Способ получения 4 @ -(9-акридиниламин)-3 @ - метоксиметансульфонанилида или его лактата

Способ получения 4 @ -(9-акридиниламин)-3 @ - метоксиметансульфонанилида или его лактата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 4Ъ-(9-акридиниламин)-3Ъ-метоксиметансульфонанилида или его лактата, обладающих противоопухолевой активностью. С целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта N-фенилантраниловую кислоту хлорируют в бензоле, на полученный хлорид действуют избытком 4-нитро-о-анизидина в бензоле с последующим гидрированием и метилсульфонилированием хлоридом метилсульфоновой кислоты. Полученный NЪ-(4-метансульфонамид-2-метоксифенил)-амид N-фенилантраниловой кислоты циклизуют хлороксисью фосфора до 4Ъ-(9-акридиниламин)-3Ъ-метоксиметансульфонанилида, который растворяют в смеси водного раствора гидроокиси щелочного металла и диоксана, а затем осаждают водным раствором кислого карбоната щелочного металла и кристаллизуют из смеси диметилацетамида с водой. Образовавшийся 4Ъ-(9-акридиниламид)-3Ъ-метоксиметансульфонанилид выделяют или растворяют в молочной кислоте и полученный лактат осаждают диоксаном, а затем кристаллизуют из этанола.

СОЮЗ СОВЕТСИИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5g)g С 07 D 219/10

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТИРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355825/23-04 (22) 27.05.88 (3 1) Р-271536 (32) 30.03.88 (33) PL (46) 07.11,90. Бюл. Ф 41 (71) Политехника Гданьска (PI.) (72) Марек Конечны и Веслав Холады (РЕ) (53) 547.835.3.07(088.8) (56) Патент СНА Р 4258191, кл. С 07 Т) 219/10, 1981.

Патент 011А Н - 4335244, кл. С 07 D 219/10, 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -(9-АКРИПИНИЛАМИН)-3 -МЕТОКСИМЕТАНСУЛЬФОНАНИЛИДА

ИЛИ ЕГО JIAKTATA (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности

1 I к получению 4 — (9 — акридиниламин)-3-метоксиметансульфонанилида или его лактата, обладающих противоопухолевой активностью. С целью упрощения

Изобретение относится к способу

/ 1 получения 4 — (9-акридиниламин) -3

-метоксиметансульфонанилида или его лактата, обладающих высокой противоопухолевой активностью.

Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта за счет изменения способа проведения процесса, позволяющего исключить необходимость защиты аминогруппы в 4-нитро-о-анизидине, а также использование токсич,ЯО„„16О5923 A 3 процесса и повышения выхода целевого продукта Л-фенилантраниловую кислоту хлорируют B бензоле, на полученный хлорид действуют избытком 4-нитро-о-анизидина в бензоле с последующим гицрированием и метилсульфонилировачием хлоридом метилсульфоновой кислоты. Полученный N †(4-метансуль/ фонамид-2-метоксифенил)-амид И-фенилантраниловой кислоты циклизуюг хлорокисью фосфора до 4 †(9-акрицинил/

/ амин) -3 — метоксиметансульфонанилица, который растворяют в смеси водного раствора гидроокиси щелочного металла и пиоксана, а затем осаждают водным раствором кислого карбоната щелочного металла и кристаллизуют из смеси диметилацетамида с водой, Обl разовавшийся 4 †(9-акридиниламид(-3

-метоксиметансульфонанилиц выделяют или растворяют в молочной кислоте и полученный лактат осаждают диоксаном, а затем кристаллиэуют из этанола. ных и трудносинтезируемых промежуточных продуктов.

Пример. 149 г N-фенилантраниловой кислоты и 77 мл тионилхлорида в 700 мл безводного бензола перемешивают при комнатной температуре

15 мип, после чего под вакуумом выйаривают растворитель и избыток тионилхлорида. В остаток добавляют

- 700 мл петролейного эфира, полученное перемешивают и фильтруют. Осадок дважды промывают 100 мл петро1605923

l5

1

55 ,л Нного эфира и соепиненные эфирные фильтраты выпаривают под вакуумом.

В ос таток добавляют 1000 мл сухого бс и она, 235 г 4-нитро-о-анизилина и полученное нагревают 1,5 ч при температуре кипения. Горячую реакци-, онную смесь фильтруют, причем осадок дваждь промывают 100 мл сухого бензола, Из соединенных бензольных фильтратов выпаривают 800 мл ра.створителя, затем добавляют 200 мл этанола, после чего отфильтровывак т осажденный продукт, который трижды промывают 100 мл этанола. После просушки получают 229 r желтого продукта в

Р форме N — (2-метокси-4-нитрофенил) амида Х-фенилантраниловой кислоты, что представляет собой 90% теоретического выхода, т.пл. 141 — 14? С, 218 r полуа ченного N — (2-метокси-4-нитрофенил)—

-амида N-фепилантраниловой кислоты добавляют в 1500 мл бензола и восстанавливают при непрерывном перемешивании водородом в присутствии никеля

Ренея в течение 2 ч. В смесь, полученную после реакции, добавляют

300 г безводного сульфата натрия и через 3 ч отфильтровывают осушающее средство и катализатор, остаток на воронке трижды промывают 200 мл бензола, Соединенные фильтраты уплотняют под вакуумом до объема 1000 мл, добавляют 53 мл сухого пиридина, 51 мл хлорида метансульфоновой кис-, лоты и подогревают 3 ч до кипения.

Затем выпаривают под вакуумом растворитель, а остаток растворяют в

1500 мл 4%-ной гицроокиси натрия.

Полученный раствор фильтруют, при— чем фильтрат медленно выливают в интенсивно перемешиваемую в количестве 1500 мл 7 -ную соляную кислоту со льдом. Осажденный первичный продукт фильтруют, трижды промывают 200 мл дистиллированной воды и кристаллизуют из этанола, причем получают

210 г N †(4-метансульфонамид — 2-меl токсифенил)амида И-фенилантранилаЮ вой кислоты с т.пл. 141 — 14? С, что представляет собой 85 . тесретическоР го выхода. В 206 г полученного И—

-(4-метансульфонамид-2-метоксифенил) амица N-фенилантраниловой кислоты добавляют 300 мл хлорокиси фосфора и нагревают под обратным холодильником при температуре кипения в течение 1 ч. Затем хлорокись фосфора под .вакуумом отгоняют, а в остаток добавляют 300 мл диоксана, все перемешивают и фильтруют. Полученный продукт промывают три раза 100 мл диоксана. Осадок растворяют в смеси

2500 мл 4 -ного водного раствора гидроокиси натрия и 500 мл диоксана, полученный раствор фильтруют, причем фильтрат медленно вливают при интенсивнoM перемешивании в 3000 мл

8%-ного водного раствора кислого углекислого натрия. Осажденный продукт отфильтровывают, трижды промывают

250 мл дистиллированной воды и в горячем состоянии растворяют в 750 мл диметилацетамида.

Полученный раствор фильтруют, фильтрат нагревают до 90 С, причем

0 при интенсивном перемешивании в него добавляют 1200 мл дистиллированной воО ды с температурой 80 С. Смесь, из которой начинает кристаллизоваться продукт, постепенно охлаждают до комнатной температуры, полученный осадок отфильтровывают и трижды промывают 100 мл этанола. После просушки получают 169 г 4 -(9-акридиниламин)-3 -метоксиметансульфонанилида с т.пл.232-233 С, что представляет собой 86% теоретического выхода.

Найдено, : С 64,20; 64,22;

Н 4,87; 5,02.

Сg Н qq И ОзБ

Вычислено, .: С 64,10; H 4 87.

15,7 r 4 — (9-акридиниламин)-3

-метоксиметансульфонанилида растворяют при перемешивании 40 мл 40 -ной. о молочной кислоты при 80 С. В полученный таким образом смешанный раствор по порциям добавляют 600 мл диоксана. Из раствора начинает кристаллизоваться продукт, через 1 ч перемешивание прекращают, причем раствор оставляют на 10 ч. Возникший осадок отфильтровывают, промывают тремя порциями по 50 мл диоксана и сушат, после чего получают 17,6 r

/ / лактата 4 †(9-акридиниламин)-3 †метоксиметансульфонанилида с т.пл.168174 С, что представляет собой 91 теоретического выхода.

Найдено : С 59 41, Н 5,26, N 8,39.

С „й„N,О,S

Вычислено, .: С 59,61; Н 5,21;

N 8,69.

Полученный продукт растворяют го- i рячим в 115 мл этанола, затем охлаждают, фильтруют и промывают 20мл

S 1605923 метанола. После сушки получают 12,3 r продукта с т.пл. 168-174 С с выходом

70 от теории.

Составитель И. Бочарова

Техред Л.Сердюкова Корректор 0.Кравцова

Редактор И. Шулла

Тираж 317

Заказ 3458

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям н открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,!01

Формула изобретения

Способ получения 4 -(9-акридиниламин)-3 -метоксиметансульфонанилида

< или его лактата,исходя иэ 4-нитро-о-анизидина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, N-фенилантраниловую кислоту хлорируют в бензоле, на полученный хлорид N-фенилантраниловой кислоты действуют избытком 4-нитро-с анизидинЫ в бензоле, образовавшийся N-(2-метокси-4-нитрофенил)-амид N-фенилантраниловой кислоты гидрируют и затем метилсульфонилируют хлоридом метилсульфоновой кислоты, полученный N (4-метансульфонамид-2-метоксифенил)-амид N-фенилантраниловой кислоты

/ циклиэуют хлорокисью фосфора до 4

-(9-акридиниламин)-3 -метоксиметан/ сульфонанилида, который растворяют в смеси водного раствора гидроокиси щелочного металла и диоксана, а затем осаждают водным раствором кислого карбоната щелочного металла и кристаллизуют из смеси диметилацетамида с водой, образовавшийся 4 -(9-акI ридиниламид)-3 -метоксиметансульфонанилид выделяют или растворяют в молочной кислоте и полученный лактат осаждают диоксаном, а затем кристаллизуют иэ зтанола.