Способ получения производных бензамида или их фармакологически приемлемых солей

Способ получения производных бензамида или их фармакологически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических замещенных бензамида, в частности получения соединений общей ф-лы 3-X,4-NH<SB POS="POST">2</SB>,6-OR<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">2</SB>-C(O)NR<SB POS="POST">8</SB>-chr<SB POS="POST">7</SB>-C=N-CR<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">4</SB>-CR<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB>-NR<SB POS="POST">2</SB>, где X - хлор, бром

R<SB POS="POST">1</SB>-H,CH<SB POS="POST">3</SB>, аллил

R<SB POS="POST">2</SB>-H, CH<SB POS="POST">3</SB>, C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>, аллил, бензил, циклопропилметил, циклогексенилметил

R<SB POS="POST">3</SB>-R<SB POS="POST">8</SB> - H или CH<SB POS="POST">3</SB>, или их фармакологически приемлемых солей, которые оказывают гастромоторное действие, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса без побочных действий. Их синтез ведут из соответствующих цианометилбензамида и замещенного диамина в присутствии сероуглерода при 100-140°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или виде необходимых солей. Новые вещества не затрагивают в значительной мере, как это имеет место у известных аналогов, центральные допаминергические рецепторы (рвота) при практическом отсутствии неврологических растройств и оказывают хорошее гастромоторное действие при токсичности LD<SB POS="POST">50</SB>-14,6-59,3 мг/кг и активной дозе 1-9 мг/кг. 4 табл.

СВОЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСГ1УБЛИК

ВЖ6ЮЙЦ ) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

1 1О ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027784/23-04 (22) 03.07,86 (31) 8510199 (32) 04.07.85 (33) ГР (46) 07.11.90. Бюл. Р 41 (71) Сосьете д Этюд Сьянтифик э Эндюстриель де Л Иль-ре-Франс (FR) (72) Жаклин Франсшини, Рене ГаррексЛютро и Жоэетт Каргара (FR) где Х вЂ” хлор, бром; R — Н, СН, аллил; R < — Н, СН, С Н, аллил, бензил, циклопропилметил, циклогексенилметил; Кэ-R< — H или . СНэ, или их фармакологически приемлемых осей, которые оказывают гастромоторное действие, что может быть исполь-. зовано в медицине. Цель — соэдаНие новых активных веществ указанного класса без побочных действий.

Их синтез ведут иэ соответствующих цианометилбенэамида и замещенного диамина в присутствии сероуглероИзобретение относится к новым бензамидным соединениям и их фармакологически приемлемым солям, которые оказывают гастромоторное действие, которое может сопровождаться противорвотным действием.

Цель изобретения — синтез новых бенэамидов, которые не затрагивают в значительной мере центральные ропа(g()g С 07 D 233/06//А 61 К 31/415

2 (53) 547. 781.785.07(088.8) (56) Эльрерфильр Р. Гетероцикпические соединения. Т.V. — И.Л.M., 1954, с.220 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЭАМЦА ИЛИ ИХ ФАРИАКОЛОГПЧЕСКИ

ПРИЕИЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических эамещенных бензамида, в частности получения соединений общей ф-лы да при 100-140 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или виде необходимых солей. Новые вещества не затрагивают в значительной мере, как это имеет место у известных аналогов, центральные попам нергические рецепторы (рвота) при практическом отсутствии неврологических расстройств и оказывают хорошее гастромоторное декствие при токсичности ЕР5ц= 14,659,3 мг/кг и активной розе 1-9 мг/кг.

4 табл. минергические рецепторы и вызывают незначительное или не вызывают неврологические расстройства, котррые могут иметь место при использовании известных метоксибензамидных соединений.

Пример 1. N" j(1-этил-2-имидазолин-2-ил)метил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамир.

1605924

На первой стадии получлют N-(цианометил)-2-метокси-4-лмино-5-хлорбензамид. В резервулр емксстью 3 л снабженный герметичной мешалкой реф5 легматором, термометром и клпельной воронкой, вводят 100 г 2-метокси-4-амино-5-хлорбензойной кислоты (0,5 моль), 655 см хлороформа, осушенного на СаС1, и 51 г триэтиллмина, осушенного нл едком кали (0,5 моль). После растворения кислоты наблюдают быстрое выпадение в осадок образовавшейся соли. Получено ную суспензию охллерлют ро и вливают каплями 54 r этилового эфира хлоругольной кислоты (0,5 моль). Остаток растворяется по мере вливания и в конце добавления получают раствор, который перемешивают в течение 1 ч при 0 С.

3а.тем по каплям вливают раствор

51 r хлоргидрата аминоацетонитрила (0,5 моль, 10Х избытка) в 150 см хлороформа и 56 г триэтиллмина, осушенного над едким кали (0,5 моль

10 . избытка), поддерживая температуру 5 -10 С, в результате чего образуо ется осадок.

После окончлния добавления ведут о перемешивание в течение 1 ч при 10 С.

Затем удаляют большую часть хлороЛорма, извлекают влажный остаток и подцелачивают посредством добавления

30 -Йой щелочи натрия. Оставшийся осарок сушат, промывают водой Jòî нейтрального состояния промывной воды и о сушат при 40 С в вентилируемом сушильном шкаЛу. Получают 106 г искоо, мого вещества, т.пл.196 С, выход

88, 5 ..

На второй стадии получлют Б- ((1-этил -2-имидазолин-2-ил)-метил)-2- етокси-4-лмино-5-хлорбензлмид.

В резервуар емкостью 50 см

Ъ снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором и термометром, вводят 26 г

N-(цианометил)-2-метокси-4-лмино-5-хлорбензлмидл (0,109 моль), 19 r

N-этилэтчлендиамина (2 109 моль) и

5 капель сероуглеродл. Получают густую трудно размешиваемую млссу, которую нагревают в масляной ванне.

При 110 С получают рлсз вор, л сбразовавшийся аммилк выделяется. Про,полжают нлгревлть,по 120-130 С и о 55 через 12 мин выделение глзл прекращается. Масляную влниу убирлют и ох0. .пажрают с перемешивлнием ро - 0 затем поблвляют 200 см ледяной воры.

Образовавшийся осадок сушат, промыб вают водой и сушат при 40 С в вентили руемом шкафу, получая 25 r искомого вещества, выход 74Х.

Полученный пропукт содержит немного исходного нитрила. Он снова растворяется в воде и B необходимом количестве уксусной кислоты. Нерастворенный осадок отфильтровывают и раствор подщелачивают посредством добавления

30 .-ной щелочи натрия до изменения окраски фенолфталеина. Продукт выпадает в осадок и его сушат, промывают до нейтрального состояния промывной о воды и сушат при 40 С, получая 20 г при выходе очистки 80 ..

Соединение получают в виде белых кристаллов, растворимых в разбавленной уксусной кислоте и хорошо растворимых в хлороформе (т.пл.175176 С) .

Пример 2. N — (1-аллил-2-ими да з олин-.2-ил) метил -2-меток си-4-амино-5-хлорбензамид.

В резервуар емкостью 500 см

3 снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой, вводят 54 г И-(цианометил)-2-метокси-4 — амино-5 †хлорбензамида в тонкодисперсном состоянии и 45 г N-аллилэтиленриамина. Получают густую трудно размешиваемую

О массу, которую нагревают при 100 С при помощи масляной ванны. Затем добавляют 15 капель сероуглерода, наблюдая быстрое увеличение температуры о ро 110 С и выделение значительного количества газа. Одновременно исходная масса постепенно растворяется.

Через 10 мин выделение газа замедляется и добавляют еще 12 капель сероуглерода. Выделение аммиака возобновляется, исходный продукт полностью растворяется, а образовавшееся производное кристаллизуется, при этом температура увеличивается ро

135 С. Через 5 мин выделение газа заканчивается, сразу охлаждают до

15-20 С и реакционную смесь извлекают 1 л вопы. Полученный продукт сушат, обильно промывают водой и сушат при l0 С в вентилируемом шкафу получая 63 г вещества (выход 27 ).

63 г полученного продукта снова растворяют при высокой температуре

05924 ку и все erne меси, поэтому раз з 61 см осушения его лучая 40 r вещества при выхо; е очистки 747, мол.мясса (А„"NO ) 410,5, т. пл. 258 С. Общий выход процесса 637.

45 П р и и е р 4. N ((1-циклопропилметил-2-имидазолин — 2 — ил)-метил1-2-метакси-4-амина-5-хларбензямир.

В резервуар емкостью 500 см снабженный герметичпай мешалкой, реф50

5 16 в 126 см 2-метоксиэтанола. Кипящий раствор фильтруют через древесный уголь, а затем охлаждают. Рекристаллизованное основание сушат, промывают 2-метоксиэтаналом и сушат при

40 С, получая 46,5 г искомого вещества (выхор 747), т,пл.177-178 С, общий выход процесса 647..

Пример 3. Хларгидрат N- ((1—

-бензил-2-имидазолин-2-ил)-метил)-!

-2-метокси-4-амина-5-хлорбензамида.

На первой стадии получают И- ((1-бенэил-2-имидазолин-2-ил)-метил)-2-метокси-4-амина-5-хларбензамид, В резервуар емкостью 500 см, снабженэ ный герметичной мешалкой, рефлегматором, ня котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелинавое масло, термометром и капельнай воронкой, вводят 82,5 г N (öèàíîìåòèë)-2-метакси-4-амина-5-хлорбензамида и 102 r N-бензилэтиленриаминя и нагре вают ро 105 С. Затем вливают 15 ка-. пель серауглерадя. Исходная суспензия быстро становится текучеабрязнай. о

Температура увеличивается до 125 С и одновременна выделяется значительное количество газа.

Через 10 мин выделение газа замедляется и добавляют еще 15 капель сероуглеродя, Выделение газа сразу же возобновляется, температуру увелио чивают до 129 С и все растворяется.

После окончания выделения газа реакцию прекращают и охлаждают. Продукт кристаллизуется и сразу же еro из3 влекают при помощи 500 см- эфира, затем проводят сушку, промывают эфирам, сушат ня воздухе, я зятем при

40 С, получая 125 г продукта (выход 987), которые затем рекристаллизуют в 125 см з 2-метаксиэтанала. IIA лучают 84 r вещества при выходе кристаллизации 677.

84 r полученного вешества снова раст.воряют в воде и необходимом количестве уксусной кислоты да получения ве— личины рН 4. Полученный раствор фильт руют через древесный уголь, затем порщелачивают посредствам добавления 207-ного гидрата окиси аммония до изменения окраски феналфталеина.

Выпадающее в осадок основание сушат, промывают водой ро нейтрального состояния промывной воры и сушат при о 40 С, получая 61 r пралуктя при выха ре очистки 737, т.пл. 165-166 С.

Пслученнае основание име"- ак яссодержит некоторые приего рекристаллизуют еще

2-этоксиэтаналя. 1осле промывают --этаксиэтяно.лам в ледяном состоянии, зятем водой для удаления всех следов ряствари-.åëÿ, я затем сушат при 40 С, получая 5,5 г вещества при выходе кр icталлизяции 947., при этом выход очистки составляет 467, я общий выход, 457.

На второй стадии получают хларгидрат N- <(1-бензил-2-имидязалин-2-ил)—

-метил) -2-мети си-4-амина-5-хларбензамиця.

5i 5 г основания растворяют в горячем состоянии в 230 м ябсалютно3 га этянала и раствор 5,7 г газообряз3 ного хлористого варараря в 15 см этаналя добавляют да изменения окраски конга красного.

Полученный раствор охлаждают. Образовавшийся хларгилрят медленна кристаллизуется. Ега сушат в течение нескольких часов, промывают абсолютным этянолам и сушат при 40 С. Папуа, чают при первом потоке 60 г, мал.масса (АеКО 0,1N) 413, я при втором патоке 3 г градуктя (общий вес 63 r, выход 100 .?) .

63 г полученного хлоргидрата рек3 ристяллизуют в 190 см абсолютного этанала, получая 54 г вещества при выходе рекристаллизации 867.

Полученный хларгиррат сохраняет слеры этяналя, не исчезающие раже при;лительнай сушке в вакууме при о

45 С, а затем при 70 С. В заключение прарукт извлекают водой и сушат, палегматарам, ня катарам устянавпен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельнай воронкой. вводят 45 г мелкадисперснаго N-(цианаметил)-2-метакси-4-амина5-хларбензямиря и 43 r N-циклапрапил.метилэтилендиямина, Получают густую массу, которую нагревают в масляной ванне да 110 С. Затем медленно до-бавляют 20 капель серауглерара. Сра7 1605924 зу же наблюдают интенсивное выделение аммиака и быстрое увеличение о, температуры до 120 С. Одноврег<енно среуга становит<.я текучей н через

6 мин все растворяется.

Некоторое время спустя продукт кристаллизуется. Затем снижают температуру и выделение газа заметно уменьшается, а затем полностью прек- 10 ращается.

После охлах<дения осадок извлекают эфиром. Он обезвоживается, промывается эфиром и сушится на возо, духе, а затем при 50 С. Получают 15

64 г продукта, выход 100Х.

64 г продукта снова растворяк>т у при высокой температуре в 225 см абсолютного этанола. Кипящий раствор фильтруют через древесный уголь, а 20 затем oxJIGJf

Второй поток позволяет получить

11 r продукта, который сразу же рекристаллизуют в 33 см З абсолютного этанола, получая 7 r. Получают общий 30 вес продукта Зб r при общем выходе рекристаллизации 567.

Зб г полученного основания рекристаллизуют в 125 см абсолютного этанола. 29 r полученного продукта

3 рекристаллизуют в 145 см изопропанола, получая 27,5 г вещества при выходе рекристаллизации 76,57, т.пл.

182,5 †1,5 С (общий выход 437) .

Пример 5. N- ((1 — этил-2-ими в 40 дазолил-2-ил)-метил -2-аллилокси-4-

-амино-5-хлорбензамид.

На первой стадии получают 2-гидрокси-4-ацетамино-5-хлорбензоат этила.

В резервуар емкостью 3 л, снабжен- 45 ный герметичной мешалкой, дефлегматором и термометром, вводят 2,58 г

2-гидрокси-4-ацетаминобензоата этила и 1150 см уксуснойг кислоты и на3 о, гревают ч водяной бане при 40 С до 50 растворения. Затем добавляют 153,5 r

N-хлорсукцинимида и продолжают нагревание при 40-50 С до полного раствоо рения. Затем полученный раствор осо тавляют в шкафу при 50 С в течение

48 ч. Получают кристаллизованный продукт, который извлекают 8 л воды.

Эти кристаллы обезвох<ивают, обильно промывают водой до нейтрального состОЯ ННЯ 11Р ОГ11 !В НОй ВОГ1Ь! 11 < с (11а т ПР11

40 С и вентипируемом ш1«1< 1у, получая

266 г вещества (выхо1 897), т. 1IJ1.

150 С.

266 г полученного вещества рекристаллизуют в 300 см уксусной кислоты. Получают 198 г продукта, выход рекристаллизации 74,57., т.пл.

159 С (общий выход 66%) .

На второй стадии получают 2-аллилокси-4-ацетамино-5-хлорбензоат этила. В резервуар емкостью 1 л, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором и термометром, вводят

53 r диспергированного карбоната калия, 5,6 r хлорбензилтрибутиламмония, 220 см ацетонитрила и 46,5 F аллил Э бромида, а затем 99 r 2-гидрокси-4-ацетамино-5-хлорбензоата этила.

Полученную суспензию нагревают в обратном холодильнике в течение 3 ч до тех пор, пока проба прозрачного раствора, разбавленного в небольшом количестве спирта, не дает никакой окраски с трихлоридом железа. Затем дистиллируют часть ацетонитрила и остаток извлекают водой. Минеральные соли растворяются ° Осажденный сложный аллилоксиэфир обезвоживают, про мывают водой до удаления ионов Br и сушат при 34 С в вентилируемом суо шильном шкаЛу, получая 130 г продукта (теоретический выход 114 г).

Полученный продукт наполовину кристаллизован. его снова растворяют в 260 см кипящего 60Х-ного этанола, 3 получая мутный раствор. Его фильтруют через древесный уголь, затем охлаждают. Рекристаллизованный сложный эфир обезвоживают, промывают 607-ным этанолом и сушат в вентилируемом шкафу при 40<ГС. Получают 70,5 г продукта при выходе рекристаллизации

62Х и т,пл. 80 С (общий выход 627).

На третьей стадии получают 2-аллилокси-4-амино-5-хлорбензойную киспоту, В резервуар емкостью 1 л, снабженный дефлегматором, вводят 68 г 2-аллилокси-4-ацетамино-5-хлорэтилбензоата, 172 см этанола и 50,5 см

3 з

30Х-ной щелочи натрия и нагревают с обратным холодильником на водяной бане в течение 3 ч. Извлекают полученный раствор 2 л воды, фильтруют через древесный уголь для удаления мутности, подкисляют добавлением

45 см концентрированной хлористо9

1605924 водородной кислоты (изменение окраски конго красного). Осаждаемую кис,лоту обезвоживают, после охлаждения промывают водой до нейтрального состаяния промывной воды и сушат при о

50 С, получая 50 г продукта (выход

957), т,пл. 142 С, мол.масса (КОН

О, 1 N-ïîòeíöHîìåòðH÷åñêîå титрование) 232.

На четвертой стадии получают N-(цианометил)-2-аллилокси-4-амино-5-хлорбензамид . B резервуар емкостью 500 см, снабженный герметич3 ной мешалкой, дефлегматором,термометром и капельной воронкой, вводят 51 г 2-аллилокси-4-амино-5-хлорбезойной кислоты, 220 см хлороформа и

23 г триэтиламина. Полученный раствор охлаждают до 0 С и соль триэтило аммония кристаллизуется. Затем в эту суспензию по каплям добавляют

24,5 r этилового эфира хлоругольной кислоты, поддерживая температуру 05 С путем охлаждения в ледяной ванне. Постепенно осадок растворяется и, наконец, получают раствор, который перемешивают в течение 30 мин. Затем в него добавляют раствор 21 г хлоргидрата аминоацетонитрила в 220 см

3 .хлороформа и 23 г триэтиламина. Тем, пературу увеличивают дo 32 С. Закончив добавление, продолжают перемешивание еще в течение 1 ч. Затем удаляют большую часть хлороформа и обрабатывают осадок водой. Полученный продукт обезвоживают, промывают водой, разбавленным едким натром, затем снова водой и сушат при 40 С в вентилируемом сушильном шкафу, получая 49,5 г продукта (выход 837), т.пл. 149 С. е

На пятой стадии получают N- (1-.

-э тил-2-имидаз олин-2-HJ ) — метил -2-аллилокси-4-амино-5-хлорбензамид.

В резервуар емкостью 500 сМ, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой, вводят 49 г И-(цианометил(-2-аллилокси-4-амино-5-хлорбензамида и 32,5 г N-этилэтилендиамина и о нагревают до 120 С при помощи масляной ванны, предварительно нагретой до 120 С. Сразу же получают раствор, в который добавляют 10 капель сероуглерода, наблюдая образование белесого пара внутри резервуара и выделение газа.

Продолжают нагревать при !20оС до окончания выделения газа или в тече5 ,.о ние 1,5 ч. Затем охлаждают до 40 С и добавляют хлороформ, Промывают полу-;енный хлороформный раствор до удаления избытка амина, а затем его сушат на сульфате натрия. Выпаривают хлороформ в небольшом вакууме и обрабатывают остаток этилацетатгм.

Рекристаллизованньп продукт обезвожива.от, промывают этилацетатом и сушат при 40 С, получая 39 г гещества (выход 637), которое снова растворяют в горячем состоянии в г . 3

7з см- метилэтилацетона, Кипящий раствор фильтруют через гревесный уголь. затем охлаждают. Кристаллизованное основание обезвоживают, промывают метилэтилацетоном и сушат о при 40 С, получая 31 г вещества (выход рекристаллизации 807).

25 3". г основания рекристаллизуют в

65 см изопропанола, После обезвоживания рекристаллизованный продукт промывают изопропанолом, а затем эфиром„ сушат его на воздухе, а по3О том при 40 С, получая 27 г продукта о (выход рекристаллизации 877), т.пл.

136,5 — 137,5 С при выходе рекристалли.зации 707. (общий выход 447}.

П р и и е р 6. N- ((1 — этил-2-имидазолин-2 — ил)-MpTHJIJ2 метокси-4-амино-5-бромбенз амид, На первой стадии получают N-(цианометил(-2-метокси-4-амино-5-бромбензамид. В резервуар емкостью 2 л„ снаб40 женный герметичной мешалкой, дефлегматором, термометром и капельной во-ронкой, вводят 107 r 2-метокси-4-амина-5-бромбепзойной кислоты в тонком дисперсном состоянии, 531 см

45 хлороформа и 44 г триэтиламина и нагревают до растворения. Затем охлажО дают до 0 С и в полученный раствор по каплям вливают 47 г этилового эфира хлоругольной кислоты, поддерживая о

50 температуру 0-5 С путем охлаждения. Закончив добавление, перемешивают — a еще в течение 1 ч IIpH 0-5 С.

Одновременно в резервуар емкостью

1 л, снабженный мешалкой, вводят 44 г хлоргидрата аминоацетонптрила и 531 см о хлороформа и после охлаждения до 0 С добавляют 48 г триэтиламина. Образуется тонкий осадок. Эту суспензию медленно добавляют в свежеполученный сме1605924

12 шанный хлороформный раствор ангидрида, поддерживая температуру 0-5 С. Законо чив введение, перемешивают раствор еще в течение 1 ч при 0-5 С а зао

5 тем повышают температуру.

Получают осадок серого цвета, студнеобразньп, суспензированный в хлороформе, Добавляют 1 л воды и удаляют весь хлороформ дистилляцией. Затем охлаждают и добавляют 10 см

10%-ной щелочи натрия так, чтобы снова растворить следы кислоты, которая не вступила в реакцию. Оставшийся продукт обезвоживают, промывают во- !5

/ дой до удаления ионов С1 и сушат при 50 С, получая 117 r продукта (выход 95 ), т.пл. 200 С.

Продукт переводят в суспензию в

1 л воды и 10 см 10 .-ного натрового 20 щелока, обезвоживают, промъ|вают водой до нейтрального состояния промывной воды и сушат при 50 С получая 108 r продукта (выход очистки 92 ), т.пл. 206 С (общий выход

88 ) .

М

На второй стадии получают N- ((1-этил-2-имидазолин-2-ил)-метил -2-метокси-4-амино-5-бромбензамид. В 30 резервуар емкостью 500 см, снабжен3 ный герметичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой, вводят 85 г N-(цианометил)—

-2-метокси-4-амино-5-бромбензамида в тонкодисперсном состоянии и 53 r

N-этилэтилендиамина и нагревают при

0 помощи масляной ванны до 105 С, по- 4р лученную густую суспензию, Добавляют

20 капель сероуглерода и сразу же начинается реакция с выделением аммиака. Среда разбавляется и быс.тро превращается в густую жидкость. Че- 45 рез некоторое время образованный продукт кристаллизуется, который сразу же охлаждают и извлекают эфиром.

Полученный продукт обезвоживают,, промывают эфиром и сушат на воздухе, 50 получая 102 г его с выходом 96 °

Эти 102 г снова растворяют в

200 см хлороформа, Остается небольшое количество нерастворенного вещества, который фильтруют в вакууме. 55

Затем полностью удаляют хлороформ.

Кристаллизованный остаток сразу же растворяют. снова в 15 см кипящего

Э этанола. Полученный раствор охлаждают до 10 С. Рекристаллизованное основание обезвоживают, промывают ледяным этанолом, затем эфиром, сушат на воздухе, а затем при 50 С и в вакууме при 50 С.

Получают при первом потоке 43 r продукта, т.пл. 178 С а при втором о потоке 24 r продукта, т,пл. 178 С (общий вес 67 г), выход кристаллизации 66 ., мол.масса (С104Н 0,1N)

355,5, т.пл. 176,5-178,5 С (общий выход 63 ) .

Пример 7. Метансульфонат-N-метил-N-P(1 этил-2-имидазолин-2-ил)-метил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид

На первой стадии получают N-метил-N-(цианометил) -2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид. В резервуар емкостью 2 л, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, термометром и капельной воронкой, вводят 101 r

2-метокси-4-амино-5-хлорбензойной кислоты, 250 см хлороформа и 50,5 r триэтиламина. Нагревают до растворения, а затем охлаждают до 0 С, обо разовавшаяся соль триэтиламмония кристаллизуется. В полученный раствор по каплям вливают 54,5 г этилового эфира хлоругальной кислоты, подо держивая температуру 0-5 С. Закончив добавление, перемешивают еще в течение 30 мин при 5 С. Одновременно в резервуар емкостью 1 л1 снабженный мешалкой, вводят 400 см хлороформа и 55,5 г триэтиламина и все это ох-, лаждают в ледяной ванне. Затем медленно добавляют 59 г тонко распыленного хлоргидрата метиламиноацетонитрила.

Полученный раствор добавляют постепенно в свежеполученный раствор ангидрида, поддерживая температуру

5-106С. В конце добавления перемешивают раствор еще в течение 1 ч при 5ОС> затем поднимают температуру и оставляют реакционную смесь на ночь. Затем дистиллируют хлороформ в небольшом вакууме. Остаток извлекают водой и последние следы хлороформа удаляют водой. Оставшийся продукт кристаллизуется ° Добавляют несколько капель щелочи натрия для легкого подщелачивания среды, обезвоживают полученный продукт, промывают его водой до удаления ионов С1 и сушат при 40 С, получая 92 г проо дукта (выход 72,5 ), т.пл. 128 С.

1605924

На второй стадии получают N-метил-N- (1-этил-2-имидязолин-2-ил)Ф

-метился-2-метокси- 4-амино-5-хлор9. бензамид. В резервуар емкостью 250 см, 5 снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, термометром и капельной воронкой, вводят 50 г N-метил-N-(цианометил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида в тонкодисперсном состоянии и нагревают до 80 С. Добав0 ляют .35 r N-этилэтилендиаминя и нагревают до 120 С полученный раствор °

Затем добавляют 5 капель сероуглерода и поддерживают температуру 125130 С до окончания выделения аммиао ка или в течение 2 ч. Раствор извлекают ледяной водой, подкисляют, добавляют уксусную кислоту, фильтруют через древесный уголь и подщелачивают, хорошо охлаждая, большим избытком 30%-ной щелочи натрия. Отделяемое масло отстаивается и удаляется из хлороформа 3 раза. Хлороформный раствор дважды промывают водой, а затем 25 сушат на сульфате натрия. Хлороформ дистиллируют в вакууме до получения постоянного веса, получая 73 r (теорически 64 г) ° Полученный таким образом продукт содержит 25% хлороформа, что равно 55 г правильного продукта или 86%-ному выходу.

Для очистки 129 г продукта (соответствующего 96% чистого основания) растворяют в горячем состоянии в

200- см этанола и 26 г щавелевой кислоты. После охлаждения оксалат выпадает в осадок в виде студнеобразной массы, которая затвердевает.

Полученный продукт обезвоживают, про- 40 мывают этанолом и сушат при 40 С, о получая 110 r его с выходом 91,5%.

110 г полученного оксалата растворяют в 1 л воды, а оставшуюся нерастворимую часть фильтруют через 45 древесный уголь, Полученный раствор подщелачивают, охлаждая снаружи в ледяной ванне, путем добавления

150 смЭ 30%-ного натриевого щелока.

Отделяемое масло отстаивается и удаляется хлороформом. хлороформный раствор дважды промывают водой и суспендируют ня сульфате натрия. 3аТеМ xJIopoAopM дистиллируют Б Вакууме 55 до получения постоянного веса 93 r.

Полученный пролукт содержит 19-20%. хлороформа, что дает фактический вес

75 r (выход очистки 78%).

На третьей стадии попучают метяп- . сульфонат N-метил- - 1-атил-2-имидязолин-2-ил)-метил -2-метокси-4-амино-5 — хлорбензамида.

93 г продукта (соответствующего

75 г чистого основания) растворяют в

220 см изопропанола и 22,5 г метлнсульфокислоты. Начинается кристаллизация. Образовавшийся метансульфонат кристаллизуется медленно. Его оставляют на ночь, затем обезвоживают, промывают изочропанолом и сушат при

40 С, получая 7 r продукта (выход 76%). Эти 74 г метансульфонатя рекристаллизуют в 185 см изопропянола. После обезвоживания, промывания и осушения получают 70 г вещества при выходе рекристаллизяции 95%.

Полученный таким образом продукт содержит изопропанол, не удаленный цлительной сушкой при 40 С при небольшом давлении. Поэтому его снова растворяют в 45 см воды. Раст3 вор переливают r, большой кристаллизатор и оставляют сначала на воздухе, а затем в вентилируемом сушильном о шкафу при 20 С для выпарения максимального количества воды. Оставшийся продукт сушат при - 0 С, получая о

67 г его (выход очистки 96%), мол. масса (С1 после минерализации) 421, выход очистки 91%, т.пл. 163,5-I64 С, общий выход реакции 69%).

Пример 8. Хлоргпдрат N- (1-метил-2-имидазолин-2-ил)-метил1-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамидя.

На первой стадии получают N- ((1-метил-2-имицазолин-2-ил)-метил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид. В резервуар емкостью 250 см З, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой, вводят 48 г И-(цианометил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида и 30 г N-метилзтилендиаминя. Нагрео вают до 105 С при помощи масляной ванны полученный раствор и добавляют 15 капель сероуглерода. Сразу же начинается выделение аммиака и исходная суспензия растворяется. Поддерживают температуру 105 С pо окончания выделения газа или в течение

25 мин и охлаждают.

Продукт, который начинает кристаллизоваться, извлекают эфиром, обезвоживают, промывают эфиром, l5

1605924 затем этанолом > сушат и получают

45 г вещества (выход 76%), т.пл, 228 С.

45 r полученного продукта рекрис5 таллизуют в 180 смо 2-метоксиэтанола. Рекристаллизованный продукт при охлаждении обезвоживают, промыв !ют о

2-метоксиэтанолом, сушат при 50 С и получают 36,5 г вещества (выход 1О рекристаллизации 81%), мол.масса (HC10 0,1 N-потенциометрическое тит4 рование) 229, т. пл. 216-219 С.

На второй. стадии получают хлоргидрат N- ((1-метил-2-имидазолин-2-ил)- 15

-метил) -2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида. К 45 г тонкой дисперсии основания в суспензии в 90 см этанола добавляют раствор 5 5 г газооб1

3 разного хлористого водорода в 8 см 20 абсолютного этанола. После растворения основания образовавшийся хлоргидрат кристаллизуется. Его обезвоживают, промывают абсолютным этанолом, сушат при 50 С, а затем — в и 25 вакууме при 40 С для удаления всех следов. растворителя, получая 43 г продукта. мол.масса (АрНΠ†) 344, N 10 что соответствует продукту, Н О (Фи- 30 шер) = 37, содержащему около 1/2 моль воды, т. пл. 207-, 5-210 С (выход гид— о ротированного продукта 84%), Пример 9. N- $(1 этил-4-метил -2-имидазолин-2-ттл)1 -метил-2-метокси-4-амино-5-хлорбензам>тд.

В резервуар емкостью 250 см снабженный герметичной мешалкой,дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой, вводят 35 г И-(цианометил)-2-метокси-4-амино — 5-хлорбензамида и 26 г 1-этиламино-2-аминопропана (предварительно осушенный) и нагревают до 130 С полученную суспени зию. Добавгтяют 10 капель сероуглерода и сразу же наблтпдают сильное выдеттение аммиака при одновременном разбавлении среды. Через 45 мин выделение газа прекращается и исходная суспензия превращается в густой раствор каштанового цвета, в котором затем появляется оса>ток. Охлаж,тают реакционную среду дп 30 С и продукт

55 извлекают эфиром.

Полученный продукт обезвоживают, промывают эфиром и сушат на воздухе, получая 49 г его (по теории 47 г) .

ЯМР-спектр указывает на наличие примесей (например, гтиамида) и 707. требуемого соединения.

49 г полученного продукта раствоР 3 ряют при кипении в 15 см 2-этоксиэтанола. Полученный раствор фильтруют через древесный уголь. Продукт очень быстро рекристаллизуется. Его обезвоживают, промывают 2-этоксиэтанолом, а затем эфиром, сушат на воздухе и при 40 С, получая 25 r вещества (вы ход рекристаллизации 517,), Зти 25 г продукта рекристачлизуют в 60 см 2-этоксиэтанола, Полученный э продукт после обезво>кивания промыЭ з вания и сушки рекристаллизуют в 26 см

2-этоксиэтанола. Получают 10 г продукта (выход рекристаллизации 407), т.пл. 219-221 С (выход рекристаллии зации 20, 5%, общий выход 20, 5%) .

Пример 10. Нитрат N- j(2-имидазоли; — 2 — ил) -метил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида.

На первой стадии получают N — ((2-имидазолин-2-ил)-метил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид. В резервуар емкостью 500 см,, снабженный repMe9 тичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, и термометром, вводят 120 г N-цианометил-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида и

60 г этилендиамина и нагревают при помощи маспяной ванны полученную густую суспензию. Через 15 мин нагревания температура ванны достигает о

140 С. Наблюдают выделение газа, которое быстро увеличивается. Одновременно среда разбавляется и в заключение дает раствор темно-каштанового цвета.

Реакционную смесь по>тдерживают при 140 С до окончания выделения гас за или в течение 1 ч. После охлаждения эту смесь извлекают сухим хлороформом и перемешивают в течение

30 мин. Продукт, который кристаллизовался, обезво>кивают, промывают хлороформом, сушат на воздухе и затем в сушильном шкафу. Получают 135 г продукта (выход 957),, На второй стадии получают нитрат

N-(2-имидазолин-2-ил)-метил-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида. 80 г тонко расплавленного основания переводят в суспензию в 120 см воды, и

1605924

27,5 см> азотной кислоты (Л = 1,33) .:

Основание растворяется, затем сразу же кристаллизуется нитрат. Fro охлаждают, обеэноживают ледяной водой до нейтрального состояния проо мывной воды и сушат при 50 С. Получают 35,5 r вещества (выход 36%).

35 5 r полученного вещества растУ

5 воряют в горячем состоянии в 175 см

2-метоксиэтанола. Кипящий раствор фильтруют через древесный уголь.

Рекристаллизация происходит очень быстро. После охлаждения рекристаллизсванный продукт обезноживают, 15 промывают 2-метоксиэтанолом и сушат при 40 С. Получают 26 r вешестна о (выход рекристаллизации 73%).

26 г осноначия рекристаллизуют в

180 см 2-метоксиэтанола. Рекристал- 2р

3 лизация также проходит очень быстро. После охлаждения, сбезнс>хинания и сушки получают 21 rпродукта (выход рекристаллизации 81%). 21 г этого

3 продукта рекристаллизу-от в 125 см

2-метоксиэтансла, получая 18 г вещества (выход рекристаллизации 85%), мол.масса (НС10 Л) 351,5, т.пл. о !О

229-232 С (выход рекристаллизации 50%, общий выход 18%) . ЯИР про- ЗО дукта совместим с требуемой структурой.

Пример 11. N- P(1 этил-4-диметил-2-имидазолин-2-ил)-метил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид.

В резервуар емкостью 500 см

3 снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и ка- <р пельной воронкой, вводят 78 г N-(цианометил)-2-метокси-4-амино — 5-хлорбензамида, 79 r (2-амино-2-метилпропил)-этиламина и 5 капель сероуглерода. Полученную суспензию на- 45 гревают при помощи масляной ванны.

При 130 С добавляют 5 капель сероуглеводорода дополнительно. Среда слегка растворяется и аммиак выделяется медленно. Поддерживают на- 50 гревание при 130 С в течение 6,5 ч о до получения густого прозрачного раствора. Этот растнор охлаждают и

1 извлекают 320 см хлороформа. Часть . ,растворяется, другая часть кристаллизуется. Кристаллы обезвожинают, промывают хлороформом и сушат. Таким образом получают 21 г исходного нитрила.

Хлорофсрмный раствор фильтруют через древесный уголь и концентрируют н вакууме до постоянного веса.

Остаточное масло сразу же извлекают эфиром и оно кристаллизуется. Крис таллы сбезноживают, промывают эфиром и сушат на воздухе. Получают 52 г продукта (ныход 47%). Выход по сравнению с нитрилом ., вступившим н реакцию, составляет 64%.

Продукт темно-бежевого цвета рекристаллизуют в 150 см метилэтилацетона, получают 23 r вещества при выходе кристаллизации 44%.

Эти 23 г продукта рекристаллизуют н 92 см - метплэтилацетона, получая

20,5 г вещества (ныход рекристаллизации 89%). 20,5 1 этого продукта снова растворяют в горячем состоянии н ?05 см метиленхлорида и пслу3 ченный раствор и горячем состоянии фильтруют через древесный уголь. За3 тем 90 см метиленхлорида пистиллируют в небольшом вакууме и оставшийся раствор охлаждают. Рекристаллнзонанное основание обезвоживают, промывают эфиром, сушат на воздухе, а затем при 40 С и голучают 16 г продукта (выход рекристаллизации 77%), мол. масса (НС104 0,1 N-пстенциометрическое титрование) 337, т.п. 185 †1 С (выход рекристаллизации 30%, общий ьыход 14%) .

Пример 12. Хлоргпдрат N- ((1-этил -2-имидазолин-2-ил)-мети т -2 †гидрокси-4-анино-5-хлорбензамида.

На первой стадии получают 2-ацетокси- 4-ацетамино--хлорбензоилхлорид.

В резервуар емкостью 2 л, снабженный дефлектором, вводят 501 г хлорица тионила, затем 71,5 г 2-аиетокси-4-аиетамино-5-хлорбензойной кислоты и нагревают при помощи водяной бани в обратном потоке до растворения. Несколько охлаждают и добавляют 71,5 г

?-апетокси -4-ацетамино-5-хлорбензойной кислоты. Также нагревают с обратныл холодильником в течение 1 ч, но без растворения кислоты.

Добавляют 63 г хлорида тионила.

Кислота сразу же растворяется и в холодном состоянии кристаллизуется образовавшийся хлорангидрид кислоты.

Дистиллируют в вакууме часть хлорида тионила и кристаллизованный остаток извлекают петролейным эфиром.

Полученный хлорангидрид кислоты обезвоживают и быстро промывают

1605924

20 петролейным эфиром и сушат в вакууме на Р,О>, получают 143 г продукта (выход 93%) мол.масса (С1 после

- минерализации) 288.

На второй стадии получают К-(цианометил)-2-ацетокси-4-ацетамино--5хлорбензоил. В резервуар емкостью

3 л, снабженнь|й герметичной мешалкой, дефлегматором и термометром, вводят 104 г триэтиламина и 980 см

9 хлороформа и полученный раствор ох-. о лаждают до 5 С. В него добавляют порциями 51 r хлоргIII;paTa аминоацетонитрила, подцерживая температуру о

5-10 С, затем порциями в..течение 30 мин и при 0-5 С 143 г "îíêî распы-.ленного 2-ацетокси-4.-ацетамино-5-хлорбензоилхлорида, Получают темнь|й раствор, который перемешивают еще в течение 2 ч при 10 С„ а зат м р,тео чение 2 ч при температуре oKpóæaIîùeII среды.

Дистиллируют хлороформом в вакууме.

I и заканчивают удаление последних сле-, 25 дов азеотропной дистилляцией с водой.

Хлоргидрат триэтиламина растворяется, образовавшийся нитрил кристаллизуется. Вго обезвоживают, обильно промывают воцой до удаления ионов Cl и 30 сушат при 50 С в eeIIтилируемом сушильном шкафу, полу ая 143 г вещества (выход 94%), т.пл.201 С.

На третьей стадии получают К-((1—

-этил--2-имидазол н-2-ил)-метил)--2-гид= » ,5 рокси-4-ацетамино-5- -.лорбензамид, В резервуар емкостью 1 л, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, соцержащий вазелино- 40 вое масло, термометром и к