25 мл раствора предлагаемого соединения и затем перемешивают при о

1000 об /мин в течение 2 мин при 37 С.

К раствору для индуцирования агрегации добавляют 5 мл 9,11-азо-РСН (конечная концентрация 1,0 укмоль) . Ингибирующую концентрацию агрегации тромбоцитов на уровне 502 (НК ) определяют построением графика.

Результаты испытаний сведены в таблицУ.

Соединение ТС, мбль

7,1 10

4,9 ° 10

3,4 10

Соединение

4

6

8

11

12

13

14

16

17

18

11

1605 2

Продолжение таблицы

r 1С6 мОль

3,5 10

5,2 ° 10

2,7,10

4,3,1F

8,5 ° 10 г,3,1o-

5,7 10

1,9 10

2,4 10

5,8 10

1,8 ° 10 7

2,6 10

1,4 10

1,2 10

1,г 1o

8,3 10 .5,8 10

10

9 2 шим алкилом, трифторметилом, низшей алкоксигруппой или нитро, тиенилсульфонил или

5 фенилкарбамоил

R — фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, R — в од ор од HJIH HH 3IHHH алки.п;

R — кар 6окси (низший) алкил, о замещенный карбокси и двумя атомами галогена, карбокси, 15 защищенный низшим алкилом, карбоксифенил, защищенный низшим алкилом, R — водород или низший алкил, или их солей, о т л и ч а ю щ и и ——

20 с я тем, что, соединение общей формулы

Проводят испытание на острую токсичность, используя предлагаемое соединение: L-лизиновую соль(2S,4R)-2— ((Z)-5-карбокси-1-пентенилJ-1 †(4-хлорфенилсульфонил) — 4-(хлорфенилсульфониламино)-пирролидин. После введения орально мышам вида SD (од30 на группа: пять животных) суспензии этого предлагаемого соединения в дистиллированой воде наблюдают за мышами в течение двух недель. Полученные результаты испытания показывают, что LD ) 1000 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных пирролидина общей формулы

2

N р

К вЂ” CH=C

5 1

50 где R — трет-бутоксикарбонил,фенилсульфонил, Hp.çàìåI|Iåííûé или замещенный галогеном, низО

II

С

5..- 2

1Ч

R где RÔ, R, Кз и Кх еют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (R6) g Р=СН-R, где Р имеет указанные значения, R 6 — арил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей.

П р и о р и т е т по п р и 3накам:

О1.05.87 — при R < — трет-бутоксикарбонил, фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, трифторметилом, низшей алкокси группой или нитро, или фенилкарбамоил, R< — фенилсульфонил,незамещенный или замещенный галогеном,. Г з— водород, R q — карбокси (низший) алкил, Р - — водород.

23.12.87 при R — карбоксифенил, защищенный низшим алкилом.