Способ получения индентиазола

Способ получения индентиазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению идентиазола ф-лы @ , где X и Y - одинаковые или различные и каждый - H, галоид, низший C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB> - алкил

N - 0-4

R<SB POS="POST">1</SB> - H, низший C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">5</SB> - алкил

R<SB POS="POST">2</SB> - низший C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB> - алкил или морфолиногруппа

R<SB POS="POST">3</SB> - H или ацетил, или R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> вместе с N(CH<SB POS="POST">2</SB>) образуют группу пиррола, при условии, что при X=Y=R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">3</SB>-H, R<SB POS="POST">2</SB> не может быть алкилом, или при X=Y - галоид, R<SB POS="POST">2</SB> - морфолин, R<SB POS="POST">3</SB> - H, R<SB POS="POST">1</SB> - не может быть H, или при X - H, Y-6-CL или 7F, R<SB POS="POST">3</SB>-H, R<SB POS="POST">2</SB> - морфолин, R<SB POS="POST">1</SB> не может быть алкилом, или при X=Y-R<SB POS="POST">3</SB>=H, R<SB POS="POST">2</SB> - морфолин, R<SB POS="POST">1</SB> не может быть алкилом, которые могут найти применение в качестве противоязвенных препаратов. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего бромзамещенного инданона с замещенным производным тиомочевины при 20-120°С в течение 1-24 ч. 4 табл.

СОЮЗ COBETCHHX

СО!)ИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 D 277/60, 417/12 (417/)2:С 07 D 285/04) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ целое число от О до 4; водород, низшии С1-С алкил, низший С -С -алкил или мор3 фолиногруппа; водород или ацетил, R (R а.ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4203319/23-04 (86) РСТ/IP 87/0002! (14.01.87) (22) 15.09.87 (31) 7640/86 (32) 16.01.86 (33) JP (46) 23. ) 1 90 ° Бюл. Ф 43 (71) Хисамицу Фармасьютикал

Ко., Лтд. (JP) (72) 1)асаеси Тсудзи,. Акира Накагава, Хисатака Иноуе, Таруми Хатия, Есихиро Таноуе, Коуити Икесуе, Иасару Саита, Такенобу Иизогути, Тетсуо Аоки, Хиронобу Сато и Кандзи.

Нода (JP) (53) 547.789.1..07 (088.8) (56) Applied pharinacol for Lnglish

transl. 1976, 12(5), 691-702. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНПЕНТИАЗОЛА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению индентиазола А-лы

Х ., . 11ь

1 - -!СН,1„-Р, в

Изобретение относится к способу получения новых соединений — к епособу получения индентиазола формулы

Х N Rç (I) !

i (СН2 ),-RZ

В1

„„SU„„1609449 A 3

2 где Х и 7 — одинаковые или различные и каждый — Н, галоид, низший С„-Сзалкил, и — 0-4, R< — Н, низший С,-С алкил ЕТ низший С! СЗ алкил или морфолиногруппа, R> — Н или ацетил, или К и R> вместе с N(CH ) образуют группу и:.:ррола, при условии, что при Х = Y = Р.4=R — Н Р.2 не может быть алкилом или при Х = Y — галоид, R< — морфолин, R з — Н R< — не может быть .Н или при Х вЂ” Н, 7 — 6-С1 или

7F, R) — Н, R — морфолин R(не может быть алкилом, или при Х = Y

= R — Н, R» — морфолин R не может ! быть алкилом, которые могут найти применение в качестве противоязвенных препаратов. Цель изобретения— разработка способа получения более активных еоединений. Получение ведут реакцией соответствующего бромзамешенного инданона с замешенным производным тиомочевины при 20-120 С в о течение 1-24 ч. 4 табл., где Х и Y — одинаковые или различные и каждый обозначает водород,галоид,низший С„-С>-алкил;

l 609449 или R и R> вместе с Н{СН )„образу ют группу пиррола при условии, что при Х = 7 = R = R = Н Rz не может

3 быть алкилом, или при Х = 7 — галоид, R< — морфолин, R> = Н R< не может быть водород, или при Х вЂ” Н, Y — 6-С1 или 7-P К вЂ” Н, R — морфолин R не может быть алкилом, или при Х = Y = R — Н, К вЂ” морфолин

К не может быть алкилом, которые могут найти применение в качестве противоязвенных препаратов, 10

Цель изобретения — изыскание новых 15

: соединений указанной формулы, обладаю,.щих более высоким противоязвенным действием.

Пример 1. К 40 мл этанола добавляют 3,5 г ?-бром-5-Втор-1-ин- 20 данона и 3,1 r I<-(3-морфолинопропил) .тиомочевины, полученную смесь кипятят 10 мин и перемешивают 24 ч .при комнатной температуре с осаждением кристаллов, которые собирают фильт- 25 рованием. Отфильтрованные кристаллы промывают этанолом, сушат, переносят в 40 мл 5%-ного водного раствора

ИаОНр экстрагируют этилацетатомрпро.мывают водой, сушат, перегоняют при пониженном давлении, после чего перекристаллизовывают из смеси этилацетат-изопропиловый эфир с получением

;в результате 3,9 г 2-(3-морЬолинопропил)амино-.б-фтор-8Н-индено Р 2-dJ тиазола. Полученное соединение имеет температуру плавления 113-115 С и даО ет следующий результат анализа:

Найдено,%: С 61,00; Н 6,04;

1! 12,47. 40

C„7 НZОНЗОРS

Вычислено р%! С 61 р24", Н 6 04р

Б 1?,60.

Пример 2. В 50 мл 0,1 н. раствора НС1 растворяют 3 г 2-(3-морфоли- 45 нопропил) амино-б-йтор-8Н-индено jl, 2d) тиаз ола, о ст авляют на 3 дня при комнатной температуре, слабо подшелачивают 5%-ным водным раствором КОНр э кстрагируют хлороформом, промывают водой, растворитель отгоняют при по- ниженном давлении, остаток выделяют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением для вымывания смеси, состоящеч из хлоро55 форма, метанола и водного аммиака в

I соотношении 10:1:O,l, с получением в результате таутомера (1 г) сле,цующей формулы: Полученное соединение обладает также следующими показателями, ИК-спектр (KBr), см I:3270; 1600;

1485; 1250; 1115; 1065; 860; 755.

ЯМР-.спектр (ЭМСО-db) р млн

l,59 (к,2H), 2,24 (т, 4Н), 2,28 (т,2Н); 2,83 и 3,5 (дв. д, 2Н),3,13 (т, ЗН), 3,54 (т, 4H),4,15 (дв, д, 1Н), 6,98 (дв. д, 1H), 7,03 (тр.д, 1H), 7,35 (дв, д, 1H).

Пример ы 3-122. Соединения получены по методике примера 1 (формула Ia) .

Значения заместителей соединений и их температуры плавления приведены в табл. 1 и 2.

П р .и м е р ы 123-129. Соединения синтезированы по методике приме= ра 2 (формула Ib) .

Значения заместителей в соединениях и р ез ул ьт аты инфр акр асной сп ектрографии приведены в табл.3.

Фармакологические испытания.

Б испытаниях использованы крысы линии Бистар весом примерно 200 г (самцы), образующие группы в 9-10 жи- вотных и не получивших ни воды, ни пищи за 24 ч до испытаний. Каждое испытуемое соединение вводилось в количестве 50 мг/кг, а используемое .для сравнения лекарство "Нойер" производство Дайичи Фармацетикл Ко., Лтд, активный компонент — центраксат в количестве 300 мг/кг. Каждое испытуемое соединение вводилось перорально каждой крысе первой группы, а сравниваемое лекарство вводилось каждой крысе второй группы за 1 ч доперорального введения каждой крысе 1 мл чистого этанола. Спустя 1 ч каждую крысу умерщвляют путем обескровливанияр их желудки фиксируют 30 мин в 10 мл

70%-ного этанола. Третьей группе крыс . дают 0,5%-ный раствор трагаканта.

Невооруженным глазом определяют длину язв, после чего у испытуемых 1рупп крыс выявляют соответствующую степень ингибирования по сравнению с третьей группой.

Как испытуемые соединения, так и сравниваемое соединение применяют в испытаниях в виде суспензии или раст1609449 ченные в результате применения каждого иэ испытуемых соединений и сравниваемого соединения по сравнению со

5 значениями полученными при использо1 вании контрольного раствора.

Показатель изъязвления для 3-й rp. — Показатель изъяэвления для 1-й и 2-й гр.

Степень ингибирования изъязвления х 100 %.

Показатель иэъяэвления для 3-й (контрольной) группы

Острая токсичность.

В испытаниях используют самцов крыс линии Вистар весом примерно

150 r, объединенные в группы bio пять зверьков. После растворения или суспендирования каждого испытуемого соединения в солевом физиологическом растворе (водном) суспензию вводят каждой испытуемой крысе перорально или внутрибрюшинно. Обработанные таким образом крысы наблюдают в течение

8 дн с целью выявления летальной дозы (W gg) и в результате устанавливают, что GUbg для каждого испытуемого соединения по меньшей мере равна 1090 мг/кг при пероральном введении и по меньшей мере 300 мг/кг при внутрибрюшинном введении.

Из результатов приведенных испытаний на острую токсичность установлено, что соединения йормул

N 1 3

< I )-М-(СК Ъ «R у - 2tl

S где Х и Y — одинаковые или различные и каждый обозначает водород, галоид, низший

С -С -алкил .3 У и — целое число от 0 до 4;

R — водород, низший С -С— алкил;

R — низший С-С -алкил или

2 3 морфолино груп па;

Rq — водород или ацетил, или R < и R> вместе с Il(CH ) образуют группу пиррола при условии, что при Х = Y = R(= Rg — Н R не может быть алкилом или при Х = Y— галоид, R2 — морфолин, R > — Н P. q не может быть водород, или при Х вЂ” Н, Y — 6-С1 или 7F R — Н, R2 — морфолин R1 не может быть алкилом, или при i(— Š— К вЂ” Н, К 2 - морфолин

R1 не может быть аЛкилом, отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формуJtbI III

Y

Формула изобретения R1

50 при 20-120 С в течение 1-24 ч.. вора в 5%-ном солевом растворе трагаканта.

В табл.4 приведены значения степени ингибирования иэъязвления,полуСпособ получения индентиазола фо р мулы

Н

ВГ ХН -С-ХУЗЕН-(CH2>„-R2

1609449

Т.пл., С

Пример

Х, Y

Нг

Н

Н.

Н

-СН

17. Н

ОН

18 5-С1 0

209-210

Н. он

19 7-С1 0

245-247

20 7 С1 0

160-162

Н

21 7 Сl 0

178-1 79

22 7 С1 0

1 78-1 79

188-189

174-175

Н

25 Н

240-2 41

26 5-сi 0

3 Н

4 5-Cl

5 б-С1

6 7-С1

7 Н

8 5-С1

9 б-с1

10 7-С1

11 5-Г

12, Н

13 5-С1

14 6-С1

15 7-С1

16 5-Р

23 5-Cl

24 -С1

0

0

1

1

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

-СН

-сн

-C!!

Э

-CH3

-СН(СН )

-сн(сн )

-сн(сн )

CH(Cdз)г сн (СН 3)2

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Таблица!

188-189

225-227

250 (с разложением)

226-227

135-13б

172-173

178 17о

141-143

150-151

114-115

160-161

140-141

220-222

181-182

230 (с разложением) 267 (с разложением) l0

1609449 1

) . 2

Н

261-264

265-269

31 5-СН 0

224-226

32 5-СН(СН ) 0

238-240

33 Н

207-209

34 7-С1 0

H

37 7-С1 0

38 7-С1 0

39 7-С1 0

256-?60

40 7-С1 0

194-197

41 7-С1 0. Н

42 7-С1 0

227-230

250-254

263-265

27 6-С1

23 7-С1

29 5-F

30 7-F

35 5-F

36 7-F

43 7-F

44 7-F

0 .-СН

- 0 -СНЬ - сн, N нъс 1 3

С 4

®C2Н, co

-©. нЗ

270 (с разложением) 270 (с разложением) 270 (с разложением) 278 (с разложением) 266 (с разложением) 278 (с разложением) 280 (с разложением) 270 (с разложением) г

1609449 продолжение табл.1

257-261

45 7-F

46 7-Р

47 7-С1

125" 127

Н 48 7-С1

190-194

-СОСН 168-!69

1 78-180

52 б-F

154-156

-СОСН 153-154

-СОСН 180-181

Н

55 H

108 †l

56 7-С1

Н

178-180

57 Н

112-114

Н

58 Н

-СОСНа 173 †1

59 5-С1

159-161

60 7-С1

Н!

53-!55

61 Н

104-!06

1Л Т

49 7-С1 2

50 7-С1 О

51 5-Cl 0

54 7-С1 1

-CH;CH=-СН2 () 270 (с разложением) 290 (с разложением) 13

1609449

6 (7

-NwO

62 Н

63 5-Сl

127-!28

64 6-Сl

106-108

103-104

-Х,,О

113-114

104-106

69 5-F

Н

70 6-F

123-125

71 7-F

Н

I 25-127

Н.. 120-122

-NnO

1. /

"М О

141-143

Н

-и о

Н

Масло

Масло

Н

Масло

E ) ) 1

65 6-С1 3

66 7-С1 3

67 7-С1 3

68 5,7-diCl 3

72 5-CHэ 3

73 7-CH 3

74 5-CH (СНу) 3

75 5-CH(CH ) 3

76 5-СН(СНэ) 3

77 5-ОСН 3 э

78 6 — Оснэ 3

79 5,б-di- 3

-ОСН .э

-М О

-NwO

\ /

-М/ О

Продолжение табл.!

-СОСНэ 126-128 .

-СОСНУ !38-14rI

-СОСНэ 180 †1

-COCHER 144-146

-СОСН 155-157

-COCF 85-87

I 2

5 б

80 Н

3 -СН

Масло

-СОСН 83-85

-к —.М,,О

-М О

« о

-N О

81 Н

3 -СН

82 б-С1 3 -СН, Масло

83 7-С1 3

>".асло

84 7F 3

-сн

Масло

85 5,7-diC| 3 -СНЗ. Н

Масло

-и О

86 Н

Масло

3 -С н

87 Н

-и о

3 -(сн,), сн, Масло

Н

-CH(CH ), Масло

88 Н

-И Д

3 -(сн,),сН, Масло

89 Н .90 Н

Масло

Н 2 Н

91 Н

)11-113

-К О

120-,122

92 Н

-СОСН

79-81

93 Н

-N О

1-б

94 5-с1

149-151

126-127

95 7-с1

Н

Масло

4 -сн

96 Н

15 1609449

Продолжение табл, 1

Г 1 1

l 609449

5 6 ) 7

О

1 г

97 7-С1

Масло

116-118

98 Н

9 7-99

99 Н

-кД-сн, н

93-94

100 Н

М ) СНу СОСНУ 10I I03

101 Н

150-153

102 Н

Таблица2

R R3

-Б- (СНg)„Rg о

Т.пл., С

Пример Х, Y

113-114

103 Н

167-168

104 5-С1

105 6-С1 Н

150-151

-нД

156-157

106 7-С1 Н

123-124

107 5-F

108 5,7-diC1 Н

167-168

109 5-OCH Н

112-114

134 †1

110 6-0СН

17

1 Т Г

1 2 3 4

Пр одолже ние табл. 1

1609449

143-144

74-75

112 Н

112-113

113 "-Cl

91-93

128-129

-N

133-134

-К О

1 /

119-120

Пример Х, Y

1 Н

123 7-С1.

124 7-С1

-сн

125 7-С1

2 Н

1 1 1 5,6-di-ОСН Н

114 6-С1 Н

ll5 7-С1 Н

116 5 F Н

117 5,7-diC1 Н

118 5-ОСН Н

119 6-ОСН Н

120 5,6-di- Н

-ОСН

121 5-Cl Н

122 7-С1 Н

126 5-CH (СНУ)2 3

Продолжение табл 2

98-99

141-142

96-97

82-83

СН3

151-153 3 Таблица 3

3180, 1605, 1440

1275, 1125, 1075

3180, 1605, 1435

1245, 1130, 750

3220, 1600, 1430

1250, 1120 1090 д 0 3150 1610 1490

1270, 1230, 1120

1609449

Продолжение табл.3

3 Н -1Ч О 3280 1610 1.220

1115, 1070, 860

127 6-С1

2 Н -Я () 3400, 16! О, 1225

1115, 1065, 860

1 28 7-С1

4 Н -g 0 3180, 1610, 1450

1250» !115, 790

129 Н

Т а б л и ц а 4

Испытуемое соединение по примеру

Степень ингибирования язвы, 1

1 (дихлоргидрат)

1(соль с малеиновой кислотой)

7

59

61

74

74(дихлоргидрат)

83 (дихлоргидрат)

92

Контрольное лекарство "Нойер"

64(дигидрохлорид)

66(дигидрохлорид)

68

71(дигидрохлорид)

72(дигидрохлорид)

80(дигидрохлорид)

82(дигидрохлорид)

84(дигидрохлорид)

87(дигидрохлорид)

96(дигидрохлорид)

103

89,0

94,1

89,5

93,5

79,0

85,0

90,0

93,6

95,3 о

85,0

83,4

81,5

95,3

93,6

76,3 о2 о

83 9

93,4

8,6

77,1

81,1

83,4

88i) Составитель Н.Гозалова

Техред М.Ходанич

Корректор О.Кравцова

Редактор О,Головач

Заказ 3627

Тираж 325

Подписное

ВНИИНИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101